CN109415210A - 磷酸钙烧结体粒子及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种手段，该手段提供无论使用方式如何均不会引发气泡发生的现象、且粒径更小的磷酸钙烧结体粒子组。一种陶瓷粒子组，其特征在于，其为包含球状的陶瓷粒子的陶瓷粒子组，所述陶瓷粒子的粒径在10nm～700nm的范围内，且所述陶瓷粒子为磷酸钙烧结体粒子，并且，所述陶瓷粒子组不含碳酸钙。

Description

磷酸钙烧结体粒子及其制造方法
技术领域
本发明涉及新型的磷酸钙烧结体粒子、其制造方法及其用途。
背景技术
已知羟基磷灰石(HAp)显示出高生物体亲和性，在以生物材料为代表的各种领域中充分利用。
然而，将该HAp用于生物体材料时，为了使其在生物体内的溶解性、分解性降低，提出了使其在高温下烧成而制作高结晶度的羟基磷灰石粒子(陶瓷粒子)。但是，在该烧结时存在下述问题：因羟基磷灰石(HAp)粒子(一次粒子)间的融合而发生结合，形成一次粒子结合而成的不规则形状的二次粒子，分散性和比表面积降低。
因而，现有专利文献1提出了一种制法，其中，以在由烧结前的陶瓷原料形成的一次粒子的粒子间隔着抗融合剂的方式进行混合而制成混合粒子，将该混合粒子烧结，并在该烧成后洗掉抗融合剂。根据该制法，能够得到结晶度高且粒径小的陶瓷粒子组。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特许第5043436号公报
发明内容
发明要解决的问题
然而，本发明人等获知：对于通过该制法而得到的陶瓷粒子组而言，尤其是其用途为用于导入至生物体内的医疗器械时，从生物体亲和性的表达、溶解性变化的观点出发有可能不优选。因而，本发明的第一课题在于，提供尽量抑制生物体亲和性的降低或溶解性的变化、且粒径更小的磷酸钙烧结体粒子组。
进而，本发明人等发现：通过该制法而得到的陶瓷粒子组在生物体用途的情况下，细胞粘附性有时不充分。因此，本发明的第二课题在于，在生物体用途的情况下，提供发挥出优异的细胞粘附性的磷酸钙烧结体粒子组。
接着，本发明人等发现：通过该制法而得到的陶瓷粒子组有时得不到充分的分散性。在分散性低的情况下，导致聚集等，其结果，在生物体内有可能发生免疫反应，因而不优选。因此，本发明的第三课题在于，提供显示高分散性的磷酸钙烧结体粒子组。
用于解决问题的方法
本发明人针对获得结晶度高且粒径小、还适合于导入至体内的医疗器械的磷酸钙烧结体粒子组的方法进行了深入研究，结果获得了通过上述制法而得到的磷酸钙烧结体粒子组包含碳酸钙的结晶相这一见解，以及该碳酸钙的结晶相会使生物体亲和性的表达等降低这一见解，从而完成了本发明。
即，本发明如下所示。
本发明(1)是一种陶瓷粒子组，其特征在于，
其为包含陶瓷粒子的陶瓷粒子组，
上述陶瓷粒子的粒径在10nm～700nm的范围内，
上述陶瓷粒子为磷酸钙烧结体粒子，
上述陶瓷粒子不含碳酸钙。
本发明(2)是根据上述发明(1)的陶瓷粒子组，其中，
上述陶瓷粒子为球状。
本发明(3)是一种陶瓷粒子组，其特征在于，
其为包含陶瓷粒子的陶瓷粒子组，
上述陶瓷粒子如下：粒径的短轴的最大直径为30nm～5μm，粒径的长轴为75nm～10μm，沿着c轴方向生长，结晶的纵横比(c轴长/a轴长)为1～30，
上述陶瓷粒子为磷酸钙烧结体粒子，
上述陶瓷粒子不含碳酸钙。
本发明(4)是根据上述发明(1)～(3)中任一项的陶瓷粒子组，其中，
上述陶瓷粒子为羟基磷灰石烧结体粒子。
本发明(5)是根据上述发明(1)～(4)中任一项的陶瓷粒子组，其中，
上述陶瓷粒子不含碱金属元素。
本发明(6)是根据上述发明(1)～(5)中任一项的陶瓷粒子组，其中，
上述陶瓷粒子至少在其表面包含碳酸磷灰石。
本发明(7)是根据上述发明(1)～(6)中任一项的陶瓷粒子组，其满足下述性质(A)。
(A)使其充分干燥后(使其在例如常压下、温度为60℃、湿度为45～85％的条件下干燥18小时以上后)，在常压下、温度为25℃、湿度为50％的条件下放置3天以上，然后利用热重差热分析装置(TG-DTA)(精工仪器公司制、EXSTAR6000)在氮气流下以10℃/分钟的条件进行测定，在25～200℃的温度带中减少的重量为2％以下。
本发明(8)是根据上述发明(1)～(7)中任一项的陶瓷粒子组，其中，
上述陶瓷粒子的通过X射线衍射法测定的d＝2.814时的半峰宽在0.2～0.8的范围内。
本发明(9)是一种医用材料，其使用上述发明(1)～(8)中任一项的陶瓷粒子组而得到。
本发明(10)是一种医疗器械，其将上述发明(9)的医用材料作为一材料而得到。
本发明(11)是一种陶瓷粒子组的制造方法，其特征在于，
在包含陶瓷粒子的陶瓷粒子组的制造方法中，包括如下工序：
将含有烧结前的陶瓷原料的一次粒子的水系介质冷冻而得到冷冻体后，使该冷冻体解冻而得到解冻体的前工序；
将从上述解冻体中去除上述水系介质而得到的上述一次粒子进行烧成的烧成工序；以及
将通过上述烧成工序得到的烧成体粉碎而得到上述陶瓷粒子组的粉碎工序，
上述陶瓷粒子为磷酸钙烧结体粒子。
本发明(12)是一种上述发明(11)的制造方法，其中，
上述陶瓷粒子的粒径在10nm～700nm的范围内。
本发明(13)是根据上述发明(11)或(12)的制造方法，其中，
上述陶瓷粒子为球状。
本发明(14)是根据上述发明(11)的制造方法，其中，
上述陶瓷粒子如下：
粒径的短轴的最大直径为30nm～5μm、粒径的长轴为75nm～10μm，沿着c轴方向生长，结晶的纵横比(c轴长/a轴长)为1～30。
本发明(15)是根据上述发明(11)～(14)中任一项的制造方法，其中，
上述陶瓷粒子为羟基磷灰石烧结体粒子。
本发明(16)是根据上述发明(11)～(15)中任一项的制造方法，其中，
上述陶瓷粒子不含碱金属元素。
本发明(17)是根据上述发明(11)～(16)中任一项的制造方法，其中，
上述陶瓷粒子至少在其表面包含碳酸磷灰石。
本发明(18)是根据上述发明(11)～(17)中任一项的制造方法，其中，
上述陶瓷粒子组满足下述性质(A)。
(A)使其充分干燥后(使其在例如常压下、温度为60℃、湿度为45～85％的条件下干燥18小时以上后)，在常压下、温度为25℃、湿度为50％的条件下放置3天以上，然后利用热重差热分析装置(TG-DTA)(精工仪器公司制、EXSTAR6000)在氮气流下以10℃/分钟的条件进行测定，在25～200℃的温度带中减少的重量为2％以下。
本发明(19)是根据上述发明(11)～(18)中任一项的制造方法，其中，
上述陶瓷粒子的通过X射线衍射法测定的d＝2.814时的半峰宽在0.2～0.8的范围内。
本发明(20)是一种陶瓷粒子组的制造方法，其中，
在包含陶瓷粒子的陶瓷粒子组的制造方法中，
上述陶瓷粒子组为上述发明(1)～(8)中任一项的陶瓷粒子组，并且，所述制造方法包括如下工序：
将磷酸钙和抗融合剂混合而得到混合粒子得混合工序；
将上述混合粒子暴露于烧结温度，制成磷酸钙烧结体粒子的烧结工序；以及
用酸清洗上述磷酸钙烧结体粒子的酸洗工序。
本发明(21)是根据上述发明(11)～(20)中任一项的制造方法，其中，
上述陶瓷粒子组为医用材料。
本发明(22)是根据上述发明(21)的制造方法，其中，
上述陶瓷粒子组用于医疗器械。
此处，如后所述，本发明中，“不含碳酸钙”是指实质上不含有碳酸钙，更具体而言，满足下述基准(1)～(3)中的全部。
(1)根据X射线衍射的测定结果，关于碳酸钙，碳酸钙(式量：100.09)/羟基磷灰石(式量：1004.62)＝0.1/99.9(式量换算比)以下。
(2)在热重差热分析(TG-DTA)测定中，在650℃～800℃处观察不到伴有明确吸热的2％以上的减重。
(3)在表示将FT-IR测定中得到的光谱用库伯卡-芒克(KM，Kubelka-Munk)公式进行计算而得的吸光度的谱图中，分离在波数为860cm-1～890cm-1之间出现的峰，观察不到归属于碳酸钙的877cm-1附近的峰。需要说明的是，峰分离通过例如使用fityk 0.9.4软件，在函数类型(Function Type)：高斯(Gaussian)、拟合方法(Fitting Method)：Levenberg-Marquardt的条件下处理来进行。
另外，本发明中，设为“不含碳酸钙”的情况下，优选进一步满足以下的基准(4)。
(4)按照医药外用品原料标准2006(羟基磷灰石)进行试验时，气泡发生量为0.25mL以下。
另外，本发明中，“球状”表示粒子的纵横比为1.35以下(更优选为1.25以下、进一步优选为1.2以下)。需要说明的是，此处提及的粒子的纵横比表示通过下述方法得到的数值。在拍摄粒子而得的SEM图像中，在粒子上画出其两端位于粒子外周上的2条线段。此时，一条线段设为其长度最大的线段。进而，在该线段的中点处，以彼此正交的方式画出另一条线段。在这样画出的2条线段之中，较短者的线段长度设为短径，较长者的线段长度设为长径，求出长径/短径之比。但是，从测定对象中去除轮廓看起来模糊的粒子、与其它粒子过度接近而导致边界模糊的粒子、粒子的一部分被其它粒子的影子遮住的粒子等。
需要说明的是，本发明中，包含“具有某种性质的陶瓷粒子”的“陶瓷粒子组”表示：相对于“陶瓷粒子组”整体，含有50质量％以上、优选含有70质量％以上、更优选含有90质量％以上的该“具有某种性质的陶瓷粒子”。
发明的效果
根据本发明，能够提供结晶性高且粒径小、还适合于导入至体内的医疗器械的陶瓷粒子组。
附图说明
图1-1是表示实施例1-1中得到的羟基磷灰石(HAp)烧结体粒子的X射线衍射测定结果的谱图。
图1-2是表示实施例1-2中得到的羟基磷灰石(HAp)烧结体粒子的X射线衍射测定结果的谱图。
图1-3是表示比较例1-1中得到的羟基磷灰石(HAp)烧结体粒子的X射线衍射测定结果的谱图。
图1-4是实施例1-1中得到的羟基磷灰石(HAp)烧结体粒子组的SEM照片。
图1-5是实施例1-1中得到的羟基磷灰石(HAp)烧结体粒子组的SEM照片。
图1-6是实施例1-2中得到的羟基磷灰石(HAp)烧结体粒子组的SEM照片。
图1-7是实施例1-2中得到的羟基磷灰石(HAp)烧结体粒子组的SEM照片。
图1-8是使用实施例1-1所述的羟基磷灰石烧结体粒子组制造的供试材料的SEM照片。
图1-9是使用实施例1-2所述的羟基磷灰石烧结体粒子组而制造的供试材料的SEM照片。
图1-10是使用比较例1-1所述的羟基磷灰石烧结体粒子组而制造的供试材料的SEM照片。
图1-11是使用实施例1-1所述的羟基磷灰石烧结体粒子组而制造的供试材料的染色图像。
图1-12是使用实施例1-2所述的羟基磷灰石烧结体粒子组而制造的供试材料的染色图像。
图2-1是实施例2-1所述的羟基磷灰石(HAp)烧成体粒子组的热重差热分析(TG-DTA)测定的结果。
图2-2是比较例2-1所述的羟基磷灰石(HAp)烧成体粒子组的热重差热分析(TG-DTA)测定的结果。
图2-3是表示将FT-IR测定中得到的光谱用库伯卡-芒克(KM)式进行计算而得的吸光度的谱图。在制造实施例2-1的羟基磷灰石(HAp)粒子时，调查了碳酸钙的量因通过酸洗工序而发生何种变化。图2-3的左谱图是未进行酸洗工序的羟基磷灰石(HAp)粒子，图2-3的右谱图是进行了酸洗工序的羟基磷灰石粒子。
图2-4是表示实施例2-1中得到的羟基磷灰石(HAp)烧结体粒子的FT-IR光谱的谱图。
图2-5是表示实施例2-2中得到的羟基磷灰石(HAp)烧结体粒子的FT-IR光谱的谱图。
图2-6是实施例2-1中得到的羟基磷灰石(HAp)烧结体粒子组的SEM照片。
图2-7是实施例2-1中得到的羟基磷灰石(HAp)烧结体粒子组的SEM照片。
图2-8是实施例2-2中得到的羟基磷灰石(HAp)烧结体粒子组的SEM照片。
图2-9是实施例2-2中得到的羟基磷灰石(HAp)烧结体粒子组的SEM照片。
图2-10是使用实施例2-1所述的羟基磷灰石(HAp)烧结体粒子组而制造的供试材料的SEM照片。评价了细胞粘附。
图2-11是使用实施例2-2所述的羟基磷灰石(HAp)烧结体粒子组而制造的供试材料的SEM照片。评价了细胞粘附。
图2-12是使用比较例2-1所述的羟基磷灰石(HAp)烧结体粒子组而制造的供试材料的SEM照片。评价了细胞粘附。
具体实施方式
本发明的主要特征在于，在包含陶瓷粒子的陶瓷粒子组中，该陶瓷粒子的尺寸微小，且“不含碳酸钙”。另外，作为用于获得这种陶瓷粒子组的方法，本发明人等发现了两种制造方法。因而，以下大致分为第一制造方法和第二制造方法来进行说明。其中，第一制造方法在“不含碳酸钙”这一基准中，能够达成更严格的基准。
<<<第一制造方法>>>
以下，说明本发明所述的磷酸钙粒子组的第一制造方法，接着，针对通过该第一制造方法而得到的陶瓷粒子组进行说明。
<<1.陶瓷粒子组的第一制造方法>>
<1-1.原料>
作为烧成前的陶瓷原料、即磷酸钙(CaP)，作为具体例，可列举出羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)、磷酸三钙(Ca3(PO4)2)、偏磷酸钙(Ca(PO3)2)、Ca10(PO4)6F2、Ca10(PO4)6Cl2等。此处，该磷酸钙(CaP)可以是通过湿式法、干式法、水解法、水热法等公知的制造方法而人工制造的磷酸钙，另外，也可以是由骨、齿等得到的源自天然的磷酸钙。
<1-2.工艺>
(1-1.一次粒子生成工序)
以下，在本方式所述的磷酸钙粒子组的制造方法中，例示出一次粒子为球状和杆状的情况，但不限定于此，可以应用能够制造的所有形状的一次粒子。
·球状陶瓷粒子的一次粒子生成工序
首先，“一次粒子”是指：在陶瓷粒子组的制造工序的烧结前，由陶瓷原料{磷酸钙(CaP)、羟基磷灰石(HAp)等}形成的粒子。即，在陶瓷粒子的制造工序中，是指最初形成的粒子。另外，狭义上是指单晶粒子。另外，在技术方案和说明书中，“一次粒子”是指：还包括非晶质(非晶)、低结晶性的状态的粒子、以及之后进行了烧结的烧结体状态的粒子在内的含义。与此相对，“二次粒子”是指：多个“一次粒子”彼此通过融合等物理结合、范德华力或静电相互作用或共价键等化学键合而结合形成的状态的粒子。尤其是，一次粒子彼此的结合个数、结合后的形状等没有限定，是指2个以上的一次粒子经结合而得的所有形式。另外，尤其是，“单晶一次粒子”是指：由陶瓷原料的单晶形成的一次粒子、或者上述由单晶形成的一次粒子因离子的相互作用进行集合化而得的粒子块。另外，上述“因离子的相互作用进行集合化而得的粒子块”是指：在利用包含水或有机溶剂的介质使其分散的情况下，因离子的相互作用而自行集合的粒子块，不包括因烧结而在粒子间熔融并多晶化的二次粒子。
该一次粒子生成工序只要是其自身公知，且能够生成上述一次粒子的工序，就没有特别限定，根据所制造的陶瓷的原料适当选择并采用即可。例如，如果在常温下向氢氧化钙浆料中滴加磷酸，则磷酸钙(CaP)的粒子发生沉淀。
本方式所述的陶瓷粒子组的制造方法中，针对由通过上述一次粒子生成工序而生成的一次粒子形成的一次粒子组，一边防止其发生融合等一边进行烧结，从而制造陶瓷粒子组。因而，通过该一次粒子生成工序而生成的一次粒子的状态(粒径、粒度分布)直接反映至作为最终产物的陶瓷粒子的状态(粒径、粒度分布)。因此，在想要制造粒径微细(纳米尺寸)且粒径均匀的(粒度分布狭窄的)陶瓷粒子组的情况下，需要在该一次粒子生成工序中预先生成粒径微细(纳米尺寸)且粒径均匀的(粒度分布狭窄的)一次粒子组。
作为该情况的一次粒子的优选粒径(平均粒径和粒度分布)，优选为10nm～700nm、进一步优选为15nm～450nm、最优选为20nm～400nm。另外，由一次粒子形成的一次粒子组的粒径的变异系数优选为20％以下、进一步优选为18％以下、最优选为15％以下。另外，一次粒子的粒径和变异系数使用动态光散射法或电子显微镜，针对至少100个以上的一次粒子测定粒径并计算即可。
另外，“变异系数”是表示能够通过标准偏差÷平均粒径×100(％)来计算的粒子间的粒径偏差的值。
针对生成上述那样的微细(纳米尺寸)且粒径均匀的(粒度分布狭窄的)一次粒子组的方法，没有特别限定，可列举出例如日本特开2002-137910号公报、日本特许第5043436号公报、Journal of Nanoscience and Nanotechnology Vol.7，848-851，2007中记载的方法。
另外，本工序可以包括用水等清洗所生成的一次粒子的工序、离心分离、通过过滤等来回收一次粒子的工序。
·杆状陶瓷粒子的一次粒子生成工序
杆状陶瓷粒子{粒子是粒径的短轴的最大直径为30nm～5μm、粒径的长轴为75nm～10μm、沿着c轴方向生长且结晶的纵横比(c轴长/a轴长)为1～30的陶瓷粒子}的一次粒子生成工序其自身是公知的，可列举出例如日本特开2002-137910号公报、Journal ofNanoparticle Research(2007)9：807-815中记载的方法。
另外，本工序可以包括用水等清洗所生成的一次粒子的工序、离心分离、通过过滤等来回收一次粒子的工序。
(冷冻工序)
冷冻工序是将含有烧结前的磷酸钙(CaP)的水系介质冷冻的工序。此处，水系介质是以水作为主成分(以液体介质的总质量为基准，优选为90质量％以上)的液体介质。优选仅为水，也可以另行适当添加与水具有混合性的液体(醇等)。另外，还可以将制造作为一次粒子的磷酸钙(CaP)后的液体、即通过使磷酸源和钙源溶于水而得的液体直接冷冻。此处，冷冻温度没有特别限定，优选为-1～-269℃。进一步优选为-5～-196℃。另外，冷冻时间没有特别限定，优选为1分钟～24小时。
(解冻工序)
解冻工序是将通过上述冷冻工序得到的冷冻体置于超过冷冻体的水系介质的熔点的温度下，使该水系介质融解的工序。
(分离工序)
分离工序是从通过上述解冻工序而融解的含有磷酸钙的水系介质中分离磷酸钙的工序。作为分离方法，可以是将解冻后的沉淀进行滤取的方法，也可以是进行离心分离收集的方法。
(烧成工序)
该烧结工序是将通过上述分离工序得到的磷酸钙一次粒子组合物暴露于烧结温度，将该组合物所含的一次粒子制成陶瓷粒子(烧结体粒子)的工序。其理由尚未确定，但即使不使用专利文献1那样的抗融合剂，即使在经由上述冷冻/解冻工序并使其烧成的情况下、暴露于烧结工序中的高温条件的情况下，也能够防止一次粒子彼此的融合。此处，该烧结工序中的烧结温度以陶瓷粒子的结晶性达到期望的硬度的方式适当设定即可，例如优选为300～1000℃。另外，该烧结工序中的升温速度例如优选为1～20℃/min。进而，该烧结工序中的烧结时间以陶瓷粒子的硬度等作为基准来适当设定即可，例如优选为0.5～3小时。另外，该烧结工序中使用的装置等没有特别限定，根据制造规模、制造条件等适当选择市售的烧成炉并采用即可。
(粉碎工序)
粉碎工序是将上述烧结工序后的聚集体粉碎而得到期望尺寸的烧成磷酸钙粒子组的工序。此处，通常经二次粒子化的烧成体即使实施相当程度的粉碎工序也几乎不可能微小化至一次粒子的尺寸。另一方面，根据本方式的方法，即使进行简略的粉碎工序，也可容易地粉碎至一次粒子的尺寸水平。此处，粉碎方法没有特别限定，例如为超声波处理、使用粉碎球的粉碎处理。另外，在粉碎处理后，去除未粉碎的物质等，也可以收集粒径更小的粒子。
(清洗工序)
清洗工序是洗掉除了烧成磷酸钙粒子之外的成分、例如制造磷酸钙的一次粒子时使用的源自原料的杂质(例如与磷酸钙的形成无关的源自钙或磷酸的杂质、源自硝酸或铵的杂质)的工序。优选的是，优选使用水进行清洗。另外，在羟基磷灰石(HAp)烧结体粒子的情况下，在pH小于4.0的条件下，羟基磷灰石(HAp)烧结体粒子容易溶解，因此，优选在pH为4.0～pH为12.0的条件下进行去除工序。另外，交替进行粉碎工序、清洗工序等，其顺序任意。
(干燥工序)
干燥工序是在上述粉碎工序、上述清洗工序后，进行加热等而去除溶剂，得到磷酸钙粒子组的工序。干燥方法没有特别限定。
(内毒素去除工序)
此处，在本工序中，根据需要可以设置内毒素去除工序。
内毒素去除工序是通过例如在空气下、常压下以300℃进行加热而进行的工序。磷酸钙烧成体在烧成后，优选利用上述清洗工序而实施水清洗。此时，磷酸钙烧成体会吸附水中、保管容器或处理气氛等环境中略微存在的内毒素。此处，该内毒素为有害物质，其残留于磷酸钙烧成体尤其对于使用该磷酸钙烧成体作为生物体材料的情况是不适合的。因而，实施该处理，将该吸附的内毒素进行分解。另外，该内毒素去除工序也可以与上述干燥工序一并进行。
此处，本发明人等获得如下见解：若对利用以往的制造方法得到的磷酸钙烧成体进行该加热处理，则原本的粒径有时达到成倍以上。尤其是，在要求更微小的粒径的用途中使用磷酸钙烧成体时，这种粒径增大是不优选的现象。另一方面，理由尚未确定，但按照第一制造方法而得到的磷酸钙烧成体即使为了去除内毒素而以300℃进行加热，粒径也几乎不变。因而，根据本制造方法，能够得到内毒素被去除且粒径更小的磷酸钙烧结体粒子组。
此处，根据本制造方法，与现有技术不同，其即使不使用高分子化合物、金属盐等抗融合剂，也能够制造微小的磷酸钙烧结体粒子。更详细而言，根据本制造方法，与在制造工序中将包含高分子化合物、不同种金属元素(例如碱金属元素、钙之外的碱土金属元素、过渡金属元素等)的抗融合剂用于制造原料的以往制造方法相比，能够得到结晶性进一步提高(其结果，更难溶解)的磷酸钙烧结体粒子。
<<2.通过第一制造方法而得到的磷酸钙烧结体粒子组>>
<2-1.球状磷酸钙烧结体粒子组>
通过本制造方法而得到的球状磷酸钙烧结体粒子组的特征在于，其为包含球状陶瓷粒子的陶瓷粒子组，上述陶瓷粒子的粒径在10nm～700nm的范围内，上述陶瓷粒子是磷酸钙烧结体粒子，且上述陶瓷粒子组实质上不含碳酸钙。
进而，对于通过本制造方法而得到的球状磷酸钙烧结体粒子组而言，陶瓷粒子组的粒径的变异系数优选为30％以下、优选为25％以下、特别优选为20％以下。该陶瓷粒子组是微粒且粒径均匀(粒度分布狭窄)。因此，不用特别进行高度的分级等附加操作，即可发挥出能够更均匀地吸附于医疗用高分子材料的效果。而且，由于不含碳酸钙，因此，在用作生物体材料时，能够防止材料的生物体亲和性、溶解性发生变化的情况。
另外，从其它方面出发，通过本制造方法而得到的球状磷酸钙烧结体粒子组的特征在于，其是包含球状的陶瓷粒子的陶瓷粒子组，若将由单晶形成的一次粒子、或者上述由单晶形成的一次粒子通过离子的相互作用进行集合化而得的粒子块作为单晶一次粒子，则上述陶瓷粒子组所含的单晶一次粒子的比例占据超过半数，上述陶瓷粒子为磷酸钙烧结体粒子，且上述陶瓷粒子组不含碳酸钙。该陶瓷粒子组的超过半数在溶剂中以分散性优异的由单晶形成的一次粒子或者上述由单晶形成的一次粒子通过离子的相互作用进行集合化而得的粒子块(单晶一次粒子)的形式存在。因此，起到容易吸附至上述的医疗用高分子基材的效果。另外，一次粒子彼此没有结合，因此比表面积高。进而，由于在生物体内的稳定性高、分散性优异，因此，起到可用作能够担载或缓释出药剂的医疗用材料的效果。而且，由于不含碳酸钙，因此在用作生物体材料时，可维持材料的生物体亲和性、磷酸钙原本的溶解性。需要说明的是，像这样，也可以将由单晶形成的一次粒子通过离子的相互作用进行集合化而得的粒子块制成陶瓷粒子。
另外，该陶瓷粒子组中，上述陶瓷粒子组所含的单晶一次粒子的比例可以为70％以上。通过采用这种构成，起到容易吸附至医疗用高分子基材的效果。
另外，该陶瓷粒子组中，上述陶瓷粒子的粒径可以在10nm～700nm的范围内。根据该构成，起到能够更均匀地吸附至医疗用高分子材料的效果。
另外，该陶瓷粒子组中，上述陶瓷粒子组的粒径的变异系数可以为20％以下。通过采用该构成，不用特别地进行高度的分级等附加操作，即可起到能够更均匀地吸附至医疗用高分子材料的效果。
另外，该陶瓷粒子可以为羟基磷灰石烧结体粒子。该粒子进一步由生物体适应性高、能够利用于广泛用途的羟基磷灰石烧结体构成。因此，特别优选作为医疗用材料。
另外，该陶瓷粒子组为进行了水清洗的陶瓷粒子组，并且，以上述水清洗后的上述陶瓷粒子组的粒径作为基准时，在上述水清洗后，在空气中、常压下以300℃进行加热时的粒径变化率为±20％。
<2-2.杆状磷酸钙烧结体粒子组>
通过本制造方法而得到的杆状磷酸钙烧结体粒子组的特征在于，其为包含陶瓷粒子的陶瓷粒子组，上述陶瓷粒子是粒径的短轴的最大直径为30nm～5μm、粒径的长轴为75nm～10μm、沿着c轴方向生长、结晶的纵横比(c轴长/a轴长)为1～30的陶瓷粒子，上述陶瓷粒子为磷酸钙烧结体粒子，且上述陶瓷粒子组不含碳酸钙。
该杆状磷酸钙烧成粒子组的供于粘接的面积明显宽于以往的微粒，因此能够提高与高分子基材的粘接性，因此，适合于修饰导管等生物体亲和性医用材料等的高分子表面。而且，由于不含碳酸钙，因此在用作生物体材料时，能够防止由材料产生二氧化碳气体的情况。另外，作为修饰高分子表面的方法，可以使用下述方法：使磷酸钙(例如羟基磷灰石纳米粒子)的活性基团与高分子基体、例如使表面具有羧基的乙烯基系聚合性单体进行接枝聚合而得的硅酮橡胶的活性基团发生化学反应而制成复合体的方法；使用固化性粘接剂的方法；将高分子基材加热至熔点附近而埋设于基材的方法等(这与上述球状磷酸钙烧结体粒子组也相同)。需要说明的是，作为杆形状，可以为前端角具有斜角面的截头形柱状结构。
另外，该陶瓷粒子可以为羟基磷灰石烧结体粒子。该粒子进一步由生物体适应性高、能够利用于广泛用途的羟基磷灰石烧结体构成。因此，特别优选作为医疗用材料。
另外，该陶瓷粒子组为进行了水清洗的陶瓷粒子组，并且，以上述水清洗后的上述陶瓷粒子组的粒径作为基准时，在上述水清洗后，在空气中、常压下以300℃进行加热时的粒径的变化率为±20％。
<2-3.性质>
接着，针对通过本方式所述的制造方法得到的磷酸钙烧结体粒子组的性质进行说明。
根据本方式，能够制成不含碳酸钙的微小的磷酸钙烧结体粒子组。
通过不含碳酸钙，能够制成生物体亲和性的降低或溶解性变化受到抑制的磷酸钙烧结体粒子。
进而，根据本方式，也能够制成不含碱金属元素的微小的磷酸钙烧结体粒子组。
另外，通过不含碱金属元素，能够制成结晶性进一步提高、不易溶解、进而细胞粘附性优异的磷酸钙烧结体粒子。
此处，“不含碳酸钙”是指实质上不含碳酸钙，不排除微量的含有，其满足以下的基准(1)～(3)，优选进一步满足基准(4)。
(1)根据X射线衍射的测定结果，关于碳酸钙，碳酸钙(式量：100.09)/羟基磷灰石(式量：1004.62)＝0.1/99.9(式量换算比)以下。
(2)在热重差热分析(TG-DTA)测定中，在650℃～800℃处观察不到伴有明确吸热的2％以上的减重。
(3)在表示将FT-IR测定中得到的光谱用库伯卡-芒克(KM)公式进行计算而得的吸光度的谱图中，分离在波数为860cm-1～890cm-1之间出现的峰，观察不到归属于碳酸钙的877cm-1附近的峰。需要说明的是，峰分离通过例如使用fityk 0.9.4软件，在FunctionType：Gaussian、Fitting Method：Levenberg-Marquardt的条件下处理来进行。
(4)按照医药外用品原料标准2006(羟基磷灰石)进行试验时，气泡发生量为0.25mL以下。
另外，“不含碱金属元素”是指实质上不含碱金属元素，关于各碱金属元素，表示相对于磷酸钙烧结体粒子整体重量的碱金属元素重量为10ppm以下(优选为1ppm以下)。需要说明的是，作为分析方法，可以应用现有公知的方法，例如通过ICP-MS进行分析即可。
进而，如上所述，根据本方式，也可以制成不含除了钙之外的碱土金属元素、过渡金属元素的磷酸钙烧结体粒子组。
像这样，通过实质上不含除了钙之外的碱土金属元素、过渡金属元素，能够制成结晶性进一步提高、不易溶解、进而细胞粘附性优异的磷酸钙烧结体粒子。另外，通过实质上不含过渡金属元素，能够进一步提高对生物体的安全性。
需要说明的是，“不含碱土金属元素”(“不含过渡金属元素”)表示：与上述同样地，关于各碱土金属元素(各过渡金属元素)，相对于磷酸钙烧结体粒子整体重量的碱土金属元素(过渡金属元素)的重量为10ppm以下(优选为1ppm以下)。需要说明的是，作为分析方法，可以应用现有公知的方法，例如通过ICP-MS进行分析即可。
此处，关于通过本制造方法而得到的磷酸钙粒子组，作为水分吸附性，还具有以下的性质(A)。
(A)使其充分干燥后(使其在例如常压下、温度为60℃、湿度为45～85％的条件下干燥18小时以上后)，在常压下、温度为25℃、湿度为50％的条件下放置3天以上，然后利用热重差热分析装置(TG-DTA)(精工仪器公司制、EXSTAR6000)在氮气流下以10℃/分钟的条件进行测定，在25～200℃的温度带中减少的重量为2％以下。
发现：通过使磷酸钙粒子组满足这种性质，能够进一步提高细胞粘附性。
另外，本方式中的烧成磷酸钙粒子组的通过X射线衍射法(XRD)测定的d＝2.814时的半峰宽优选满足0.2～0.8，更优选满足0.3～0.7。通过将烧成磷酸钙粒子组的半峰宽设为该范围，能够进一步降低溶解性，且进一步提高细胞粘附性。
需要说明的是，在半峰宽的调整中，适当调整烧成温度和烧成时间即可，想要设为上述半峰宽时，例如将烧成温度(最高到达温度)设为600～800℃、将该温度范围的保持时间设为0～1h等即可。
<<<第二制造方法>>>
以下，说明本发明所述的磷酸钙粒子组的第二制造方法，接着，针对通过该第二制造方法而得到的陶瓷粒子组进行说明。
<<1.陶瓷粒子组的第二制造方法>>
<1-1.原料>
作为烧成前的陶瓷原料、即磷酸钙(CaP)，作为具体例，可列举出羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)、磷酸三钙(Ca3(PO4)2)、偏磷酸钙(Ca(PO3)2)、Ca10(PO4)6F2、Ca10(PO4)6C12等。此处，该磷酸钙(CaP)可以是通过湿式法、干式法、水解法、水热法等公知的制造方法而人工制造的磷酸钙，另外，也可以是由骨、齿等得到的源自天然的磷酸钙。
<1-2.工艺>
本方式所述的陶瓷粒子组的制造方法至少包括“混合工序”、“烧结工序”和“酸洗工序”即可，也可以包括该其它工序(例如“一次粒子生成工序”、“去除工序”、“粉碎工序”、“干燥工序”等)。
例如，本方式所述的陶瓷粒子组的制造方法按照“1.一次粒子生成工序”→“2.混合工序”→“3.烧结工序”→“4.酸洗工序”的顺序来进行。
(一次粒子生成工序)
以下，在本方式所述的磷酸钙粒子组的制造方法中，例示出一次粒子为球状和杆状的情况，但本方式的制造方法不限定于此，作为一次粒子，可以是能够制造的所有形状。
·球状陶瓷粒子的一次粒子生成工序
首先，“一次粒子”是指：在陶瓷粒子组的制造工序的烧结前，由陶瓷原料{磷酸钙(CaP)、羟基磷灰石(HAp)等}形成的粒子。即，在陶瓷粒子的制造工序中，是指最初形成的粒子。另外，狭义上是指单晶粒子。另外，在技术方案和说明书中，“一次粒子”是指：还包括非晶质(非晶)、低结晶性的状态的粒子、以及之后进行了烧结的烧结体状态的粒子在内的含义。与此相对，“二次粒子”是指：多个“一次粒子”彼此通过融合等物理结合、范德华力或静电相互作用或共价键等化学键合而结合形成的状态的粒子。尤其是，一次粒子彼此的结合个数、结合后的形状等没有限定，是指2个以上的一次粒子经结合而得的所有形式。另外，尤其是，“单晶一次粒子”是指：由陶瓷原料的单晶形成的一次粒子、或者上述由单晶形成的一次粒子因离子的相互作用进行集合化而得的粒子块。另外，上述“因离子的相互作用进行集合化而得的粒子块”是指：在利用包含水或有机溶剂的介质使其分散的情况下，因离子的相互作用而自行集合的粒子块，不包括因烧结而在粒子间熔融并多晶化的二次粒子。
该一次粒子生成工序只要是其自身公知，且能够生成上述一次粒子的工序，就没有特别限定，根据所制造的陶瓷的原料适当选择并采用即可。例如，如果在常温下向氢氧化钙浆料中滴加磷酸，则磷酸钙(CaP)的粒子发生沉淀。
本方式所述的陶瓷粒子组的制造方法中，针对由通过上述一次粒子生成工序而生成的一次粒子形成的一次粒子组，一边防止其发生融合等一边进行烧结，从而制造陶瓷粒子组。因而，通过该一次粒子生成工序而生成的一次粒子的状态(粒径、粒度分布)直接反映至作为最终产物的陶瓷粒子的状态(粒径、粒度分布)。因此，在想要制造粒径微细(纳米尺寸)且粒径均匀的(粒度分布狭窄的)陶瓷粒子组的情况下，需要在该一次粒子生成工序中预先生成粒径微细(纳米尺寸)且粒径均匀的(粒度分布狭窄的)一次粒子组。
作为该情况的优选的一次粒子的粒径(平均粒径和粒度分布)，优选为10nm～700nm、进一步优选为15nm～450nm、最优选为20nm～400nm。另外，由一次粒子形成的一次粒子组的粒径的变异系数优选为20％以下、进一步优选为18％以下、最优选为15％以下。另外，一次粒子的粒径和变异系数使用动态光散射或电子显微镜，针对至少100个以上的一次粒子测定粒径并计算即可。
另外，“变异系数”是表示能够通过标准偏差÷平均粒径×100(％)来计算的粒子间的粒径偏差的值。
针对生成上述那样的微细(纳米尺寸)且粒径均匀的(粒度分布狭窄的)一次粒子组的方法，没有特别限定，可列举出例如日本特开2002-137910号公报、日本特许第5043436号公报、Journal of Nanoscience and Nanotechnology 7，848-851，2007中记载的方法。
另外，本工序可以包括用水等清洗所生成的一次粒子的工序、离心分离、通过过滤等来回收一次粒子的工序。
·杆状陶瓷粒子的一次粒子生成工序
杆状陶瓷粒子{粒子是粒径的短轴的最大直径为30nm～5μm、粒径的长轴为75nm～10μm、沿着c轴方向生长且结晶的纵横比(c轴长/a轴长)为1～30的陶瓷粒子}的一次粒子生成工序其自身是公知的，可列举出例如日本特开2002-137910号公报、Journal ofNanoparticle Research 9，807-815，2007中记载的方法。
另外，本工序可以包括用水等清洗所生成的一次粒子的工序、离心分离、通过过滤等来回收一次粒子的工序。
(混合工序)
该混合工序是将一次粒子与抗融合剂进行混合的工序。通过使利用上述一次粒子生成工序而得到的一次粒子组的粒子间预先隔着抗融合剂，能够防止之后的烧结工序中的一次粒子彼此的融合。需要说明的是，将通过该混合工序而得到的一次粒子与抗融合剂的混合物称为“混合粒子”。
此处，作为“抗融合剂”，只要能够防止一次粒子间的融合，就没有特别限定，优选在后续的烧结工序的烧结温度下为不挥发性。这是因为：由于在烧结温度条件下为不挥发性，因此，不会在烧结工序中从一次粒子间消失，能够可靠地防止一次粒子彼此的融合。其中，不需要在烧结温度下具有100％的不挥发性，呈现在烧结工序结束后在一次粒子间残留10％以上这一程度的不挥发性即可。另外，抗融合剂可以在烧结工序结束后因热而发生化学分解。即，只要在烧结工序结束后发生残留，则没必要在烧结工序的开始前后均为相同物质(化合物)。
另外，抗融合剂优选为溶解于溶剂、尤其是水系溶剂的物质。作为上述那样的抗融合剂，通过使用溶解于溶剂的抗融合剂，则仅将混有抗融合剂的陶瓷粒子组悬浮在纯水等水系溶剂中，即可去除抗融合剂(例如碳酸钙等)。尤其是，如果是溶解于水系溶剂的抗融合剂，则在去除抗融合剂时无需使用有机溶剂，因此，去除工序不需要与使用有机溶剂相应的设备、有机溶剂废液处理。因此可以说能够更简便地从陶瓷粒子组中去除抗融合剂。作为上述溶剂，没有特别限定，例如，作为水系溶剂，可列举出水、乙醇、甲醇等，作为有机溶剂，可列举出丙酮、甲苯等。
另外，为了提高抗融合剂在水中的溶解性，上述水系溶剂可以包含草酸盐、乙二胺、联吡啶、乙二胺四乙酸盐等螯合化合物。进而，为了提高抗融合剂在水中的溶解性，上述水系溶剂可以包含氯化钠、硝酸铵、碳酸钾等电解质离子。
此处，可以说抗融合剂相对于溶剂的溶解度越高，则去除效率越高，因而优选。若将相对于溶剂100g的溶质量(g)设为溶解度，则所述优选的溶解度优选为0.01g以上、进一步优选为1g以上、最优选为10g以上。
作为上述抗融合剂的具体例，可列举出氯化钙、氧化钙、硫酸钙、硝酸钙、碳酸钙、氢氧化钙、乙酸钙、柠檬酸钙等钙盐(或络合物)；氯化钾、氧化钾、硫酸钾、硝酸钾、碳酸钾、氢氧化钾、磷酸钾等钾盐；氯化钠、氧化钠、硫酸钠、硝酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、磷酸钠等钠盐等。
需要说明的是，在该混合工序中，针对使一次粒子与抗融合剂进行混合的方法，没有特别限定，可以是向固体的一次粒子中混合固体的抗融合剂后，使用混料器进行混合的方法，也可以进行向抗融合剂的溶液中分散一次粒子的方法。其中，由于难以将固体与固体均匀地混合，因此，为了使抗融合剂均匀且可靠地隔在一次粒子间，可以说后者是优选的方法。采用后者的方法时，优选预先使分散有一次粒子的抗融合剂溶液进行干燥。这是因为能够长期维持一次粒子与抗融合剂均匀混合的状态。在后述实施例中，使羟基磷灰石(HAp)一次粒子0.5g分散在碳酸钙饱和水溶液中，以80℃使其干燥而获取混合粒子。
另外，该混合工序可以是将包含在侧链具有羧基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基或氨基中任一者的高分子化合物的溶液与上述一次粒子进行混合，并进一步添加金属盐(碱金属盐和/或碱土金属盐和/或过渡金属盐)的工序。通过采用上述工序，高分子化合物吸附于羟基磷灰石(HAp)表面，由此能够可靠地防止抗融合剂混合过程中的羟基磷灰石(HAp)彼此的接触，之后通过添加钙盐，能够使抗融合剂可靠地析出至羟基磷灰石(HAp)表面。需要说明的是，在以下的说明中，将侧链具有羧基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基或氨基中任一者的高分子化合物简称为“高分子化合物”。
上述高分子化合物只要是侧链具有羧基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基或氨基中任一者的化合物，就没有特别限定。例如，作为侧链具有羧基的高分子化合物，可列举出聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、羧甲基纤维素、苯乙烯-马来酸酐共聚物等，作为侧链具有硫酸基的高分子化合物，可列举出聚丙烯酸烷基硫酸酯、聚甲基丙烯酸烷基硫酸酯、聚苯乙烯硫酸等，作为侧链具有磺酸基的高分子化合物，可列举出聚丙烯酸烷基磺酸酯、聚甲基丙烯酸烷基磺酸酯、聚苯乙烯磺酸等，作为侧链具有磷酸基的高分子化合物，可列举出聚丙烯酸烷基磷酸酯、聚甲基丙烯酸烷基磷酸酯、聚苯乙烯磷酸、聚丙烯酰基氨基甲基膦酸等，作为侧链具有膦酸基的高分子化合物，可列举出聚丙烯酸烷基膦酸酯、聚甲基丙烯酸烷基膦酸酯、聚苯乙烯膦酸、聚丙烯酰基氨基甲基膦酸、聚乙烯基烷基膦酸等，作为侧链具有氨基的高分子化合物，可列举出聚丙烯酰胺、聚乙烯胺、聚甲基丙烯酸氨基烷基酯、聚氨基苯乙烯、聚肽、蛋白质等。需要说明的是，在该混合工序中，可以使用上述高分子化合物中的任一种，也可以将多种高分子化合物混合使用。
需要说明的是，上述高分子化合物的分子量没有特别限定，优选为100g/mol以上且1000000g/mol以下、进一步优选为500g/mol以上且500000g/mol以下、最优选为1000g/mol以上且300000g/mol以下。若小于上述优选范围，则进入一次粒子间的比例减少，阻止一次粒子彼此接触的比例变低。另外，若超过上述优选范围，则高分子化合物的溶解度变低、包含该高分子化合物的溶液的粘度变高等的操作性变差，因而不优选。
需要说明的是，包含高分子化合物的溶液优选为水溶液。这是因为：羟基磷灰石(HAp)烧结体粒子在强酸性条件下发生溶解。需要说明的是，只要高分子化合物所包含的水溶液的pH为5以上且14以下，且为HAp粒子不溶的条件，就没有特别限定。包含该高分子化合物的水溶液通过将高分子化合物溶解于蒸馏水、离子交换水等，并用氨、氢氧化钠、氢氧化钾等的水溶液调节pH即可。
另外，上述水溶液所包含的高分子化合物的浓度优选为0.001％w/v以上且50％w/v以下、进一步优选为0.005％w/v以上且30％w/v以下、最优选为0.01％w/v以上且10％w/v以下。若小于上述优选范围，则进入一次粒子间的量变少、阻止一次粒子彼此接触的比例变低。另外，若超过上述优选范围，则高分子化合物的溶解变难、包含该高分子化合物的溶液的粘度变高等的操作性变差，因而不优选。
本方式的混合工序中，将包含上述高分子化合物的溶液与一次粒子进行混合。所述混合中，例如向该溶液中投入一次粒子，并通过搅拌操作等使该一次粒子分散即可。通过所述操作，在上述本方式所述的陶瓷粒子组的制造方法中，上述高分子化合物吸附于一次粒子表面，能够将羧基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基或氨基中的任一者附加至该一次粒子的表面。此时，该羧基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基或氨基在溶液中以离子的状态存在。
接着，如果向将包含高分子化合物的溶液与一次粒子混合而得的溶液中进一步添加金属盐(碱金属盐和/或碱土金属盐和/或过渡金属盐)，则上述一次粒子表面存在的羧酸离子、硫酸离子、磺酸离子、磷酸离子、膦酸离子、氨基离子与金属离子(碱金属离子和/或碱土金属离子和/或过渡金属离子)键合，在一次粒子的表面生成羧酸盐、硫酸盐、磺酸盐、磷酸盐、膦酸盐、氨基酸盐。所述金属(碱金属和/或碱土金属和/或过渡金属)的羧酸盐、硫酸盐、磺酸盐、磷酸盐、膦酸盐、氨基酸盐作为上述抗融合剂而发挥功能。因此，在其表面生成有金属(碱金属和/或碱土金属和/或过渡金属)的羧酸盐、硫酸盐、磺酸盐、磷酸盐、膦酸盐、氨基酸盐的一次粒子是所谓的“混合粒子”。需要说明的是，所述金属(碱金属和/或碱土金属和/或过渡金属)的羧酸盐、硫酸盐、磺酸盐、磷酸盐、膦酸盐、氨基酸盐发生沉淀，因此，将该沉淀物回收后，使其干燥并供于后述烧结工序即可。上述干燥可列举出例如在减压条件下(优选为1×105Pa以上且1×10-5Pa以下，进一步优选为1×103Pa以上且1×10-3Pa以下，最优选为1×102Pa以上且1×10-2Pa以下)加热(优选为0℃以上且200℃以下，进一步优选为20℃以上且150℃以下，最优选为40℃以上且120℃以下)来进行的方法。需要说明的是，在上述干燥中，从能够降低干燥温度的观点出发，优选在减压条件下，也可以在大气压条件下进行。
作为上述碱金属盐，没有特别限定，可以利用例如氯化钠、次氯酸钠、亚氯酸钠、溴化钠、碘化钠、碘酸钠、氧化钠、过氧化钠、硫酸钠、硫代硫酸钠、硒酸钠、亚硝酸钠、硝酸钠、磷化钠、碳酸钠、氢氧化钠、氯化钾、次氯酸钾、亚氯酸钾、溴化钾、碘化钾、碘酸钾、氧化钾、过氧化钾、硫酸钾、硫代硫酸钾、硒酸钾、亚硝酸钾、硝酸钾、磷化钾、碳酸钾、氢氧化钾等。
另外，作为上述碱土金属盐，可以利用例如氯化镁、次氯酸镁、亚氯酸镁、溴化镁、碘化镁、碘酸镁、氧化镁、过氧化镁、硫酸镁、硫代硫酸镁、硒酸镁、亚硝酸镁、硝酸镁、磷化镁、碳酸镁、氢氧化镁、氯化钙、次氯酸钙、亚氯酸钙、溴化钙、碘化钙、碘酸钙、氧化钙、过氧化钙、硫酸钙、硫代硫酸钙、硒酸钙、亚硝酸钙、硝酸钙、磷化钙、碳酸钙、氢氧化钙等。
另外，作为上述过渡金属盐，可以利用例如氯化锌、次氯酸锌、亚氯酸锌、溴化锌、碘化锌、碘酸锌、氧化锌、过氧化锌、硫酸锌、硫代硫酸锌、硒酸锌、亚硝酸锌、硝酸锌、磷化锌、碳酸锌、氢氧化锌、氯化铁、次氯酸铁、亚氯酸铁、溴化铁、碘化铁、碘酸铁、氧化铁、过氧化铁、硫酸铁、硫代硫酸铁、硒酸铁、亚硝酸铁、硝酸铁、磷化铁、碳酸铁、氢氧化铁等。另外，可以为镍化合物。
需要说明的是，向将包含高分子化合物的溶液与一次粒子混合而得的溶液中添加的金属盐(碱金属盐、碱土金属盐、过渡金属盐)可以为1种，也可以为2种以上的混合物。另外，金属盐(碱金属盐、碱土金属盐、过渡金属)可以为固体的状态，但从能够均匀添加和能够控制添加浓度等理由出发，优选以水溶液的形式添加。另外，要添加的金属盐(碱金属盐和/或碱土金属盐和/或过渡金属盐)的量(浓度)只要是与一次粒子表面存在的羧酸离子、硫酸离子、磺酸离子、磷酸离子、膦酸离子、氨基离子进行键合而生成金属(碱金属和/或碱土金属和/或过渡金属)的羧酸盐、硫酸盐、磺酸盐、磷酸盐、膦酸盐、氨基酸盐的条件，就没有特别限定，在适当研究的基础上进行决定即可。
需要说明的是，由于聚丙烯酸钠可溶于水，因此，在本混合工序中可直接用作抗融合剂，但聚丙烯酸钙不溶于水，因此，优选暂时仅使聚丙烯酸吸附于一次粒子表面后，再添加钙盐等，由此使聚丙烯酸钙析出至一次粒子表面。另外，在高温(约300℃以上)下将一次粒子进行预烧时，高分子化合物发生分解，因此可以说：为了在预烧后也作为抗融合剂发挥功能，优选使高分子化合物的金属盐预先析出至一次粒子的表面。其中，在高分子化合物不分解(不软化)的温度下将一次粒子进行预烧(热处理)时，没有特别必要使高分子化合物的金属盐预先析出至一次粒子的表面。
(烧结工序)
该烧结工序是将通过上述混合工序得到的混合粒子暴露于烧结温度，将该混合粒子所包含的一次粒子制成陶瓷粒子(烧结体粒子)的工序。由于在一次粒子的粒子间隔着抗融合剂，因此，即使在暴露于烧结工序中的高温条件的情况下，也能够防止一次粒子彼此的融合。
该烧结工序中的烧结温度以陶瓷粒子的硬度得到期望的硬度的方式适当设定即可，例如，更优选在100℃～1800℃的范围内，进一步优选为150℃～1500℃，最优选为200℃～1200℃。需要说明的是，关于烧结时间，以期望的陶瓷粒子的硬度等作为基准进行适当设定即可。在后述实施例中，以800℃进行了1小时的烧结。
需要说明的是，该烧结工序中使用的装置等没有特别限定，根据制造规模、制造条件等适当选择市售的烧成炉并采用即可。
(去除工序)
该去除工序是将混在通过烧结工序而得到的陶瓷粒子组的粒子间的抗融合剂去除的工序。
关于去除的手段和方法，根据上述混合工序中采用的抗融合剂来适当采用即可。例如，在使用具有溶剂溶解性的抗融合剂的情况下，通过使用不溶解陶瓷粒子的溶剂(非溶解性)且溶解抗融合剂(溶解性)的溶剂，能够仅将抗融合剂溶解去除。作为所用的溶剂，只要是满足上述要件的溶剂就没有特别限定，可以是水系溶剂，也可以是有机溶剂。例如，作为水系溶剂，可列举出水、乙醇、甲醇等，作为有机溶剂，可列举出丙酮、甲苯等。
另外，为了提高抗融合剂在水中的溶解性，上述水系溶剂可以包含草酸盐、乙二胺、联吡啶、乙二胺四乙酸盐等螯合化合物。进而，为了提高抗融合剂在水中的溶解性，上述水系溶剂可以包含氯化钠、硝酸铵、碳酸钾等电解质离子。
其中，从该去除工序中不需要与使用有机溶剂相应的设备、不需要有机溶剂废液处理、制造作业的安全性高、对环境造成的风险低等理由出发，使用的溶剂优选为水系溶剂。
需要说明的是，在羟基磷灰石(HAp)烧结体粒子的情况下，由于羟基磷灰石(HAp)烧结体粒子在pH为4.0以下的条件下发生溶解，因此，优选在pH为4.0～pH为12.0的条件下进行去除工序。
然而，在使用溶剂来去除抗融合剂的情况下，使通过烧结工序而得到的包含抗融合剂的陶瓷粒子组悬浮于溶剂后，通过过滤或离心分离而仅回收陶瓷粒子即可。本方式所述的陶瓷粒子组的制造方法中，上述操作不限定于1次，可以进行2次以上。通过进行多次上述操作，可以说陶瓷粒子间的抗融合剂的去除率进一步提高。其中，从制造工序变得复杂、制造成本变高、陶瓷粒子的回收率降低等理由出发，不优选过度进行上述操作。因而，上述操作的次数以抗融合剂的目标去除率作为基准进行适当决定即可。
需要说明的是，本工序中，为了使粒径更均匀，也可以包含分级工序。
除了使用上述溶剂来去除抗融合剂的方法之外，通过抗融合剂中使用磁性体而能够使用磁铁来去除抗融合剂。更具体而言，将通过烧结工序而得到的包含抗融合剂的陶瓷粒子(粗陶瓷粒子)组悬浮于适当的溶剂(水等)而使其分散后，对该悬浮液施加磁力，仅使抗融合剂吸附于磁铁，仅回收未吸附的陶瓷粒子。另外，也可以进行如下方法：不特别地悬浮于溶剂，而是将粗陶瓷粒子研碎而制成粉体后，利用磁铁来分离抗融合剂的方法。其中可以说：制成悬浮液时，陶瓷粒子与抗融合剂容易剥离，抗融合剂的去除率高。需要说明的是，能够应用该方法的陶瓷粒子优选为非磁性体或弱磁性体。
(酸洗工序)
酸洗工序是用酸清洗通过烧结工序而得到的陶瓷粒子(烧结体粒子)的工序。清洗工序的目的是去除烧结体粒子所含的碳酸钙等。
酸可以使用不对陶瓷粒子造成损伤这一程度的弱酸。可列举出例如氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸或它们的铵盐。
酸洗工序通过使磷酸钙烧结体悬浮于酸溶液等来进行。例如，通过将使磷酸钙烧结体悬浮于酸溶液并进行离心分离后，弃去上清液的操作反复进行至上清液的pH得到6.0～9(优选为6.5～8.5、进一步优选为7.0～7.5)为止，从而进行酸洗工序。更详细而言，例如使HAp悬浮于0.2wt％的硝酸铵水溶液，进行5分钟的超声波照射，并通过离心分离进行固液分离，弃去上清液。将该操作反复进行至上清液的pH达到8为止后，使其悬浮于脱离子水，进行离心分离，并弃去上清液，将上述操作反复进行三次以上，可以由此来进行酸洗工序。
(粉碎工序)
粉碎工序是将上述烧结工序后的聚集体粉碎而得到期望尺寸的烧成磷酸钙粒子组的工序。此处，通常经二次粒子化的烧成体即使实施相当程度的粉碎工序也几乎不可能微小化至一次粒子的尺寸。另一方面，根据本方式的方法，即使进行简略的粉碎工序，也可容易地粉碎至一次粒子的尺寸水平。此处，粉碎方法没有特别限定，例如为超声波处理、使用粉碎球的粉碎处理。另外，在粉碎处理后，去除未粉碎的物质等，也可以收集粒径更小的粒子。
(干燥工序)
干燥工序是在上述粉碎工序、上述清洗工序后，进行加热等而去除溶剂，得到磷酸钙粒子组的工序。干燥方法没有特别限定。
<<2.通过第二制造方法而得到的磷酸钙烧结体粒子组>>
<2-1.球状磷酸钙烧结体粒子组>
通过本制造方法而得到的球状磷酸钙烧结体粒子组的特征在于，其为包含陶瓷粒子的陶瓷粒子组，上述陶瓷粒子的粒径在10nm～700nm的范围内，上述陶瓷粒子是磷酸钙烧结体粒子，上述陶瓷粒子实质上不含碳酸钙。进而，上述陶瓷粒子至少在其表面包含碳酸磷灰石。
进而，通过本制造方法而得到的球状磷酸钙烧结体粒子组中，陶瓷粒子组的粒径的变异系数优选为30％以下、优选为25％以下、特别优选为20％以下。该陶瓷粒子组是微粒且粒径均匀(粒度分布狭窄)。因此，不用特别进行高度的分级等附加操作，即可发挥出能够更均匀地吸附于医疗用高分子材料的效果。而且，由于不含碳酸钙，因此，在用作生物体材料时，能够防止材料的生物体亲和性、溶解性发生变化的情况。另外，该陶瓷粒子组显示出高分散性。
另外，从其它方面出发，通过本制造方法而得到的球状磷酸钙烧结体粒子组的特征在于，其是包含球状的陶瓷粒子的陶瓷粒子组，若将由单晶形成的一次粒子、或者上述由单晶形成的一次粒子通过离子的相互作用进行集合化而得的粒子块作为单晶一次粒子，则上述陶瓷粒子组所含的单晶一次粒子的比例占据超过半数，上述陶瓷粒子为磷酸钙烧结体粒子，且上述陶瓷粒子组实质上不含碳酸钙。该陶瓷粒子组的超过半数在溶剂中以分散性优异的由单晶形成的一次粒子或者上述由单晶形成的一次粒子通过离子的相互作用进行集合化而得的粒子块(单晶一次粒子)的形式存在。因此，起到容易吸附至上述的医疗用高分子基材的效果。另外，一次粒子彼此没有结合，因此比表面积高。进而，由于在生物体内的稳定性高、分散性优异，因此，起到可用作能够担载或缓释出药剂的医疗用材料的效果。而且，由于实质上不含碳酸钙，因此在用作生物体材料时，可维持材料的生物体亲和性、磷酸钙原本的溶解性。需要说明的是，像这样，或者也可将由上述单晶形成的一次粒子通过离子的相互作用进行集合化而得的粒子块制成陶瓷粒子。
另外，该陶瓷粒子组中，上述陶瓷粒子组所含的单晶一次粒子的比例可以为70％以上。通过采用这种构成，起到容易吸附至医疗用高分子基材的效果。
另外，该陶瓷粒子组中，上述陶瓷粒子的粒径可以在10nm～700nm的范围内。根据该构成，起到能够更均匀地吸附至医疗用高分子材料的效果。
另外，该陶瓷粒子组中，上述陶瓷粒子组的粒径的变异系数可以为20％以下。通过采用该构成，不用特别地进行高度的分级等附加操作，即可起到能够更均匀地吸附至医疗用高分子材料的效果。
另外，该陶瓷粒子可以为羟基磷灰石(HAp)烧结体粒子。该粒子进一步由生物体适应性高、能够利用于广泛用途的羟基磷灰石(HAp)烧结体构成。因此，特别优选作为医疗用材料。
<2-2.杆状磷酸钙烧结体粒子组>
通过本制造方法而得到的杆状磷酸钙烧结体粒子组的特征在于，其为包含陶瓷粒子的陶瓷粒子组，上述陶瓷粒子是粒径的短轴的最大直径为30nm～5μm、粒径的长轴为75nm～10μm、沿着c轴方向生长、结晶的纵横比(c轴长/a轴长)为1～30的陶瓷粒子，上述陶瓷粒子为磷酸钙烧结体粒子，且上述陶瓷粒子组实质上不含碳酸钙。进而，上述陶瓷粒子至少在其表面包含碳酸磷灰石。
该杆状磷酸钙烧成粒子组的供于粘接的面积明显宽于以往的微粒，因此能够提高与高分子基材的粘接性，因此，适合于修饰导管等生物体亲和性医用材料等的高分子表面。而且，由于实质上不含碳酸钙，因此在用作生物体材料时，能够防止由材料产生二氧化碳气体的情况。另外，作为修饰高分子表面的方法，可以使用下述方法：使磷酸钙(例如羟基磷灰石(HAp)纳米粒子)的活性基团与高分子基体、例如使表面具有羧基的乙烯基系聚合性单体进行接枝聚合而得的硅酮橡胶的活性基团发生化学反应而制成复合体的方法；使用固化性粘接剂的方法；将高分子基材加热至熔点附近而埋设于基材的方法等(这与上述球状磷酸钙烧结体粒子组也相同)。需要说明的是，作为杆形状，可以为前端角具有斜角面的截头形柱状结构。
另外，该陶瓷粒子可以为羟基磷灰石烧结体粒子。该粒子进一步由生物体适应性高、能够利用于广泛用途的羟基磷灰石烧结体构成。因此，特别优选作为医疗用材料。
<2-3.通式所示的磷酸钙烧结体粒子组>
通过本制造方法而得到的上述2-1和2-2的磷酸钙烧结体粒子组可以用下述通式表示。
Cax(PO4)6-y(CO3)y(OH)2
(式中，x为8以上且12以下的数(优选为9以上且11以下的数、进一步优选为9.5以上且10.5以下的数)，y是大于0且为3以下的数(优选大于0且为2以下的数、进一步优选大于0且为1以下的数))。
Ca、(PO4)、CO3的测定方法如下所示。关于Ca和PO4，将测定样品溶解于1N硝酸，按照以式量换算达到100ppm的方式调整测定溶液，使用ICP发光分析(Thermo FischerScientific公司制、iCAP7600Duo)，测定上述测定溶液。另外，关于CO3，利用热重差热分析装置(TG-DTA)(精工仪器公司制、EXSTAR6000)，在氮气流下以10℃/分钟的条件进行测定，由在700℃～950℃的温度带中减少的重量评价脱碳酸量。
<2-3.结构>
接着，针对通过本方式所述的制造方法而得到的磷酸钙烧结体粒子组的结构进行说明。
本方式是一种磷酸钙烧结体粒子组，其主要特征在于，实质上不含碳酸钙。另外，至少在其表面包含碳酸磷灰石。
本发明人等实施专利文献1的发明时发现：在磷酸钙烧结体粒子的表面产生碳酸钙。令人惊讶的是：不仅在使用碳酸钙等包含碳酸的抗融合剂的情况下，在使用硝酸钙、硝酸钠等不含碳酸的抗融合剂的情况下，也在磷酸钙烧结体粒子的表面产生碳酸钙(参照下述的比较例2-2和2-3)。其原因在于，硝酸钙、硝酸钠通过加热而变成氧化钙、氧化钠。这些物质是强碱，与电炉内存在的二氧化碳发生反应而生成碳酸钙。另外，羟基磷灰石(HAp)容易发生离子交换，因此，构成作为抗融合剂使用的盐的离子与构成羟基磷灰石(HAp)的离子发生交换，结晶结构发生变化。此时可推测：羟基磷灰石表面的钙离子变得过多，与电炉中的二氧化碳发生反应而生成碳酸钙。本发明人等发现：通过利用酸洗工序等来去除该碳酸钙，在磷酸钙烧结体粒子(粒子组)的表面等产生碳酸磷灰石。
本方式中，通过不含碳酸钙且至少在磷酸钙烧结体粒子(粒子组)的表面包含碳酸磷灰石，生物体亲和性的降低、溶解性变化受到抑制，能够制成显示高分散性的磷酸钙烧结体粒子。
进而，在本方式中，通过不含碱金属元素，能够制成结晶性进一步提高、不易溶解、进而细胞粘附性优异的磷酸钙烧结体粒子。
此处，“不含碳酸钙”是指实质上不含碳酸钙，不排除微量的含有，更具体而言，满足以下的基准(1)～(3)。
(1)根据X射线衍射的测定结果，关于碳酸钙，碳酸钙(式量：100.09)/羟基磷灰石(式量：1004.62)＝0.1/99.9(式量换算比)以下。
(2)在热重差热分析(TG-DTA)测定中，在650℃～800℃处观察不到伴有明确吸热的2％以上的减重。
(3)在表示将FT-IR测定中得到的光谱用库伯卡-芒克(KM)公式进行计算而得的吸光度的谱图中，分离在波数为860cm-1～890cm-1之间出现的峰，观察不到归属于碳酸钙的877cm-1附近的峰。需要说明的是，峰分离通过例如使用fityk 0.9.4软件，在FunctionType：Gaussian、Fitting Method：Levenberg-Marquardt的条件下处理来进行。
“包含碳酸磷灰石”是指：按照公知的碳酸磷灰石的测定方法进行测定的结果，存在碳酸磷灰石。是指：例如在FT-IR光谱中，在1350cm-1～1500cm-1处观察到吸收。
需要说明的是，FT-IR分析装置和测定条件如下所示。以相对于溴化钾〔KBr〕达到10重量％的方式采取羟基磷灰石(HAp)烧成体粒子组，并用玛瑙研钵充分粉碎，将由此得到的测定样品使用Perkin elmer公司制的FT-IR Spectrum100，通过扩散反射以8次的累计次数对450cm-1～4000cm-1的范围进行测定。
另外，热重差热分析(TG-DTA)测定条件如下所示。利用热重差热分析装置(TG-DTA)(精工仪器公司制、EXSTAR6000)，在氮气流下以10℃/分钟的条件进行测定，由700℃～950℃的温度带中减少的重量评价脱碳酸量。
另外，“不含碱金属元素”是指：关于各碱金属元素，表示相对于磷酸钙烧结体粒子整体重量的碱金属元素重量为10ppm以下(优选为1ppm以下)。需要说明的是，作为分析方法，可以应用现有公知的方法，例如通过ICP-MS进行分析即可。
进而，如上所述，根据本方式，也可以制成不含除了钙之外的碱土金属元素、过渡金属元素的磷酸钙烧结体粒子组。
像这样，通过实质上不含除了钙之外的碱土金属元素、过渡金属元素，能够制成结晶性进一步提高、不易溶解、进而细胞粘附性优异的磷酸钙烧结体粒子。另外，通过实质上不含过渡金属元素，能够进一步提高对生物体的安全性。
需要说明的是，“不含除了钙之外的碱土金属元素”(“不含过渡金属元素”)表示：与上述同样地，关于各碱土金属元素(各过渡金属元素)，相对于磷酸钙烧结体粒子整体重量的除了钙之外的碱土金属元素(过渡金属元素)的重量为10ppm以下(优选为1ppm以下)。需要说明的是，作为分析方法，可以应用现有公知的方法，例如通过ICP-MS进行分析即可。
此处可以认为：想要制造“不含碱金属元素”、“不含除了钙之外的碱土金属元素”和/或“不含过渡金属元素”的磷酸钙烧结体粒子组时，作为原料(尤其是抗融合剂)的选择，使用不含该元素的原料。
此处，关于通过本制造方法而得到的磷酸钙粒子组，作为水分吸附性，还具有以下的性质(A)。
(A)使其充分干燥后(使其在例如常压下、温度为60℃、湿度为45～85％的条件下干燥18小时以上后)，在常压下、温度为25℃、湿度为50％的条件下放置3天以上，然后利用热重差热分析装置(TG-DTA)(精工仪器公司制、EXSTAR6000)在氮气流下以10℃/分钟的条件进行测定，在25～200℃的温度带中减少的重量为2％以下。
发现：通过使磷酸钙粒子组满足这种性质，能够进一步提高细胞粘附性。
另外，本方式中的烧成磷酸钙粒子组的通过X射线衍射法(XRD)测定的d＝2.814时的半峰宽优选满足0.2～0.8，更优选满足0.3～0.7。通过将烧成磷酸钙粒子组的半峰宽设为该范围，能够进一步降低溶解性，且进一步提高细胞粘附性。
需要说明的是，在半峰宽的调整中，适当调整烧成温度和烧成时间即可，想要设为上述半峰宽时，例如将烧成温度(最高到达温度)设为600～800℃、将该温度范围的保持时间设为0～1h等即可。
此处，通过本制造方法而得到的磷酸钙还包含B型碳酸磷灰石。发现：通过使磷酸钙满足这种性质，能够进一步提高细胞粘附性。
需要说明的是，在基于上述FT-IR光谱的分析中，在1350cm-1～1500cm-1观察到2个吸收峰的情况下，可以认为是“包含碳酸磷灰石”且“包含B型碳酸磷灰石”{例如可以认为：在后述图2-4等中，在1350cm-1～1500cm-1的范围观察到的两个吸收峰之中，右侧(1350cm-1侧)的峰相当于B型碳酸磷灰石的吸收峰}。
<<<用途>>>
本发明所述的磷酸钙烧成体粒子组的生物体亲和性、生物体活性非常高，因此，在医疗领域中可广泛地用作例如骨填充剂、牙科用填充剂、药物缓释剂、外用剂等牙科用材料或医疗用材料，除此之外，也可应用于食品添加物等所有用途。另外，本发明所述的磷酸钙烧成体粒子组的细胞粘附性优异，因此，也可适合地用作医用材料、例如生物体内导入用医用材料(例如生物体内留置材料)和将该材料作为一材料的医疗器械用等。需要说明的是，作为本发明所述的磷酸钙烧成体粒子组的更具体的用途，可列举出例如外用剂或内用剂[化妆材料{丰胸促进剂、基础化妆品、化妆品、洁齿剂(包含齿面修复剂)等}、皮下注入剂(皮肤填充剂(Dermal Filler)等)、胶原产生促进剂等]、创伤覆盖材料(尤其是疝网(hernia mesh))等、外科用埋植医疗器械{人工骨、人工关节(整形外科用假体)、牙科用假体等}、循环器用医疗器械{导管(对cuff套管的担载/内表面处理)、人工血管、支架、脑血栓用弹簧圈(coil)等}等。
实施例
<<<第一实施例>>>
<<制造例>>
(实施例1-1：球状羟基磷灰石烧成体粒子组)
向装有脱离子水的反应容器内一边搅拌一边添加硝酸钙四水合物、磷酸氢二铵水溶液和氨水{钙∶磷酸(摩尔比)＝5∶3}，得到羟基磷灰石的一次粒子。其后，将反应容器内的上清液转移至废水容器后，添加脱离子水，用搅拌器进行搅拌，并将上清液转移至废弃容器，将该作业反复2次。其后，将装有该沉淀物的反应容器一同在-10℃～-25℃冷冻一夜。其后，在室温下解冻，滤取解冻后的沉淀。其后，向烧成皿中投入约400g沉淀，放入烧成炉中，花费1个多小时使之成为600℃为止，以600℃保存1小时后，花费1小时以上进行冷却，由此实施烧成。其后，向烧成体中添加脱离子水，进行30分钟以上的超声波照射。并且，转移至球磨机中，放入粉碎球，粉碎1小时。粉碎结束后，转移至带把手的烧杯中，使用网眼150μm的筛，去除未粉碎烧成体。另外，其后反复进行6次脱离子水清洗。其后，以60～80℃进行干燥，得到不含碱金属元素的实施例1-1所述的羟基磷灰石烧成体。
(实施例1-2：杆状羟基磷灰石烧成体粒子组)
在装有脱离子水的反应容器内，一边搅拌硝酸钙四水合物水溶液，一边向硝酸钙四水合物水溶液中滴加磷酸氢二铵水溶液和氨水{钙∶磷酸(摩尔比)＝5∶3}，得到羟基磷灰石的一次粒子。其后，将反应容器内的上清液转移至废水容器后，添加脱离子水，用搅拌器进行搅拌，并将上清液转移至废弃容器，将该作业反复5次。其后，将装有该沉淀物的反应容器一同在-10℃～-25℃冷冻一夜。其后，在室温下解冻，滤取解冻后的沉淀。其后，向烧成皿中投入约400g沉淀，放入烧成炉中，花费1个多小时使之成为600℃为止，以600℃保存1小时后，花费1小时以上进行冷却，由此实施烧成。其后，向烧成体中添加脱离子水，进行30分钟以上的超声波照射。并且，转移至球磨机中，放入粉碎球，粉碎1小时。粉碎结束后，转移至带把手的烧杯中，使用网眼150μm的筛，去除未粉碎烧成体。另外，其后反复进行7次脱离子水清洗。其后，以60～80℃进行干燥，得到不含碱金属元素的实施例1-2所述的羟基磷灰石烧成体。另外，该陶瓷粒子是粒径的短轴的平均最大直径为47nm、粒径的长轴为157nm、沿着c轴方向生长、结晶的纵横比(c轴长/a轴长)为3.3、且前端角具有斜角面的截头形柱状结构的陶瓷粒子。
(比较例1-1)
按照日本特许第5043436号公报的实施例1，得到比较例1-1的羟基磷灰石烧成体。
<<X射线衍射试验>>
图1-1、图1-2和图1-3分别是实施例1-1、实施例1-2和比较例1-1所述的羟基磷灰石烧成体的X射线衍射测定的结果。由该图可知：图1-1中未观察到碳酸钙的峰，与此相对，图1-3中观察到碳酸钙的明确的峰。另外，关于实施例1-2，也与实施例1-1同样地确认未观察到碳酸钙的峰。更具体而言，图1-1中仅能够确认到与羟基磷灰石(PDF 74-0565)一致的图案，另一方面，图1-3中在29.4°处观察到羟基磷灰石中不存在的峰，其与碳酸钙(方解石：PDF 72-1937)一致。另外，X射线衍射装置和测定条件如下所示。使用粉末X射线衍射装置{理学电机株式会社制、MiniFlex}，进行结晶结构分析。作为XRD中使用的X射线源，使用CuKα射线源条件设为：输出为30kV/15mA、扫描速度为1.0°/min、取样宽度为0.01°、测定模式为连续。
需要说明的是，利用与上述X射线衍射试验相同的条件，测定d＝2.814处的半峰宽，结果是：实施例1-1为0.4左右，实施例1-2为0.5左右。
<<外观观察试验>>
图1-4和图1-5是实施例1-1所述的羟基磷灰石烧成体粒子组的SEM照片(比例尺不同)。由这些照片可知：实施例1-1所述的羟基磷灰石烧成体粒子组是包含球状羟基磷灰石烧成体粒子的羟基磷灰石烧成体粒子组，若将由单晶形成的一次粒子、或者上述由单晶形成的一次粒子通过离子相互作用进行集合化而得的粒子块作为单晶一次粒子，则上述羟基磷灰石烧成体粒子组所含的单晶一次粒子的比例占据超过半数。另外，图1-6和图1-7是实施例1-2所述的羟基磷灰石烧成体粒子组的SEM照片(比例尺不同)。
<<粒径测定试验>>
关于实施例1-1和比较例1-1所述的羟基磷灰石烧成体(内毒素未去活化)，算出平均粒径和标准偏差(利用SEM获取9幅图像，在1幅图像中，计测12个粒子的粒径，确认合计108个粒子的粒径，算出平均值和标准偏差)。并且，关于将实施例1-1和比较例1-1所述的羟基磷灰石烧成体(内毒素未去活化)进行去活化而得到的产物，同样地算出平均粒径和标准偏差(利用SEM获取9幅图像，在1幅图像中，计测12个粒子的粒径，确认合计108个粒子的粒径，算出平均值和标准偏差)。另外，去活化步骤如下：(1)首先向干热灭菌(300℃、2小时)安瓿中计量放入HAp粉体；(2)将装有HAp的安瓿在开封状态下直接用干热灭菌器进行干热灭菌(300℃、2小时)；(3)将冷却至室温的安瓿进行焊封(封管)；(4)将已封管的安瓿再次用干热灭菌器进行干热灭菌(300℃、2小时)。表1-1为实施例1-1所述的羟基磷灰石烧成体，表1-2为比较例1-1所述的羟基磷灰石烧成体。
[表1-1]
平均粒径(nm) 标准偏差
干热灭菌前 39 8
干热灭菌后 37 10
[表1-2]
平均粒径(nm) 标准偏差
干热灭菌前 46 16
干热灭菌后 105 38
<<热重差热分析>>
进行实施例1-1、实施例1-2和比较例1-1所述的羟基磷灰石烧成体粒子组的热重差热分析(TG-DTA)测定，可确认：实施例中，在650℃～800℃观察不到伴有明确吸热的2％以上的减重。另一方面，比较例1-1中，在650℃～800℃观察不到伴有明确吸热的2％以上的减重。
另外，热重差热分析(TG-DTA)测定条件如下所示。利用热重差热分析装置(TG-DTA)(精工仪器公司制、EXSTAR6000)，在氮气流下以10℃/分钟的条件进行测定，根据在700℃～950℃的温度带中减少的重量来评价脱碳酸量。
进而，作为水分吸附性的试验，使实施例1-1所述的羟基磷灰石烧成体粒子组在温度60℃、湿度45～85％的条件下干燥18小时以上后，在常压下、温度25℃、湿度50％的条件下放置3天以上，利用热重差热分析装置(TG-DTA)(精工仪器公司制、EXSTAR6000)，在氮气流下以10℃/分钟的条件进行测定，测定在25～200℃的温度带中减少的重量，结果达到1.43％。另外，关于实施例2-1也进行相同的试验，结果得到相同水平的结果。
<<FT-IR分析>>
对实施例1-1、实施例1-2和比较例1-1所述的羟基磷灰石烧成体粒子组进行FT-IR分析。详细而言，在表示将FT-IR测定中得到的光谱用库伯卡-芒克(KM)公式进行计算而得的吸光度的谱图中，将在波数为860cm-1～890cm-1之间出现的峰分离，并进行评价。其结果可确认：在实施例1-1和实施例1-2所述的羟基磷灰石烧成体粒子组中，观察不到归属于碳酸钙的877cm-1附近的峰。另一方面，在比较例1-1所述的羟基磷灰石烧成体粒子组中，观察到归属于碳酸钙的877cm-1附近的峰。
另外，FT-IR分析装置和测定条件如下所示。以相对于溴化钾〔KBr〕达到10重量％的方式称取羟基磷灰石(HAp)烧成体粒子组，并用玛瑙研钵充分粉碎，针对由此得到的测定样品，使用Perkin Elmer公司制的FT-IR Spectrum100，通过扩散反射以8次的累算次数对450cm-1～4000cm-1的范围进行测定。另外，峰分离使用fityk 0.9.4软件，在FunctionType：Gaussian、Fitting Method：Levenberg-Marquardt的条件下处理来进行。
根据X射线衍射试验、热重差热分析和FT-IR分析的结果，实施例1-1和实施例1-2实质上不含碳酸钙。
与此相对，根据热重差热分析的结果，比较例1-1和比较例1-2包含碳酸钙。
<<发泡确认试验>>
进而，针对实施例1-1和1-2以及比较例1-1所述的羟基磷灰石烧成体，按照医药外用品原料标准2006“羟基磷灰石”中记载的纯度试验(4)碳酸盐所示的步骤来实施试验。具体而言，在常温(20℃)下称量1.0g样品，添加水5mL并振混，使用吸气器减压1小时来进行脱气。脱气后，添加浓盐酸(35.0质量％)2mL，确认有无发泡。其结果，通过实施例得到的HAp确认不到发泡(气体发生量小于0.25m1)。另一方面，通过比较例得到的HAp中，发泡至因产生的泡而使上清液白浊的程度(气体发生量为0.25ml以上)。
<<细胞粘附试验>>
<供试材料的制造>
(清洗处理)
对于圆形的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)制的片(直径9mm、厚度0.1mm)，实施醇处理(在醇(乙醇、2-丙醇等)中进行5分钟的超声波照射)。
(连接件导入工序)
对实施了清洗处理的PET制的片两面实施电晕放电处理(100V、单面15秒)。将电晕放电处理后的PET制的片和丙烯酸(和光纯药工业公司制)10ml装入20ml试管中，将试管内用真空泵进行减压，进行脱气操作。在减压状态下直接将试管焊封，在温度60℃的水浴中进行60分钟的接枝聚合。该处理后，为了去除基材表面上附着的丙烯酸均聚物，在水中、室温下搅拌60分钟后，对基材表面进行水洗，接下来用乙醇清洗。
(烧结羟基磷灰石微粒固定化处理)
上述处理后，将基材在1％的烧结羟基磷灰石微粒(实施例1-1、实施例1-2或比较例1-1所述的烧结羟基磷灰石微粒)的分散液中(分散介质：乙醇)以20℃静置30分钟。其后，进行5分钟超声波照射，取出基材，以20℃、常压进行干燥，得到供试材料。
<细胞粘附/细胞形态评价>
使用所制作的供试材料，实施细胞粘附/细胞形态评价试验。另外，在试验之前，将供试材料进行乙醇清洗，用磷酸缓冲生理盐水(PBS)和培养基(MEMα(无血清))清洗后(3次)，浸渍于培养基中，培养至使用为止(37℃，5％CO2)。并且，按照下述步骤来实施细胞培养。首先，向48孔板中投入培养基(200μL/孔)和供试材料(试验用片)。其后，投入成骨细胞样细胞(MC3T3-E1(subclone14))的悬浮液(约1×105细胞/200μL/孔)，并培养3小时。
(细胞观察)
图1-8～1-10是分别使用实施例1-1、实施例1-2和比较例1-1所述的羟基磷灰石烧结体粒子组而制造的供试材料的SEM照片。基于该照片，判断细胞的集合状态、细胞形态、细胞密度。将其结果示于表1-3。需要说明的是，关于细胞密度，“+”的数量越多，则表示细胞密度越高。另外，供试材料各自的平均覆盖率由SEM照片算出。
[表1-3]
使用的粒子 平均覆盖率 集合状态 细胞形态 细胞密度
实施例1-1 70.4％ 面粘接 多边形 +++
实施例1-2 35.7％ 面粘接 多边形 ++++
比较例1-1 45.2％ 点粘接 纺锤形/球形 ++
(染色观察)
接着，按照下述步骤实施染色观察。首先，将试验用片利用PBS清洗而去除非粘附细胞，进行固定处理(4％PFA)和表面活性剂处理(0.5％Triton X-100/PBS)，接着，添加AlexaFluor(商标)488标记Acti-stain后，用封入剂(带有核染色色素DAPI)进行封入。利用荧光显微镜(Nikon、ECLIPSE Ti-S)，照射488nm的激光光线，利用肌动蛋白纤维的染色来确认细胞形态。照射405nm的激光光线，确认细胞核的染色。将其结果示于图1-11和图1-12。图1-11和图1-12是对于使用实施例1-1和实施例1-2所述的羟基磷灰石烧结体粒子组制造的供试材料而言，将源自肌动蛋白的荧光图像与源自细胞核的荧光图像合成而得的图像。由该图可知：在使用实施例1-1和实施例1-2所述的羟基磷灰石烧结体粒子组的情况下，可确认到：由于肌动蛋白纤维充分发达，因此显示出优异的细胞粘附性，另外还可确认：大部分细胞显示出大幅伸长的细胞形态。
由上述结果可以确认：本实施例所述的磷酸钙微粒的细胞形态为多边形，且显著促进细胞间粘附。由此可以明确：本实施例所述的磷酸钙微粒会促进细胞形态分化。
<<结晶性>>
使用粉末X射线衍射装置{理学电机株式会社制、MiniFlex600}，进行结晶结构分析。作为XRD中使用的X射线源，使用CuKα射线源条件设为：输出为30kV/15mA、扫描速度为10.0°/min、取样宽度为0.02°、测定模式为连续。需要说明的是，晶粒的平均尺寸τ(nm)通过以下示出的谢勒公式来赋予。
(谢勒公式)τ＝Kλ/βcosθ
需要说明的是，K是形状因子，设为0.9。λ是指X射线波长，β是指顶峰的半峰宽，θ是指顶峰的布拉格角。晶粒的平均尺寸τ(nm)使用上式由X射线衍射的测定值算出。
实施例1-1所述的磷酸钙微粒的晶粒的平均尺寸τ为11.6nm，比较例1-1所述的磷酸钙微粒的晶粒的平均尺寸τ为12.1nm。因此，可理解本实施例所述的磷酸钙微粒的结晶性更高。
<<<第二实施例>>>
<<制造例>>
(实施例2-1：包含碳酸磷灰石的球状羟基磷灰石(HAp)烧成体粒子组)
(一次粒子生成工序)
向装有脱离子水的反应容器内一边搅拌一边添加硝酸钙四水合物、磷酸氢二铵水溶液和氨水{钙∶磷酸(摩尔比)＝5∶3}，在室温下一边搅拌一边反应24小时。得到羟基磷灰石(HAp)的一次粒子。
(混合工序)
通过使1.0g羟基磷灰石(HAp)一次粒子组分散在包含1.0g聚丙烯酸钠(ALDRICH公司制、重均分子量为15000g/mol)的pH12.0的水溶液100ml中，从而使聚丙烯酸钠吸附至该粒子表面。该水溶液的pH使用EUTECH公司制的CyberScan pH1100、EUTECH公司制的CyberScan pH1100进行测定。
接着，通过向上述制备的分散液中添加0.12mol/l的硝酸钙〔Ca(NO3)2〕水溶液100ml，从而使聚丙烯酸钙析出至该一次粒子表面。所述聚丙烯酸钙是抗融合剂。其结果是将产生的沉淀物回收，在减压下(约0.1Pa)、80℃下使其干燥，由此获取混合粒子。
(烧结工序)
将上述混合粒子装入坩埚中，以200℃/小时的升温速度升温至600℃的烧结温度，并保持1小时来进行烧结。此时，聚丙烯酸钙发生热分解而形成氧化钙〔CaO〕，一部分形成碳酸钙〔CaCO3〕。
(酸洗工序)
为了提高抗融合剂和碳酸钙在水中的溶解性，制备50mmol/l硝酸铵〔NH4NO3〕水溶液。接着，使通过上述工序得到的烧结体悬浮在上述制备的水溶液500ml中，照射5分钟的超声波，利用离心分离进行固液分离，使所得沉淀物再次悬浮于硝酸铵水溶液，并进行超声波照射、离心分离，将上述工序反复至上清液的pH达到7.5以下为止。进而，使其悬浮在蒸馏水中，同样地利用离心分离进行分离清洗，由此去除抗融合剂和硝酸铵，回收高结晶性羟基磷灰石(HAp)微粒。
(实施例2-2：包含碳酸磷灰石的杆状羟基磷灰石(HAp)烧成体粒子组)
(一次粒子生成工序)
向装有脱离子水的反应容器内一边搅拌一边添加硝酸钙四水合物、磷酸氢二铵水溶液和氨水{钙∶磷酸(摩尔比)＝5∶3}，一边以80℃搅拌一边反应24小时。得到羟基磷灰石(HAp)的一次粒子。
(混合工序)·(烧结工序)·(酸洗工序)
与实施例2-1同样地进行。
(比较例2-1：基于日本特许第5043436号公报，将抗融合剂设为聚丙烯酸钙而制造的羟基磷灰石(HAp)烧成体粒子组)
(一次粒子生成工序)
向装有脱离子水的反应容器内一边搅拌一边添加硝酸钙四水合物、磷酸氢二铵水溶液和氨水{钙∶磷酸(摩尔比)＝5∶3}，在室温下一边搅拌一边反应24小时。得到羟基磷灰石(HAp)的一次粒子。
(混合工序)
通过使1.0g羟基磷灰石(HAp)一次粒子组分散在包含1.0g聚丙烯酸钠(ALDRICH公司制、重均分子量为15000g/mol)的pH12.0的水溶液100ml中，从而使聚丙烯酸钠吸附至该粒子表面。该水溶液的pH使用EUTECH公司制的CyberScan pH1100、EUTECH公司制的CyberScan pH1100进行测定。
接着，通过向上述制备的分散液中添加0.12mol/1的硝酸钙〔Ca(NO3)2〕水溶液100ml，从而使聚丙烯酸钙析出至该一次粒子表面。所述聚丙烯酸钙是抗融合剂。其结果是将产生的沉淀物回收，在减压下(约0.1Pa)以80℃使其干燥，由此获取混合粒子。
(烧结工序)
将上述混合粒子装入坩埚中，以200℃/小时的升温速度升温至600℃的烧结温度为止，进行1小时的烧结。此时，聚丙烯酸钙发生热分解而形成氧化钙〔CaO〕，一部分形成碳酸钙〔CaCO3〕。
(去除工序)
为了提高抗融合剂在水中的溶解性，制备50mmol/l硝酸铵〔NH4NO3〕水溶液。接着，使通过上述工序得到的烧结体悬浮在上述制备的水溶液500ml中，通过离心分离进行分离清洗，进而使其悬浮在蒸馏水中，同样地利用离心分离来进行分离清洗，由此去除抗融合剂和硝酸铵，回收高结晶性羟基磷灰石(HAp)微粒。
(比较例2-2：基于日本特许第5043436号公报，将抗融合剂设为硝酸钙而制造的羟基磷灰石烧成体粒子组)
(一次粒子生成工序)
与比较例2-1相同。
(混合工序)
使1.0g羟基磷灰石(HAp)一次粒子组悬浮在0.12mol/l的硝酸钙水溶液100ml中。其结果是将产生的沉淀物回收，在减压下(约0.1Pa)以80℃使其干燥，由此获取混合粒子。
(烧结工序)·(去除工序)
与比较例2-1相同。
(比较例2-3：基于日本特许第5043436号公报，将抗融合剂设为硝酸钠而制造的羟基磷灰石烧成体粒子组)
(一次粒子生成工序)
与比较例2-1相同。
(混合工序)
使1.0g羟基磷灰石(HAp)一次粒子组悬浮在0.12mol/l的硝酸钠水溶液100ml中。其结果是将产生的沉淀物回收，在减压下(约0.1Pa)以80℃使其干燥，由此获取混合粒子。
(烧结工序)·(去除工序)
与比较例2-1相同。
需要说明的是，在实施例2-1～2-2中，碱金属元素等的重量为10ppm以下。
<<X射线衍射试验>>
进行实施例2-1、实施例2-2和比较例2-1～比较例2-3所述的羟基磷灰石烧成体的X射线衍射测定。其结果，实施例所述的羟基磷灰石烧成体中未观察到碳酸钙的峰，与此相对，比较例所述的羟基磷灰石烧成体中观察到碳酸钙的峰。更具体而言，实施例所述的羟基磷灰石烧成体中仅确认到与羟基磷灰石(PDF 74-0565)一致的图案，另一方面，比较例所述的羟基磷灰石烧成体中，在29.4°处观察到羟基磷灰石中不存在的峰，其与碳酸钙(方解石：PDF 72-1937)一致。另外，X射线衍射装置和测定条件如下所示。使用粉末X射线衍射装置{理学电机株式会社制、MiniFlex}，进行结晶结构分析。作为XRD中使用的X射线源，使用CuKα射线源条件设为：输出为30kV/15mA、扫描速度为1.0°/min、取样宽度为0.01°、测定模式为连续。
需要说明的是，利用与上述X射线衍射试验相同的条件，测定d＝2.814处的半峰宽，结果是：实施例2-1为0.5左右，实施例2-2也为0.5左右。
<<热重差热分析>>
图2-1～2-2是实施例2-1和比较例2-1所述的羟基磷灰石烧成体粒子组的热重差热分析(TG-DTA)测定的结果。由该图可知：实施例2-1(图2-1)中，在650℃～800℃观察不到伴有明确吸热的2％以上的减重。另一方面，比较例2-1(图2-2)中，在650℃～800℃观察到伴有明确吸热的2％以上的减重。
同样操作，实施例2-2中，在650℃～800℃观察不到伴有明确吸热的2％以上的减重，与此相对，比较例2-2～2-3中，在650℃～800℃观察到伴有明确吸热的2％以上的减重。
进而，作为水分吸附性的试验，使实施例2-1所述的羟基磷灰石烧成体粒子组在温度60℃、湿度45～85％的条件下干燥18小时以上后，在常压下、温度25℃、湿度50％的条件下放置3天以上，利用热重差热分析装置(TG-DTA)(精工仪器公司制、EXSTAR6000)，在氮气流下、10℃/分钟的条件下进行测定，测定在25～200℃的温度带中减少的重量，结果达到1.34％。另外，关于实施例2-1，也进行相同的试验，结果得到相同水平的结果。
<<FT-IR分析>>
(针对碳酸钙)
本发明人等针对制造实施例2-1的羟基磷灰石(HAp)粒子时碳酸钙的量因酸洗工序而发生何种变化进行了调查。将其示于图2-3。图2-3的左侧谱图为未进行酸洗工序的羟基磷灰石粒子，图2-3的右侧谱图为进行了酸洗工序的羟基磷灰石(HAp)粒子。详细而言，在表示将FT-IR测定中得到的光谱用库伯卡-芒克(KM)式进行计算而得的吸光度的谱图中，将在波数为860cm-1～890cm-1之间出现的峰分离，并进行评价。其结果可确认：在进行了酸洗工序的羟基磷灰石粒子(图2-3的右图)中，观察不到归属于碳酸钙的877cm-1附近的峰。另一方面，在未进行酸洗工序的羟基磷灰石粒子(图2-3的左图)中，观察到归属于碳酸钙的877cm-1附近的峰。
(针对碳酸磷灰石)
图2-4～2-5是实施例2-1和实施例2-2所述的羟基磷灰石(HAp)烧成体粒子组的FT-IR光谱。由该图可知：实施例2-1和实施例2-2中，在1350cm-1～1500cm-1观察到吸收。因此可确认：实施例2-1和实施例2-2包含碳酸磷灰石。
<<基于X射线衍射试验、热重差热分析和FT-IR分析结果的考察>>
根据X射线衍射试验、热重差热分析和FT-IR分析的结果，实施例2-1和实施例2-2实质上不含碳酸钙，且包含碳酸磷灰石。
与此相对，根据热重差热分析的结果，比较例2-1～2-3包含碳酸钙。
可以认为：制造羟基磷灰石粒子时，通过酸洗工序等，碳酸钙被去除。
另外可确认：实施例2-1和实施例2-2含有B型碳酸磷灰石。
另外，FT-IR分析装置和测定条件如下所示。以相对于溴化钾〔KBr〕达到10重量％的方式称取羟基磷灰石(HAp)烧成体粒子组，并用玛瑙研钵充分粉碎，针对由此得到的测定样品，使用Perkin Elmer公司制的FT-IR Spectrum100，通过扩散反射以8次的累算次数对450cm-1～4000cm-1的范围进行测定。另外，峰分离使用fityk 0.9.4软件，在FunctionType：Gaussian、Fitting Method：Levenberg-Marquardt的条件下处理来进行。
另外，热重差热分析(TG-DTA)测定条件如下所示。利用热重差热分析装置(TG-DTA)(精工仪器公司制、EXSTAR6000)，在氮气流下以10℃/分钟的条件进行测定，由700℃～950℃的温度带中减少的重量来评价脱碳酸量。
需要说明的是，在基于日本特许第5043436号的制法的情况下，其记载了：作为抗融合剂，可以使用在侧链具有羧基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基或氨基中任一者的高分子化合物，作为具体的化合物而列举出聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚谷氨酸、乙烯磺酸、聚甲基丙烯酸烷基磺酸酯、聚丙烯酰基氨基甲基膦酸、多肽。若参照比较例2-1，在使用这种化合物的情况下，可确认到生成了碳酸钙。鉴于该情况，本发明人等推测：生成碳酸钙的原因是作为抗融合剂而使用的高分子化合物的分解物、即碳酸。
另外，在基于日本特许第5043436号的制法的情况下，即使未使用“含有碳酸源的成分”作为抗融合剂时，在经烧成的羟基磷灰石粒子的表面也形成碳酸钙被膜。本发明人等针对其理由如下进行了考察。
根据日本特许第5043436号的记载，可以认为烧成在大气气氛下进行。此处，在使用含有碱金属(钠、钾)、碱土金属(钙)的成分作为抗融合剂的情况下，在烧成过程中形成碱金属氧化物、碱土金属氧化物。此处，由于碱金属氧化物、碱土金属氧化物为碱性，因此，其与大气中的二氧化碳发生中和反应。进而，作为抗融合剂而使用碱金属盐时，在粒子的表面附近，构成羟基磷灰石结晶的钙与碱金属发生离子交换。其结果，在羟基磷灰石的表面，通过源自大气中的二氧化碳的碳酸根与源自抗融合剂的钙或因离子交换而在表面生成的钙的反应，从而产生碳酸钙。
<<外观观察试验>>
图2-6和图2-7是实施例2-1所述的羟基磷灰石(HAp)烧成体粒子组的SEM照片(比例尺不同)。由这些照片可知：实施例2-1所述的羟基磷灰石(HAp)烧成体粒子组是包含球状羟基磷灰石(HAp)烧成体粒子的羟基磷灰石烧成体粒子组。另外，图2-8和图2-9是实施例2-2所述的羟基磷灰石烧成体粒子组的SEM照片(比例尺不同)。由这些照片可知：实施例2-1所述的羟基磷灰石(HAp)烧成体粒子组是包含杆状羟基磷灰石烧成体粒子的羟基磷灰石(HAp)烧成体粒子组。
<<组成分析>>
对实施例2-1和2-2所述的陶瓷粒子进行组成分析的结果，可明确：其处于Cax(PO4)6-y(CO3)y(OH)2(式中，x为8以上且12以下的数，y是大于0且为3以下的数)所示组成的范围内。
需要说明的是，测定方法如上所述。
<<分散性试验>>
将烧结羟基磷灰石(HAp)(实施例2-1和比较例2-1所述的烧结羟基磷灰石(HAp))60mg与乙醇3ml进行混合，进行30分钟的超声波照射，从而制备烧结羟基磷灰石分散液。向激光散射粒度分布计(岛津制作所制、SALD-7500nano)的水循环流动室中添加水200ml，以激光散射光强度达到装置的测定区域的方式滴加烧结羟基磷灰石分散液。对循环槽照射5分钟的超声波，测定粒度分布。根据所得的粒度分布，以体积换算调查500nm以下的存在率(％)，由此评价分散性。500nm以下的存在率(％)越高，则表示分散性越高。在以下的表2-1中示出结果。
[表2-1]
由上述表可明确：与比较例2-1相比，实施例2-1显示出明显高的分散性。
需要说明的是，实施例2-1的粒径的变异系数为17％。另外，实施例2-2的粒径的短轴的最大直径为51nm、粒径的长轴为170nm，沿着c轴方向生长，结晶的纵横比(c轴长/a轴长)为3.33。
<<细胞粘附试验>>
<供试材料的制造>
(清洗处理)
对于圆形的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)制的片(直径9mm、厚度0.1mm)，实施醇处理(在醇(乙醇、2-丙醇等)中进行5分钟的超声波照射)。
(连接件导入工序)
对实施了清洗处理的PET制的片两面实施电晕放电处理(100V、单面15秒)。将电晕放电处理后的PET制的片和丙烯酸(和光纯药工业公司制)10ml装入20ml试管中，将试管内用真空泵进行减压，进行脱气操作。在减压状态下直接将试管焊封，在温度60℃的水浴中进行60分钟的接枝聚合。该处理后，为了去除基材表面上附着的丙烯酸均聚物，在水中、室温下搅拌60分钟后，对基材表面进行水洗，接下来用乙醇清洗。
(烧结羟基磷灰石(HAp)微粒固定化处理)
上述处理后，将基材在1％的烧结羟基磷灰石(HAp)微粒(实施例2-1、实施例2-2和比较例2-1所述的烧结羟基磷灰石(HAp)微粒)的分散液中(分散介质：乙醇)以20℃静置30分钟。其后，进行5分钟的超声波照射，取出基材，以20℃、常压进行干燥，得到供试材料。
<细胞粘附/细胞形态评价>
使用所制作的供试材料，实施细胞粘附/细胞形态评价试验。另外，在试验之前，将供试材料进行乙醇清洗，用磷酸缓冲生理盐水(PBS)和培养基(MEMα(无血清))清洗后(3次)，浸渍于培养基中，培养至使用为止(37℃，5％CO2)。并且，按照下述步骤来实施细胞培养。首先，向48孔板中投入培养基(200μL/孔)和供试材料(试验用片)。其后，投入成骨细胞样细胞(MC3T3-E1(subclone14))的悬浮液(约1×105细胞/200μL/孔)，并培养3小时。
(细胞观察)
图2-10～2-12是分别使用实施例2-1、实施例2-2和比较例2-1所述的羟基磷灰石(HAp)烧结体粒子组而制造的供试材料的SEM照片。基于该照片，判断细胞的集合状态、细胞形态、细胞密度。将其结果示于表2。需要说明的是，关于细胞密度，“+”的数量越多，则表示细胞密度越高。另外，供试材料各自的平均覆盖率由SEM照片算出。
[表2-2]
粒子 形状 平均覆盖率 集合状态 细胞形态 细胞密度
实施例2-1 球状 55.4％ 点粘接 纺锤形/球形 +++
实施例2-2 杆状 36.8％ 面粘接 多边形 +++
比较例2-1 球状 45.2％ 点粘接 纺锤形/球形 ++
由图2-10～2-12和表2-2可以确认：使用实施例2-1和实施例2-2所述的羟基磷灰石烧结体粒子组时，显示出优异的细胞粘附性，另外也可确认：大部分的细胞显示大幅伸长的细胞形态。另一方面，可以认为：使用比较例2-1所述的羟基磷灰石烧结体粒子组时，细胞粘附性差。

Claims (22)

1.一种陶瓷粒子组，其特征在于，其为包含陶瓷粒子的陶瓷粒子组，
所述陶瓷粒子的粒径在10nm～700nm的范围内，
所述陶瓷粒子为磷酸钙烧结体粒子，
所述陶瓷粒子不含碳酸钙。
2.根据权利要求1所述的陶瓷粒子组，其中，所述陶瓷粒子为球状。
3.一种陶瓷粒子组，其特征在于，其为包含陶瓷粒子的陶瓷粒子组，
所述陶瓷粒子如下：粒径的短轴的最大直径为30nm～5μm，粒径的长轴为75nm～10μm，沿着c轴方向生长，结晶的纵横比即c轴长/a轴长为1～30，
所述陶瓷粒子为磷酸钙烧结体粒子，
所述陶瓷粒子不含碳酸钙。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的陶瓷粒子组，其中，所述陶瓷粒子为羟基磷灰石烧结体粒子。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的陶瓷粒子组，其中，所述陶瓷粒子不含碱金属元素。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的陶瓷粒子组，其中，所述陶瓷粒子至少在其表面包含碳酸磷灰石。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的陶瓷粒子组，其满足下述性质A：
A.使其充分干燥后，在常压下、温度为25℃、湿度为50％的条件下放置3天以上，然后利用热重差热分析装置TG-DTA在氮气流下以10℃/分钟的条件进行测定，在25℃～200℃的温度带中减少的重量为2％以下，所述热重差热分析装置是精工仪器公司制造的EXSTAR6000。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的陶瓷粒子组，其中，所述陶瓷粒子的通过X射线衍射法测定的d＝2.814时的半峰宽在0.2～0.8的范围内。
9.一种医用材料，其使用权利要求1～8中任一项所述的陶瓷粒子组而得到。
10.一种医疗器械，其将权利要求9所述的医用材料作为一材料而得到。
11.一种陶瓷粒子组的制造方法，其特征在于，在包含陶瓷粒子的陶瓷粒子组的制造方法中，包括如下工序：
将含有烧结前的陶瓷原料的一次粒子的水系介质冷冻而得到冷冻体后，使该冷冻体解冻而得到解冻体的前工序；
将从所述解冻体中去除所述水系介质而得到的所述一次粒子进行烧成的烧成工序；以及
将通过所述烧成工序得到的烧成体粉碎而得到所述陶瓷粒子组的粉碎工序，
所述陶瓷粒子为磷酸钙烧结体粒子。
12.根据权利要求11所述的制造方法，其中，所述陶瓷粒子的粒径在10nm～700nm的范围内。
13.根据权利要求11或12所述的制造方法，其中，所述陶瓷粒子为球状。
14.根据权利要求11所述的制造方法，其中，所述陶瓷粒子如下：
粒径的短轴的最大直径为30nm～5μm，粒径的长轴为75nm～10μm，沿着c轴方向生长，结晶的纵横比即c轴长/a轴长为1～30。
15.根据权利要求11～14中任一项所述的制造方法，其中，所述陶瓷粒子为羟基磷灰石烧结体粒子。
16.根据权利要求11～15中任一项所述的制造方法，其中，所述陶瓷粒子不含碱金属元素。
17.根据权利要求11～16中任一项所述的制造方法，其中，所述陶瓷粒子至少在其表面包含碳酸磷灰石。
18.根据权利要求11～17中任一项所述的制造方法，其中，所述陶瓷粒子组满足下述性质A：
A.使其充分干燥后，在常压下、温度为25℃、湿度为50％的条件下放置3天以上，然后利用热重差热分析装置TG-DTA在氮气流下以10℃/分钟的条件进行测定，在25℃～200℃的温度带中减少的重量为2％以下，所述热重差热分析装置是精工仪器公司制造的EXSTAR6000。
19.根据权利要求11～18中任一项所述的制造方法，其中，所述陶瓷粒子的通过X射线衍射法测定的d＝2.814时的半峰宽在0.2～0.8的范围内。
20.一种陶瓷粒子组的制造方法，其特征在于，在包含陶瓷粒子的陶瓷粒子组的制造方法中，
所述陶瓷粒子组为权利要求1～8中任一项所述的陶瓷粒子组，并且，所述制造方法包括如下工序：
将磷酸钙和抗融合剂混合而得到混合粒子的混合工序；
将所述混合粒子暴露于烧结温度，制成磷酸钙烧结体粒子的烧结工序；以及
用酸清洗所述磷酸钙烧结体粒子的酸洗工序。
21.根据权利要求11～20中任一项所述的制造方法，其中，所述陶瓷粒子组为医用材料。
22.根据权利要求21所述的制造方法，其中，所述陶瓷粒子组用于医疗器械。
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