CN109922797A - 释放硫化氢的聚合物化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了具有多糖主链的释放硫化氢的聚合物化合物及其用途,其中所述化合物具有至少两个亚结构,并且其中所述亚结构能够通过硫醇活化而释放硫化氢。另外,提供了治疗和预防皮肤病症、眼部疾病或骨关节炎的方法。
Description
技术领域
本发明涉及释放硫化氢的聚合物化合物及其用途。
背景技术
硫化氢(H2S)是一种生物信号分子。其功能似乎可与研究更深入的气体信号分子一氧化氮(NO)相比较并且与其具有潜在的相关性。硫化氢被认为参与血管生成和炎症等过程。H2S和/或释放H2S的化合物显示出具有抗炎作用、抑制血管内皮细胞和心肌细胞的凋亡并诱导血管舒张。硫化氢作为气态化合物,难以被施用。因此,建立了各种构思的释放硫化氢的化合物。ZHAO等人进行了综述(Zhao,Y.;Biggs,T.D.;Xiang,M.Hydrogen sulfide(H2S)release agents:chemistry and biological applications.Chem Commun,2014;50:11788)。
释放硫化氢的化合物包括,例如
-通过水解释放H2S的化合物,如无机硫化盐(Na2S和NaHS)、劳森(Lawesson)试剂衍生物GYY4137、二硫代磷酸盐和1,2-二硫醇-3-硫酮(DTT)(如5-(4-羟基苯基)-3H-1,2-二硫代-3-硫酮(ADT-OH)),
-光活化后释放H2S的化合物(成对二硫醇化合物、酮洛芬酸笼式化合物),
-和通过硫醇活化释放H2S的化合物。
通过水解释放硫化氢的所有化合物的主要缺点在于它们在水性溶液中不稳定。一旦将这些化合物溶解在水中,硫化氢就会以不可受控的方式释放出来。
WO 2016/161445描述了在与非掩蔽剂接触时通过经由形成内酯或内酰胺而使前体化合物环化以释放硫化氢的H2S供体。这些实例依赖于其中酯酶作为生物掩蔽剂的酶促机制。前体化合物可以包括作为药物或糖的部分。
在特定体内环境下,半胱氨酸和N-乙酰半胱氨酸也可以是H2S的来源。N-乙酰半胱氨酸可以被转化为半胱氨酸,并且某些5'-磷酸吡啶氧基依赖性酶可以从半胱氨酸产生H2S(US 2007/0197479)。
特别感兴趣的化合物是具有硫醇活化机制的释放H2S的化合物。它们在含有游离硫醇基团的反应配偶体(reaction partner)存在下释放H2S。该反应配偶体可以是天然存在于给药部位(生物学和内源性的)、或者可以是经外部给药的反应配偶体(外源性的)。硫醇活化机制允许从这些释放硫化氢的化合物中以受控或依赖环境的方式释放出所述气体。利用硫醇活化机制释放H2S的亚结构的组包括,例如
-过硫醇(perthiol),其中-SSH基团受到保护,产生(-SSR)亚结构(还参见US 9,096,504)
-N-(酰基硫代)-苯甲酰胺,也被称为基于N-巯基的H2S供体(如N-(苯甲酰硫代)苯甲酰胺NSHD1,分别为H2S供体5a),
-二硫代过氧酸酐,
-芳硫基酰胺,和
-源自大蒜的硫化合物,如二烯丙基二硫化物和二烯丙基三硫化物。
H2S释放化合物的一个潜在的应用领域是皮肤相关疾病,尤其是糖尿病伤口。Wang等人表明采用2%二硫化钠软膏使得糖尿病大鼠伤口愈合得到改善(Wang,G.;Li,W.;Chen,Q.;Jiang,Y.;Lu,X.;Zhao,X.Hydrogen sulfide accelerates wound healing indiabetic rats.Int J Clin Exp Pathol.2015;8:5097-104)。Yang等人描述了基于N-巯基的H2S供体NSHD1对糖尿病伤口的角蛋白形成细胞模型具有有益的效果(Yang等人.A NovelControllable Hydrogen Sulfide-Releasing Molecule Protects Human SkinKeratinocytes Against Methylglyoxal-Induced Injury and Dysfunction.CellPhysiol Biochem 2014;34:1304-1317)。Feng等人提出了组织工程领域的潜在应用,研究了使用静电纺丝将合成性聚合物聚己内酯(PCL)的纤维作为混合性H2S供体NSHD1的载体(Feng,S.;Zhao,Y;Xian,M.;Wang Q.Biological thiols-triggered hydrogen sulfidereleasing microfibres for tissue engineering applications.Acta Biomaterialia2015;27:205-213)。
H2S释放化合物的另一种潜在的应用领域是预防和治疗眼部疾病(如青光眼)、炎性病症(如结膜炎)(WO 2006/119258,WO 2009/109501)和视网膜疾病(如黄斑变性、视网膜血管阻塞和糖尿病视网膜病变)((Biermann,Lagreze等人,2011,Inhalativepreconditioning with hydrogen sulfide attenuated apoptosis after retinalischemia/reperfusion injury,Mol Vis(17):1275-1286))。
H2S释放化合物的另一种潜在的应用领域是预防和治疗骨关节炎。这种广泛传播的疾病具有持续性炎症和关节损伤的特征。最近的研究已经发现H2S是炎性关节疾病的调节因子,其在采用人类滑膜细胞和关节软骨细胞的体外模型中表现出抗炎、抗分解代谢和/或抗氧化的作用((Li,Fox等人,2013,The complex effects of the slow-releasinghydrogen sulfide donor GYY4137in a model of acute joint inflammation and inhuman cartilage cells,J Cell Mol Med(17):365-376;Burguera,Vela-Anero等人,2014,Effect of hydrogen sulfide sources on inflammation and catabolic markerson interleukin 1beta-stimulated human articular chondrocytes,OsteoarthritisCartilage(22):1026-1035)。在以含硫的水浴或通过饮食摄入大蒜给予H2S时也获得了阳性结果(Williams,Skinner等人,2010,Dietary garlic and hip osteoarthritis:evidence of a protective effect and putative mechanism of action,BMCMusculoskelet Disord(11):280;Sieghart,Liszt等人,2015,Hydrogen sulphidedecreases IL-1beta-induced activation of fibroblast-like synoviocytes frompatients with osteoarthritis,J Cell Mol Med(19):187-197)。这些发现表明,外源性补充H2S可以为这些疾病提供可行的治疗性选择方案。
Foster和Matson描述了具有侧链S-芳酰基硫代肟(SATO)亚结构的甲基丙烯酸酯基聚合物(Foster,J.C.;Matson J.B.;Functionalization of Methacrylate Polymerswith Thioximes:A Robust Postpolmerization Modification Reaction and a Methodfor the Preparation of H2S-Releasing Polymers,Macromolecules,2014,47,5089-5095)。制备了具有从8500Da至40500Da的不同分子量的聚合物。该团队还开发了具有末端SATO官能团的肽基硫化氢释放凝胶,其中该肽的分子量为~1kDa,因而不是聚合物(Carter,J.M.;Qian,Y.;Foster,J.C.;Matson,J.B.;Peptide-based hydrogen sulfide-releasing gels;Chem.Commun.,2015,51,13131)。Hasegawa和van der Vlies描述了具有DTT亚结构5-(4-羟基-苯基)-3H-1,2-二硫杂环戊-3-硫酮的聚乙烯缀合物(Hasegawa,U.;van der Vlies,A.L.;Design and Synthesis of Polymeric hydrogen sulfide donors;Bioconjugate Chemistry,2014,25,1290-1300)。用作缀合物的聚合物主链的聚乙二醇具有5000Da的理论分子量。与ADT-OH相比,该缀合物在细胞试验中示出细胞毒性降低,但促炎性细胞因子肿瘤坏死因子(TNF-α)的产生增强。WO 2011/084204公开了一种释放硫化氢的聚合物,其中释放硫化氢的亚结构是在水存在下易于水解的硫代酰胺,并且聚合物主链是合成性聚合物(如甲基丙烯酸酯衍生物)。根据本发明的经硫代酰胺修饰的聚合物的分子量为77696Da。建议采用释放H2S的聚合物以涂覆医疗装置(即植入物,如支架)。US 2010/198338也描述了用于涂覆或形成医疗装置的释放H2S的聚合物。该化合物具有至少一个与H2S结合的碱性基团,并且在一些实施例中,在侧链具有叔胺的甲基丙烯酸酯共聚物与气态H2S络合。
发明内容
本发明的一个目的是提供以受控的方式释放硫化氢并且适用于在治疗或预防皮肤病症(包括皮肤病或美容病症(cosmetic condition))、眼部疾病和骨关节炎中局部给药的聚合物化合物。
本发明提供了释放硫化氢的聚合物化合物,其中该聚合物具有多糖主链,并且其中该化合物具有至少两个亚结构,并且其中所述亚结构能够通过硫醇活化来释放硫化氢。此外,本发明提供了用作药物的化合物和该化合物作为化妆品的用途。
本发明人合成了具有共价结合亚结构的多糖衍生物,其显示为在与含活化硫醇基的试剂接触后以受控方式释放H2S(参见实施例)。这些释放硫化氢的聚合物化合物对于上述应用(例如,皮肤病症)非常有效,并且将多糖聚合物的有益效果(例如,形成具有溶胀能力;润滑的水凝胶)与释放H2S的有益效果结合起来。优选地,具有多糖主链的释放硫化氢的聚合物化合物将吸收水或伤口流体,并且不会自发地溶解或分散在其中。由根据本发明的具有多糖主链的释放硫化氢的聚合物化合物形成的凝胶也适合作为皮肤填充剂、眼内植入物或玻璃体替代物。由根据本发明的具有多糖主链的释放硫化氢的聚合物化合物形成的薄膜适合于分离组织并防止手术后组织粘附。包含根据本发明的具有多糖主链的释放硫化氢的聚合物化合物的水性溶液适合作为润滑性滴眼剂。此外,含有根据本发明的具有多糖主链的释放硫化氢的聚合物化合物的凝胶适合作为用于预防和治疗骨关节炎的粘弹性补充物。这类粘弹性补充物允许利用H2S的治疗性效果并且改善滑液的润滑性质。
根据本发明的聚合物化合物通过反应(即在生物(内源性)或外源性给予的含有游离硫醇(-SH)基团的反应配偶体存在下)以受控的方式释放硫化氢。硫化氢仅在该反应配偶体的存在下被释放出,这允许受控或环境依赖性释放所述气体。在没有反应配偶体下,聚合物化合物在它们不释放硫化氢的意义上来说是稳定的,并且可以被配制成例如稳定的水性溶液。因此,该聚合物化合物克服了通过水解释放硫化氢的化合物的缺点。
因此,本发明特别提供了释放硫化氢的聚合物化合物,其可以被用作可植入的可生物降解的生物相容性填充剂、眼内植入物、玻璃体替代物或粘弹性补充物(即用于皮下、皮内、眼内和关节内注射)、或作为敷料用于局部皮肤给药以促进伤口愈合(例如,糖尿病溃疡或烧伤)和/或改善瘢痕形成、或作为滴眼剂用于眼部应用。根据现有技术,不存在包含多糖聚合物主链和至少两个释放硫化氢的亚结构的释放硫化氢的聚合物,并且也没有提示将它们用于治疗或预防皮肤病症、眼部疾病或骨关节炎。
因此,本发明提供了释放H2S的聚合物化合物,将其用于在治疗和预防皮肤病中使用、用于在治疗和预防眼部疾病中使用、并且用于在治疗和预防骨关节炎中使用以及这些化合物的美容用途或使用方法。
具体实施方式
在适用的情况下,以下术语的定义和优选实施方式同样地涉及根据本发明的化合物和根据本发明使用的化合物或根据本发明的化合物的用途以及使用根据本发明的化合物的方法。
根据本发明的释放硫化氢的化合物应该被理解为能够在适当条件下释放硫化氢气体的化合物。术语释放(release)可以被理解为与释放(liberating)或释放(settingfree)同义,即也可以将释放硫化氢的化合物归类为硫化氢供体。
根据本发明的聚合物化合物还包含至少两个亚结构,其中所述亚结构能够通过硫醇活化来释放硫化氢。这种功能特征定义了通过硫醇活化机制来释放硫化氢的亚结构。在文献中已经描述了不同类别的这类亚结构。合适的亚结构是有机的,并且包括至少一个共价结合的硫原子。它们具有以下的共同构思:在与带有硫醇基团(-SH)的反应配偶体接触时,硫化氢的释放被激活/引发。因此,可以在允许检测气态硫化氢的条件下通过使化合物与包含硫醇基团的反应配偶体接触来容易地验证聚合物化合物中的能够通过硫醇活化而释放硫化氢的亚结构的存在性。如果没有另外说明,如在下文中所使用的术语“亚结构”或“释放硫化氢的亚结构”是指能够通过硫醇活化而释放硫化氢的亚结构。
优选地,本发明涉及在生理上发生在人体皮肤内或表面上、人体眼内或表面上、或人体关节内的条件下(例如,在20至40℃的温度和4至8的pH值(优选pH值为4至7)下)在含硫醇基团的反应配偶体存在下能够释放硫化氢的化合物。
优选地,能够通过硫醇活化而释放硫化氢的亚结构选自由酰基保护的过硫醇、N-(酰基硫代)-苯甲酰胺、二硫代过氧酸酐、芳基硫代酰胺和源自大蒜的硫化合物所组成的组。
此外,应该注意的是,释放硫化氢的聚合物化合物是指其本身就能够释放H2S并且不是聚合化合物和释放H2S的化合物的混合物的聚合物化合物。能够通过硫醇活化而释放硫化氢的至少两个亚结构是该聚合物结构的一部分。对于释放硫化氢的聚合物化合物,起始材料被提供作为功能性单元,并且释放动力学不受潜在的载体材料和经混合的H2S供体的混合和分解性质影响。
在根据本发明的聚合物化合物中或在根据本发明使用的聚合物化合物中,主链是多糖。多糖提供优异的生物相容性的特征。合适的多糖的实例可以选自由以下所组成的组:透明质酸(hyaluronic acid)(透明质酸钠,透明质酸(hyaluronan),HA)、纤维素衍生物(如羧甲基纤维素)、海藻酸的钠盐或钙盐、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、壳聚糖和壳聚糖衍生物(如三甲基壳聚糖和其它季铵化壳聚糖衍生物和羧基修饰的壳聚糖衍生物(如羧甲基壳聚糖))和果胶。这些多糖具有允许衍生化的官能团。特别是,合适的多糖聚合物具有选自胺基或羧基的官能团。发明人示例性地证实了经修饰具有释放H2S的亚结构的透明质酸对不同细胞系具有良好的耐受性。在根据本发明(使用)的化合物中,其中主链是多糖,优选地,多糖选自由壳聚糖和透明质酸(HA)所组成的组。壳聚糖和透明质酸两者都被良好表征为能够形成水凝胶的生物相容性材料,这是本发明在皮肤应用((Boateng,Matthews等人,2008,Wound healing dressings and drug delivery systems:a review,J Pharm Sci(97):2892-2923;Dai,Tanaka等人,2011,Chitosan preparations for wounds and burns:antimicrobial and wound-healing effects,Expert Rev Anti Infect Ther(9):857-879))、皮内应用(WO 97/04012、WO 2010/065784、WO 2011/124380)、眼部局部施用(WO2015/169728)、眼内应用((Schramm,Spitzer等人,2012,The cross-linked biopolymerhyaluronic acid as an artificial vitreous substitute,Invest Ophthalmol VisSci(53):613-621)和粘弹性补充(Brockmeier和Shaffer,2006,Viscosupplementationtherapy for osteoarthritis,Sports Med Arthrosc(14):155-162;Oprenyeszk,Chausson等人,2013,The intra-articular injection of a new chitosan biomaterialprevents the progression of osteoarthritis in ACLT rabbit model,Osteoarthritis and Cartilage(21):S69)的环境下的有利方面。此外,多糖(尤其是壳聚糖和透明质酸)能够吸收伤口渗出物(分泌出的伤口流体)。在本申请之前已经描述了含有硫醇基团的壳聚糖和透明质酸衍生物(Hongyok,T.,2009,Effect of chitosan-N-acetylcysteine conjugate in a mouse model of botulinum toxin B-induced dryeye;Arch.Ophthalmol.127:525-532;US2010/0028399 A1;Palumbo Salvatore,F.,2012;In situ forming hydrogels of new amino hyaluronic acid/benzoyl-cysteinederivatives as potential scaffolds for cartilage regeneration),例如在侧链具有N-乙酰半胱氨酸或苯甲酰-半胱氨酸。尽管这些聚合物包含半胱氨酸衍生物,但是它们既不旨在也不能够通过硫醇活化而释放硫化氢。
根据本发明的具有壳聚糖主链的合适释放H2S的聚合物化合物优选具有在20kDa至500kDa范围内的平均分子量,例如约150kDa的分子量。根据本发明的具有透明质酸主链的合适聚合物化合物优选地具有在20kDa至3MDa范围内、优选90kDa至3MDa、例如约600kDa的平均分子量。通常,根据本发明的化合物的聚合特征反映在优选高于10kDa、更优选高于25kDa或高于50kDa的平均分子量上。例如,聚合物可以具有在10kDa至3MDa之间的平均分子量,例如50kDa至1000kDa、或100kDa至600kDa或100kDa至300kDa。
还可以通过包含单糖、二糖或寡糖的重复单元的多糖主链和例如经由连接基团与多糖主链共价连接的至少两个亚结构来描述根据本发明的聚合物化合物。因此,可以将释放硫化氢的亚结构描述为聚合物化合物侧链的一部分。利用至少两个释放硫化氢的亚结构,聚合物主链的至少两个重复单元将显示出引入释放硫化氢亚结构的相应修饰。通常,可以将多糖主链所显示出的修饰程度表示为修饰度。优选地,每克聚合物的释放硫化氢亚结构的修饰度为每克聚合物超过10μM的亚结构、更优选为超过50μM或超过100μM。例如,聚合物可以具有一定程度的修饰,其中每克聚合物具有在10μM至1000μM之间、如50μM至500μM或100μM至300μM的释放硫化氢的亚结构。
在一个优选的实施方式中,根据本发明的聚合物化合物包含根据式I的亚结构
其中R1是烷基、链烯基、炔基、烷芳基、芳烷基或芳基,优选地选自由苯基或甲基所组成的组,并且其中正方形表示其中亚结构与释放硫化氢的聚合物化合物的多糖主链连接的点(也被称为连接点)。
根据该实施方式的优选化合物是与酰基保护的过硫醇结合的多糖。根据发明人的知识,在本申请之前没有描述过与酰基保护的过硫醇结合的多糖。本发明人能够表明在硫醇化合物(如氨基酸L-半胱氨酸、半胱胺或抗氧化剂谷胱甘肽)存在下引发这些聚合物化合物释放出硫化氢。该聚合物化合物水性制剂的聚合特性和高粘度不会抑制H2S的释放。
在式I中,优选地,R1是C1至C3烷基,如甲基、乙基、丙-1-基或丙-2-基、或芳基(例如苯基)。因此,过硫醇的保护基团例如是乙酰基或苯甲酰基。优选地,R1是甲基,即保护基团是乙酰基。具有乙酰基保护基团的透明质酸的过硫醇衍生物显示出H2S释放水平比苯甲酰基类似物更高。
优选地,经由连接基团L将至少两个酰基保护的过硫醇亚结构与多糖主链连接。因此,根据本发明的优选的释放硫化氢的聚合物化合物包含至少两个根据式II的单元:
其中R1是烷基、链烯基、炔基、烷芳基、芳烷基或芳基,其优选地选自由苯基或甲基所组成的组,其中重复单元是多糖主链的一部分,该多糖主链由虚线表示,并且其中L是连接基团。根据式II的单元属于式I的范围,并且与式I相同的优选方案适用于每个R1。连接基团L在亚结构和重复单元之间形成键联,优选地通过形成至亚结构的第一键和至重复单元(即至形成多糖主链一部分的重复单元的原子)的第二键。当然,该聚合物化合物可以优选地包含根据式I的其它亚结构,其中优选地任何其它亚结构包含在根据式II的其它单元中。
通常,可以将多种构思应用于连接基团L。连接基团L可以包括各种化学基团,这取决于多糖主链的属性。例如,连接基团可以与酰胺键连接,其中酰胺键的羧基部分或胺部分是多糖主链(即重复单元)的一部分。优选的是形成聚合物主链的多糖提供胺基或羧基以连接官能化的连接基团(参见上文优选的多糖)。透明质酸包含例如葡萄糖醛酸单元和N-乙酰葡萄糖胺单元。优选地,用基于胺的连接基团修饰葡萄糖醛酸单元的羧基。壳聚糖包含葡萄糖胺单元,其中优选地用基于羧基的连接基团修饰胺。示例性地,图1示出了经酰基保护的过硫醇修饰的壳聚糖和透明质酸。
这些实施例是根据优选实施方式的,其中连接基团选自由式III和式IV所组成的组:
其中,正方形表示至多糖主链(即释放硫化氢的聚合物化合物的多糖主链的重复单元)的连接点,并且波浪符表示至根据式I亚结构的连接点,并且其中R2和R3独立地选自由氢、烷基或芳基所组成的组。
在一个实施方式中,可能优选的是R2和R3不是氢,即产生叔过硫醇。在本申请之前描述了在低分子量H2S供体背景下的叔过硫醇(US 9,096,504)。
具有壳聚糖主链和式III的连接基团(其中R2和R3都是氢)的含酰基保护的过硫醇的聚合物涉及用N-乙酰半胱氨酸(NAC)修饰的壳聚糖。在本申请之前NAC-壳聚糖被描述为具有多种有益效果的生物相容性聚合物,其特别有利于药物递送目的和眼科应用((Hombach,Hoyer等人,2008,Thiolated chitosans:development and in vitroevaluation of an oral tobramycin sulphate delivery system,Eur J Pharm Sci(33):1-8;Schmitz,Grabovac等人,2008,Synthesis and characterization of achitosan-N-acetyl cysteine conjugate,Int J Pharm(347):79-85);WO 2015/169728)。
具有透明质酸主链和式IV的连接基团(其中R2和R3都是氢)的含酰基保护的过硫醇的聚合物涉及用半胱胺修饰的透明质酸,其中在本申请之前已经描述了该半胱胺修饰的透明质酸(Clausen,Hornof等人,2008,Thiolated Biopolymers:New Polymers for OcularUse,Investigative Ophthalmology&Visual Science(49):5770-5770;Hornof,Hoffer等人,2008,Evaluation of Thiolated Polymers With Antioxidative Properties forthe Use in Artificial Tears,Investigative Ophthalmology&Visual Science(49):113-113;Hugh-Bloch,Hornof等人,2008,Disulfide Crosslinked Hyaluronic AcidFilms for Ocular Drug Delivery,Investigative Ophthalmology&Visual Science(49):5773-5773;WO 2008/077172,“Use of polymers”)。
在其它方面,本发明提供了用作药物的根据本发明的化合物以及该化合物作为化妆品的用途。同样,在这些方面,释放硫化氢的聚合物包含多糖主链和能够通过硫醇活化而释放硫化氢的至少两个亚结构,并且可选地显示如上所公开的其它优选方案。
基于本发明的发现,根据本发明的化合物具有优于没有H2S释放性质的相关聚合物的益处,并且可用于治疗和预防皮肤病症、眼部疾病和骨关节炎。
根据本发明的化合物的应用领域包括医学性质的皮肤病症,即皮肤病以及美容性皮肤病症。因此,在一个方面,本发明提供了根据本发明的化合物作为化妆品的用途。应当注意,在本文中所使用的术语化妆品或药物还可以是指医疗装置或医疗产品。在一个方面,本发明提供了用于治疗和预防皮肤病症的根据本发明的化合物,或者根据本发明的化合物在治疗和预防皮肤病症中的用途。在使用化合物的情况下皮肤病症是皮肤病,或者是在化合物用途的情况下皮肤病症是美容性皮肤病症。
在一个实施方式中,皮肤病可以是皮肤损伤,即伤口,如撕裂、切口、穿刺、损伤、畸变、烧伤或溃疡,特别是开放性伤口。对伤口愈合的影响可以通过H2S的抗氧化、炎症调节和血管生成特性来调节。特别地,在其中炎症起重要作用的伤口愈合的那些阶段以及在化脓和重塑期间,治疗可以是有益的。伤口也可以是慢性伤口,如与糖尿病、静脉或动脉疾病、感染和老年代谢缺陷相关的伤口。皮肤病也可以是瘢痕,即表示先前伤口的皮肤印迹。
在另一个实施方式中,皮肤病可以具有急性或慢性的炎性性质,如晒伤、暴露于过敏原或接触化学刺激物后的炎症反应、牛皮癣或皮炎(湿疹)。
在另一个实施方式中,该用途涉及作为化妆品用于美容性质的皮肤病症的用途,即美容性皮肤病症,其中皮肤显现例如年龄迹象或其它不期望的非医学皮肤现象。示例性地,美容用途包括用于治疗和预防皮肤皱纹和细纹以及治疗显现其它衰老迹象(如弹性下降(弹性变性)、毛细血管破裂和阳光损伤)的皮肤区域的用途。
在另一方面,本发明提供了根据本发明的化合物用于在治疗和预防眼部疾病中使用,其中所述化合物是释放硫化氢的聚合物。示例性地,眼部疾病可以选自由青光眼、如结膜炎的炎性病症、和视网膜疾病(如黄斑变性、视网膜血管阻塞和糖尿病视网膜病)所组成的组。
在另一方面,本发明提供了根据本发明的化合物用于在治疗和预防骨关节炎中使用,其中所述化合物是释放硫化氢的聚合物。在一个实施方式中,可能优选的是骨关节炎是与炎性疾病和/或慢性关节炎(莱姆病关节炎(Lyme disease’s arthritis)、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎)相关的继发性关节炎。
采用根据本发明的化合物治疗和预防上述疾病和/或病症包括向受试者(例如,人类)施加该化合物或包含该化合物的组合物。局部给药是优选的,并且应理解为向特定位置给药,即给药部位,例如,待治疗的受试者的皮肤区域、眼部组织(更常规地为眼睛)或关节,其中分别地在所述部位发生或预期会发生该皮肤病症、眼部疾病或骨关节炎。
在用于治疗和预防皮肤病症(皮肤病或美容性皮肤病症)的情况下,应理解局部给药(优选皮肤给药)为在皮肤的限定部位进行给药,例如至其中皮肤病症发生或预期会发生的皮肤区域。局部给药可以包括在皮肤表面、皮内或皮下治疗皮肤区域,即通过在存在病症的皮肤区域处注射。在一个优选的实施方式中,将根据本发明使用的化合物施用到皮肤区域表面上或皮肤区域内部,其中该皮肤区域显示出(美容或医学上的)皮肤病症,或其中该皮肤区域疑似会发展为皮肤病症。
在用于治疗和预防眼部疾病的情况下,优选地向眼部组织(更通常为眼睛)进行局部给药。局部给药可以包括将根据本发明使用的化合物(例如,以滴眼液的形式,或通过注射到眼睛中)施用于眼部表面。可以将根据本发明使用的化合物作为玻璃体替代物或作为眼内植入物进行给药。在玻璃体切除术后,将玻璃体替代物作为凝胶注入至眼睛后部。在眼部手术期间,将眼内植入物注射到眼睛中或将其植入。在一些实施方式中,其中将根据本发明使用的化合物施用到眼表面上(在为滴眼剂、眼凝胶等的组合物中),由此化合物释放的H2S也可以对眼睛的其它部位起作用。释放出的H2S可以扩散到这些其它部分,因此,该化合物可能对与眼睛的非浅表部位相关的疾病(如涉及视网膜或青光眼的疾病)有影响。
在用于治疗和预防骨关节炎的情况下,优选地向关节进行局部给药,其中所述关节显示出骨关节炎或其中所述关节疑似会发展为骨关节炎。可以将根据本发明使用的化合物作为粘弹性补充物进行给药。将粘弹性补充物作为凝胶注射至存在病症的关节(例如,膝关节)中,这被称为关节内注射。作为粘弹性补充物施用的化合物或组合物也被称为植入物。
用于施加根据本发明的化合物的组合物包含根据本发明的化合物和一种或多种合适的辅料。包含根据本发明的化合物的组合物可以是药物、美容或医疗装置或医疗产品。包含在根据本发明的组合物中的药学上可接受的辅料可以选自由适当的载体和/或稀释剂所组成的组,例如,包括填充剂、粘合剂、崩解剂、流动调节剂、润滑剂、芳香剂、防腐剂、稳定剂、润湿助剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。该组合物还可以包含聚合物辅料,如壳聚糖和/或透明质酸。该组合物还可以包含稳定的聚合物,如交联的透明质酸。
一些具有多糖主链的聚合物化合物(例如透明质酸、果胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素或壳聚糖)可以与水一起形成水凝胶,因此可以以水凝胶提供该组合物。可以将凝胶局部地施加到皮肤表面上或眼部表面上。该组合物可以是用于皮内或皮下地施加作为皮肤填充剂的化合物的可注射植入物。该组合物可以是用于施加用作玻璃体替代物或眼内植入物的化合物的可注射植入物。该组合物还可以是用于施加作为关节内粘弹性补充物的化合物的可注射植入物。
用于施加根据本发明的化合物的组合物还可以包含一种或多种其它的活性物质,例如来自维生素、消炎剂、抗风湿剂、镇痛剂、抗感染剂、抗病毒剂、抗生素、抗真菌剂、抗菌剂、化疗剂、细胞抑制剂、局部麻醉剂、抗过敏剂、抗组胺剂、抗炎剂和生长因子的组。
为了提供根据本发明的化合物或包含根据本发明的化合物的组合物,本领域技术人员可以根据预期用途设想不同的给药形式。该化合物的给药形式可以是以伤口敷料或皮肤贴剂的形式,例如,作为水状胶体敷料中的与其它材料(如粘合剂)组合的凝胶形成剂、或作为水凝胶敷料。这类伤口敷料可以是凝胶、薄片(thin sheet)、薄膜或多层复合敷料。该化合物还可以被提供为珠粒、薄片(flake)、粉末和线状物的形式,并且被制备为薄膜、纤维垫、网、编织或非编织织物、冻干海绵、泡沫制品或其组合的形式。用于施加该化合物的其它局部制剂包括液体制剂(溶液剂,例如用于滴眼剂的溶液剂、混悬剂和乳剂)和半固体制剂(凝胶剂、软膏剂和乳膏剂)。在意图将组合物用于在治疗开放性伤口或眼部治疗中使用或者通过注射使用组合物的情况下,应该将该组合物提供为无菌给药形式。在实施例6至19中,呈现了不同的给药形式。
如前所述,包含能够通过硫醇活化而释放硫化氢的亚结构的释放H2S的聚合物化合物与游离硫醇基团(-SH)反应以释放H2S。因此,优选地将根据本发明的化合物与允许从优选化合物中引发释放H2S的含硫醇基团的反应配偶体组合施用/给药。可替代地,H2S释放可以依赖于天然存在于施用部位的具有游离硫醇基团的反应配偶体。
在一个实施方式中,根据本发明使用的化合物或该化合物的用途包括将化合物给予至局部施用部位(即,给予至身体的特定位置,例如皮肤区域、眼睛或关节)并且将含硫醇基团的反应配偶体同时或顺序地给予至施用部位。
同时或顺序给药允许根据本发明的释放硫化氢的聚合物化合物和含硫醇基团的反应配偶体的组合疗法。组合施用应在允许这两种化合物彼此反应的条件下提供该反应配偶体。特别是,需要为反应(例如当将这两种化合物均给予至同一皮肤区域时的情况)提供局部接近(即直接接触)。皮肤区域可以是皮肤上的一块区域(place)或一个点(spot),其中该皮肤区域的大小可以取决于皮肤相应的病症。
在该上下文中,“同时的”或“顺序的”应该意指在同一时间前后给予根据本发明的化合物和含硫醇基团的反应配偶体。作为根据本发明的优选可选方案,“同时地”表示时间重合。“顺序地”可以表示首先施用含硫醇基团的反应配偶体或根据本发明的化合物中的任一种。然而,在本发明的上下文中,优选地,“顺序地”应该优选地表示一个接一个地直接施用这两种化合物。
虽然优选的是将根据本发明的化合物和含硫醇基团的反应配偶体共同给药,但是在制备施用形式或储存期间不应使它们彼此反应。在本发明的一个方面,不将根据本发明的化合物和含硫醇基团的反应配偶体提供在同一组合物中。为了提供用于同时施用的合适施用形式,本领域技术人员将构思合适的单剂量试剂盒或分装物,其中可以将根据本发明的聚合物和含硫醇基团的反应配偶体分开储存和提供,包括如何在给药之前或给药期间将它们快速混合的说明书。
一些实施例公开了允许将根据本发明的化合物和含硫醇基团的反应配偶体共同给药的施用形式。更常规地,不同形式可以是如下所描述的:例如,在给药之前或期间,在打开单剂量试剂盒或分装物后将含释放H2S的聚合物的组合物“A”和含硫醇基团的反应配偶体的组合物“B”混合以形成最终的局部组合物:使用者(例如,患者、化妆品使用者、医务人员)打开单剂量分装物,然后该使用者将该分装物的多个室中物质全部倒入他或她的手掌中,或者将它们倒入合适的混合容器中,然后在将局部组合物施加于受影响的区域之前,将组合物A(例如,含有释放H2S的透明质酸衍生物)和组合物B(例如,含有L-半胱氨酸)混合以形成最终的局部组合物。可替代地,使用者可以首先将组合物A施加于受影响的皮肤区域,然后立即将组合物B施加于同一皮肤区域。在一个可替代的实施方式中,提供了具有分别含有组合物A和B的两个分开的室的单剂量分装物。使用者打开单剂量分装物,并且将该分装物的多个室中物质全部直接地倒入受影响的皮肤区域上。随着使用者将组合物涂抹到受影响的皮肤区域时,该组合物A和组合物B(例如,分别为含有释放H2S的透明质酸衍生物和L半胱氨酸)随即混合。在另一个优选的实施方式中,由(多剂量)双室装置(所述双室装置包括分开容纳组合物A和组合物B的室)给予根据本发明使用的化合物。在这类装置的一个实施例中,分配器能够通过按压计量头同时地给予分开包含在不同室中的两种组合物,随后以基本上相等的体积分配这两种组合物。用于给予本发明主题的局部组合物的另一个实施方式是两室管,其中组合物A在一个隔室中,和组合物B在另一个隔室中。这两个隔室由薄膜隔开,在当使用者试图将管内物质全部倒出(这允许在施用之前将这两种组分混合)时,将薄膜破损。在每个可替代的封装实施方式中,仅在给药之前或期间将组合物A和组合物B混合以形成最终的局部组合物。在通过注射施用(即,用于预防和治疗皮肤病症(包括皮肤病和美容病症)的皮内或皮下注射、用于预防和治疗眼部疾病的眼内注射和用于预防和治疗骨关节炎的关节内注射)的情况下,以可注射的组合物提供根据本发明使用的化合物。例如,将包含该化合物的组合物“A”装入单剂量注射器中,并以湿热灭菌。也可以经由注射来施加含硫醇基团的反应配偶体,即作为无菌溶液来提供,并且可以将该组合物“B”注射到同一侧(即,相同的皮肤区域、眼部施用部位处或至相同的关节内)。双室注射器还允许通过注射这两种组合物来进行同时给药。然而,特别是在注射的情况下(例如,实施例9、10-15),可以省略组合物B的共同给药,由于可以在皮肤、眼部组织或滑液内提供用于引发H2S释放的含硫醇基团的反应配偶体(参见,下文)。
在一个实施方式中,含硫醇基团的反应配偶体是低分子量的有机化合物,例如,约500Da或以下。即使在聚合物凝聚物(如由聚合物化合物形成的水凝胶或植入物)的环境下,较小的有机化合物也可以进入释放硫化氢的亚结构。对于基于酶的活化机制,空间位阻可能是个问题,因为作为高分子量化合物的酶可能不易于进入聚合物排列中的释放硫化氢的亚结构。然而,对于能够通过硫醇活化而释放硫化氢的根据本发明的化合物,可使用较小的活化剂(含硫醇基团的反应配偶体)。在优选的实施方式中,含硫醇基团的反应配偶体选自由半胱氨酸、半胱胺、N-酰基半胱氨酸、高半胱氨酸和谷胱甘肽所组成的组。谷胱甘肽应被理解为是指还原型谷胱甘肽。优选地,半胱氨酸是L-半胱氨酸,并且N-酰基半胱氨酸是N-乙酰半胱氨酸。
在另一个实施方式中,含硫醇基团的反应配偶体也可以是硫醇化聚合物,例如硫醇化壳聚糖、硫醇化透明质酸或其它硫醇化多糖。例如,该组合物包含具有多糖主链的释放H2S的化合物和含硫醇基的反应配偶体,其中含硫醇基的反应配偶体是具有与释放H2S的化合物相同或不同多糖主链的硫醇化多糖。
在另一个实施方式中,含硫醇基团的反应配偶体可以是天然存在于伤口愈合期间的皮肤、眼睛、肉芽组织中、伤口渗出物或滑液中的物质,如还原型谷胱甘肽((Shindo,Witt等人,1994,Enzymic and non-enzymic antioxidants in epidermis and dermis ofhuman skin,J Invest Dermatol(102):122-124;Rose,Richer等人,1998,Ocularoxidants and antioxidant protection,Proc Soc Exp Biol Med(217):397-407;Rhie,Shin等人,2001,Aging-and photoaging-dependent changes of enzymic andnonenzymic antioxidants in the epidermis and dermis of human skin in vivo,JInvest Dermatol(117):1212-1217;Angthong,Morales等人,2013,Can levels ofantioxidants in synovial fluid predict the severity of primary kneeosteoarthritis:a preliminary study,Springerplus(2):652;Honnegowda,Kumar等人,2015,Effects of limited access dressing in chronic wounds:A biochemical andhistological study,Indian J Plast Surg(48):22-28)。因此,特别是在经由注射给药或治疗开放性伤口的情况下,可能不需要共同给予外源性的含硫醇基团的反应配偶体以引发从聚合物中释放出H2S。
在另一方面,本发明涉及治疗或预防病症的方法,其中所述病症选自由皮肤病症(包括皮肤病或美容病症)、眼部疾病或骨关节炎所组成的组,所述方法包括以下步骤:
i)提供根据本发明的化合物,和
ii)将化合物给予至局部施用部位,其中所述病症在所述部位发生或预期在所述部位发生。
在所述方法涉及分别治疗或预防皮肤病症、眼部疾病或骨关节炎的情况下,局部部位可以是皮肤区域、眼部组织或关节。
向皮肤区域给药被认为是用于治疗或预防皮肤病症,并且局部施用可以是外用的,但也可以是如上所述的皮下或皮内注射。在治疗和预防眼部疾病的情况下,给药步骤可以包括向眼部表面外部给药,但也包括如上所述的眼内注射。在治疗和预防骨关节炎的情况下,如步骤ii)中描述的局部施用是指应该将该化合物给予至关节,并且优选地,经由关节内注射来给予该化合物。在一个实施方式中,治疗或预防的方法包括在相同的局部施用部位同时或顺序地给予含硫醇基团的反应配偶体的另一步骤。
在一个优选的实施方式中,该方法是预防和治疗美容性皮肤病症的方法,因此该方法是美容方法并且与治疗或预防除美容性质的皮肤病症之外的疾病无关。
现在将通过附图和非限制性实施例来更加详细地描述本发明。
图1示出了根据本发明的释放硫化氢的聚合物化合物的示例性方案,其中图1A和1B均示出具有酰基保护的过硫醇亚结构的透明质酸,和图1C示出具有酰基保护的过硫醇亚结构的壳聚糖。
图2示意性地示出了图1C的聚合物的合成方案。
图3示意性地示出了图1A的聚合物的合成方案。
图4示意性地示出了图1A的聚合物的另一种合成方案。
图5示意性地示出了图1B的聚合物的合成方案。
图6示出了来自H2S释放测定的结果,其中该测定法是利用释放H2S的壳聚糖衍生物进行的。
图7示出了来自H2S释放测定的结果,其中该测定法是利用释放H2S的透明质酸衍生物进行的。
图8示出了来自细胞相容性测定的结果,其中所研究的细胞系是原代人真皮成纤维细胞(dFb)(图8A)、永生化人微血管内皮细胞(HMEC-1)(图8B)和来自细胞系HaCat的角蛋白形成细胞(图8C)。“%GAG”表示所研究化合物的研究浓度。使用未配对的学生T检验来计算显著性,其中根据*表示p<0.05;**p<0.01;***表示p<0.005和****表示p<0.001,由星号表示结果。
图9示意性地示出了多层伤口敷料的结构。
图10示出了制备N-(苯甲酰硫代)苯甲酰胺衍生物和具有共价连接的N-(苯甲酰硫代)苯甲酰胺亚结构的释放H2S的透明质酸衍生物。图10A示出了合成用氨基修饰的H2S供体5a的衍生物的反应方案。图10B示出了具有共价连接的N-(苯甲酰硫代)苯甲酰胺亚结构的释放H2S的透明质酸衍生物。
在这些方案中,通过一部分聚合物将聚合物化合物可视化,并且括号表示这些部分是多倍增加的,即在聚合物内n倍增加。应当理解,这些方案具有象征性性质,并且未修饰重复单元和修饰重复单元之间的关系不代表实际的修饰度。
实施例
实施例1:释放H2S的壳聚糖衍生物的产生
根据本申请之前(WO 2015/169728,“Aqueous ophthalmic solution and methodfor treating dry eye syndrome”)描述的方法合成壳聚糖-N-乙酰半胱氨酸盐酸盐(壳聚糖-NAC),即根据图1C的释放H2S的聚合物的起始材料。还公开了其它合成途径(Schmitz,Grabovac等人,2008,Synthesis and characterization of a chitosan-N-acetylcysteine conjugate,Int J Pharm(347):79-85)。反应方案如图2所示。
将2g壳聚糖-NAC(MW 150kDa,修饰度为185μmol硫醇部分/克聚合物)溶解在200mL水(WFI,注射用水)中。将约90mg(约400μmol)2,2'-二硫代二吡啶溶解在5mL乙醇中,并与聚合物溶液混合。在环境温度下将溶液搅拌1小时。然后,将76mg(1mmol)硫代乙酸溶解在0.5mL 1M NaOH中,并加入到反应溶液中。将溶液再搅拌35分钟。此后,用NaOH中和溶液,并通过加入2-丙醇使聚合物沉淀。通过抽滤收集该聚合物。为了进一步纯化,将聚合物混悬在WFI中,并用5M HCl强烈酸化(pH~1)。通过加入2-丙醇再次沉淀聚合物,并通过抽滤收集。用2-丙醇将聚合物洗涤数次,最后在降低的压力下干燥。
获得为白色水溶性粉末的1.6g聚合物,估计分子量为150kDa(基于起始材料),并且修饰度为178μM释放H2S的过硫醇结构/每克聚合物。这相当于用作起始材料的聚合物的硫醇部分96%的转化率。
实施例2:释放H2S的透明质酸衍生物的产生
将S-巯基烟酸保护的硫醇化透明质酸衍生物作为将酰基保护的过硫醇基团引入聚合物的中间体。图3示出了该合成步骤的示意性反应方案。EP 2482852(Mucoadhesivepolymers having vitamin B partial structures)描述了经由巯基烟酸(步骤b)和它的衍生物对硫醇化聚合物的硫醇基团的保护。
步骤a)合成2-(2-氨基乙基二硫烷基)吡啶-3-羧酸
将2-巯基烟酸分散在H2O中,并在加入5M NaOH直至pH为9-10后完全溶解。用HCl将pH调节至约8.0后,逐滴加入30%的H2O2溶液,同时保持pH恒定在7.5-8.5的范围内。用5MHCl酸化至pH=1.0-1.5后,二聚体化合物2-(3-羧基吡啶-1-鎓-2-基)二硫烷基吡啶-1-鎓-3-羧酸沉淀为白色固体。过滤产物,并用1M HCl和2-丙醇洗涤。最后,将其在50℃和降低的压力下干燥。
将二聚体(2-[3-羧基吡啶-1-鎓-2-基]二硫烷基吡啶-1-鎓-3-羧酸)混悬在96%乙醇中,并在加入三乙胺后溶解。用等摩尔量的三乙胺中和半胱胺-HCl(1.1当量)在96%乙醇中的溶液。将半胱胺溶液加入二聚体溶液中,使得混合物反应45小时。滤出沉淀物,用乙醇洗涤,并在50℃和降低的压力下干燥(mp[未校正]=184-186℃)。
步骤b)合成S-巯基烟酸保护的硫醇化透明质酸
1)将3.2g游离的透明质酸(平均分子量(MMW)为约0.6MDa)混悬在300mL DMSO中。
2)加入900μL三乙胺。
3)在环境温度下搅拌混悬液,直至透明质酸-三乙胺盐完全溶解。
4)通过在合适的有机溶剂中加入HCl来将溶液的“pH值”调节至2.55-2.75。
5)加入在10mL DMSO中的470mg N,N’-羰基二咪唑,并将溶液在环境温度下搅拌30分钟。
6)加入600mg 2-(2-氨基乙基二硫烷基)吡啶-3-羧酸(参见,步骤a),并将溶液搅拌20小时。
7)用5M HCl将反应溶液酸化。
8)通过加入2-丙醇将S-巯基烟酸保护的硫醇化透明质酸沉淀,并通过离心收集。
9)将聚合物溶解在300mL H2O中,并用2-丙醇再沉淀。
10)通过离心收集聚合物,并减压干燥。
获得2.6g白色水溶性粉末,其中修饰度为约250μmol带巯基烟酸的侧链/克聚合物。
步骤c)从步骤b)的产物开始合成释放H2S的透明质酸衍生物
1)将如上所述在合成S-巯基烟酸保护的硫醇化透明质酸期间的步骤10中获得的聚合物溶解在300mL H2O中,并将pH调节至7.3。
2)将228mg(3mmol)硫代乙酸与1.50mL 1M NaOH混合,并加入到聚合物溶液中。
3)将溶液搅拌15分钟。
4)通过加入HCl使溶液强烈酸化。
5)通过加入500mL 2-丙醇使最终的聚合物沉淀,并通过离心收集。
6)将固体聚合物混悬在2-丙醇中,抽滤,用50mL 2-丙醇洗涤三次,并用50mL乙醇洗涤两次,直至滤液为无色。
7)将聚合物在35-40℃和降低的压力下干燥。
获得2.4g白色水溶性粉末,估计修饰度为约250μmol S-乙酰基部分,并且估计分子量为0.6MDa(基于起始材料)。在1H-NMR光谱中不存在芳香族信号表明S-巯基烟酸保护的硫醇化透明质酸完全转化为所需的产物。
类似的合成也适用于在步骤c)的2)中用硫代苯甲酸产生另一种释放H2S的透明质酸衍生物,如图5示意性所示。
实施例3:释放H2S的透明质酸衍生物的产生-可替代的合成途径
可替代地,采用硫醇化的透明质酸作为起始材料,按照图4所示的反应方案合成释放H2S的透明质酸衍生物。
将1g透明质酸-半胱胺缀合物(修饰度为~150μmol硫醇部分/克聚合物,MW为270kDa)溶解在100mL WFI中。将约45mg(约195μmol)2,2'-二硫代二吡啶溶解在1.5mL乙醇中,并与聚合物溶液混合。将溶液在环境温度下搅拌2小时。
将约38mg(约490μmol)硫代乙酸溶解在245μL 1M NaOH中,并将所得溶液加入到聚合物溶液中。在环境温度下搅拌2小时后,通过加入NaOH来中和聚合物溶液。聚合物在加入2-丙醇后沉淀。通过抽滤收集产物,并通过乙醇多次洗涤来进行纯化。最后,将聚合物减压干燥。
获得850mg聚合物,其为白色纤维状产物,估计分子量为270kDa(基于起始材料),并且修饰度为147μM释放H2S的过硫醇结构/克聚合物。这相当于用作起始材料的聚合物的硫醇部分98%的转化率。该聚合物不溶解于水,但在10倍过量的L-半胱氨酸存在下,将其混悬于WFI中后溶解,得到澄清的粘性溶液,同时释放出H2S。通过使醋酸铅纸带着上褐色来检测释放出的H2S。
实施例4:硫化氢的释放
在含硫醇组分存在下,利用电流检测装置(具有H2S渗透膜的H2S微传感器;AMT分析测量技术(Analysenmesstechnik)GmbH)分析所研究的根据本发明的聚合物化合物(如图1A和1C所示)的硫化氢释放性质。通过添加L-半胱氨酸来引发H2S释放。
图6描绘了H2S释放测定的结果,其中利用50mM乙酸盐缓冲液(pH 5.5)制备50mL0.1%(m/m)释放H2S的壳聚糖衍生物溶液,如实施例1描述进行合成。将1.5mL 100mML-半胱氨酸溶液加入到所得的pH 5.3的溶液中。在室温下监测所得的H2S释放。
图7描绘了H2S释放测定的结果,其中将0.1%(m/m)实施例2的释放H2S的透明质酸衍生物(图1A)孵育在存在3mM L-半胱氨酸的DMEM(Dulbecco改良的伊格尔培养基)中(室温,pH 7.6-7.8)。在短暂的滞后时间后,在所研究的条件下H2S释放持续超过15个小时。
实施例5:释放H2S的聚合物的细胞相容性
为了研究细胞相容性,特别是对增殖的影响,将根据图1A的释放H2S的透明质酸衍生物(参见,上文)与未修饰的HA(透明质酸钠盐,“NA HA”)和S-巯基烟酸保护的硫醇化透明质酸(“硫醇基团聚合物CAPPY”)进行了比较研究。作为进一步的对照,实验中还包括充分完善的商业上可获得的H2S供体N-(苯甲酰硫代)苯甲酰胺(供体5a是NSHD1,具有硫醇活化机制的小分子)。
将三种类型的皮肤细胞作为模型:原代人真皮成纤维细胞(dFb)、人微血管内皮细胞的永生化系(HMEC-1)和角蛋白形成细胞系HaCat。将细胞在适当的培养基中培养。将具有补充物和庆大霉素的合成性培养基Fibrolife用于dFb,将EBM+补充物用于HMEC-1,并将含有10%FCS和1%CellShield的DMEM用于HaCat细胞。此外,将3mM半胱氨酸加入至所有的研究条件中。如在预试验中所测试的,将3mM半胱氨酸添加至所有培养基中不影响细胞生长。接种细胞,并在更换培养基之前至少培养过夜,并根据商定的方法加入HA组分。施加两种浓度(0.05%和0.1%)的HA样品。暴露48小时和96小时。在48小时的实验期间,在初始暴露24小时后更换一次培养基。在96小时的实验期间,在初始暴露24小时和72小时后,分别更换一次培养基。根据制造商的方法,采用基于WST-1的比色检测试剂来测量细胞增殖,其中新鲜培养基不添加任何HA衍生物。将所有实验各自重复3-6次,每种条件具有5个平行样品。在每次更换培养基后,用醋酸铅纸带验证成功产生的H2S。
该项研究表明,在所采用的浓度和培养设置下,释放H2S的透明质酸衍生物对本文所分析的细胞类型无毒。实验结果上看去是有效的,因为可以观察到由未修饰的HA(0.1%浓度)诱导的成纤维细胞和内皮细胞增殖的已知的作用。由“H2S CAPPY”和对照供体5a所知,内皮细胞可能对H2S最敏感。
实施例6:伤口愈合制剂-海绵
制备了包含1.5%(m/m)根据本发明的释放H2S的壳聚糖衍生物(其中修饰度为约185μmol S-乙酰基部分)的水性水凝胶溶液。将该溶液以每孔0.9g的量浇注到12孔细胞培养板中,并冷冻干燥。所得的冻干物为圆形的海绵,直径为约2cm。将海绵各自密封在小袋中。然后通过γ-照射对小袋和二次封装材料进行灭菌。
为了治疗伤口,将无菌海绵施加在皮肤伤口处。可以将几滴浓度为5mg/mL的无菌N-乙酰半胱氨酸缓冲液施加在海绵上以立即起始H2S的释放。然后用透气性低的二次伤口敷料或透气性降低的织物或羊毛织物覆盖该伤口区域,该透气性低的二次伤口敷料为如由聚乙烯、聚丙烯或聚四氟乙烯组成的薄膜,该透气性降低的织物或羊毛织物为如具有几乎为气密性层(如聚氨酯)的聚丙烯羊毛织物。
实施例7:皮肤治疗-局部水凝胶
以具有生理学上可接受的pH值的磷酸盐缓冲液制备包含1%(m/m)根据本发明的释放H2S的透明质酸衍生物(其中修饰度为约250μmol S-乙酰基部分)的水性水凝胶溶液。然后将该溶液装入一次性容器(例如,填充体积为约3mL的单剂量聚丙烯容器或玻璃注射器)中,并以湿热灭菌。还将浓度为10mg/mL的含N-乙酰半胱氨酸的第二组合物的生理缓冲液提供在一次性容器中。将低粘度的所得水凝胶施加在未受损的皮肤上或发炎的皮肤区域,然后立即将基本上相等量的包含N-乙酰半胱氨酸的组合物施加在同一皮肤区域。
在美容性皮肤病症或皮肤病(如治疗瘢痕和闭合性伤口或皮肤炎性疾病)的情况下,用水凝胶进行治疗可能是优选的。
实施例8:伤口愈合制剂-水凝胶
以具有生理学上可接受的pH的磷酸盐缓冲液制备包含2%(m/m)根据本发明的释放H2S的透明质酸衍生物(其中修饰度为约250μmol S-乙酰基部分)的水性水凝胶。然后将凝胶填充到一次性容器(如注射器)中,并以湿热灭菌。
将所得的水凝胶施加在皮肤伤口上。可以将少量浓度为100mg/mL的无菌N-乙酰半胱氨酸缓冲液喷洒在凝胶上以立即起始H2S的释放。然后用透气性低的二次伤口敷料或透气性降低的织物或羊毛织物覆盖该伤口区域,该透气性低的二次伤口敷料为如由聚乙烯、聚丙烯或聚四氟乙烯组成的薄膜,该透气性降低的织物或羊毛织物为如具有几乎为气密性层(如聚氨酯)的聚丙烯羊毛织物。
实施例9:可注射的皮肤填充制剂
经由与1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)交联来稳定透明质酸。经由透析纯化后,将交联的透明质酸与包含根据本发明的释放H2S的透明质酸衍生物的缓冲液(磷酸盐缓冲液,pH 7.4)混合,使得制剂中的释放H2S的透明质酸衍生物的最终浓度为5mg/mL。然后,将制剂装入注射器中,并以湿热灭菌。
含硫醇基团的反应配偶体可以是存在于皮肤中的内源性反应配偶体,如还原型谷胱甘肽。
实施例10:伤口愈合制剂-多层伤口敷料
可以将根据本发明的释放H2S的多糖聚合物提供在多层伤口敷料(或皮肤贴剂)中,如图9所示。将释放H2S的聚合物的干燥粉末1的储药器作为敷料的吸收层。可选地,该层可以额外地包含硫醇基供体,如L-半胱氨酸、高半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸或还原型谷胱甘肽。可替代地,不施加硫醇基反应配偶体,而是内源性提供,例如,在伤口渗出物中。吸收层被透气性低的外保护膜覆盖。外保护层2还包括粘合剂层,其用于将伤口敷料粘附到皮肤上。外保护层2延伸至超出其它层(即,吸收层1和伤口接触层4)的边缘外以形成粘合剂边沿4。聚合物储药器进一步被内部非粘附性多孔膜覆盖,例如,编织的尼龙织物。伤口接触层4是流体(伤口渗出物)可渗透的、低过敏性和无刺激性的。
在使用之前由涂覆的释放保护膜来保护伤口接触层4和粘合剂层2的暴露部分。保护膜由硅酮防粘涂布纸形成。
将多层伤口敷料封装在不透气的密封袋中,并通过γ-照射灭菌。
实施例11:用于治疗痤疮瘢痕的可注射制剂
以具有生理学上可接受的pH的磷酸盐缓冲液制备包含2%(m/m)根据本发明的释放H2S的透明质酸衍生物(其中修饰度为约250μmol S-乙酰基部分)的水性水凝胶。制备浓度为0.5%(m/m)的包含N-乙酰半胱氨酸的第二组合物的生理学上可接受的缓冲液。然后,将该水凝胶和N-乙酰半胱氨酸溶液装入一次性双室注射器中,并以湿热灭菌。
实施例12:用于关节内粘弹性补充物的可注射制剂
以具有生理学上可接受的同渗浓摩和pH值的磷酸盐缓冲液制备包含1.0%(m/m)根据本发明的释放H2S的透明质酸衍生物的水性水凝胶。将水凝胶装入注射器中,并以湿热灭菌。
含硫醇基团的反应配偶体可以是存在于滑液中的内源性反应配偶体,如还原型谷胱甘肽。
实施例13:可注射的皮肤填充剂
经由与二硫键交联(形成胱胺桥)来稳定透明质酸-半胱胺衍生物。然后将交联的透明质酸与包含根据本发明的释放H2S的透明质酸衍生物的缓冲液(磷酸盐缓冲液,pH7.4)混合,使得制剂中释放H2S的透明质酸衍生物的最终浓度为5mg/mL。然后将制剂装入注射器中,并以湿热灭菌。
含硫醇基团的反应配偶体可以是存在于皮肤的内源性反应配偶体,如还原型谷胱甘肽。
实施例14:可注射的皮肤填充剂
以具有生理学上可接受的同渗浓摩和pH值的磷酸盐缓冲液制备包含2.5%(m/m)根据本发明的释放H2S的透明质酸衍生物的水性水凝胶。将水凝胶装入注射器中,并以湿热灭菌。
含硫醇基团的反应配偶体可以是存在于皮肤的内源性反应配偶体,如还原型谷胱甘肽。
实施例15:用于关节内粘弹性补充物的可注射制剂
以具有生理学上可接受的同渗浓摩和pH值的磷酸盐缓冲液制备包含0.5%(m/m)透明质酸-半胱胺衍生物的水性水凝胶和包含0.5%(m/m)根据本发明的释放H2S的透明质酸衍生物的另一种水性水凝胶。将这两种水凝胶分开装入双室注射器中,并以湿热灭菌。
实施例16:滴眼剂制剂
以具有生理学上可接受的同渗浓摩和pH值的硼酸盐缓冲液制备包含0.1%(m/m)根据本发明的释放H2S的壳聚糖衍生物的水性眼用溶液。通过过滤将溶液灭菌,并装入一次性眼用剂量单位中。
含硫醇基团的反应配偶体可以是存在于眼部表面的内源性反应配偶体,如还原型谷胱甘肽。
实施例17:眼内植入物
以具有生理学上可接受的同渗浓摩和pH值的磷酸盐缓冲液制备包含4.0%(m/m)根据本发明的释放H2S的透明质酸衍生物的水性水凝胶。将水凝胶装入注射器中,并以湿热灭菌。
含硫醇基团的反应配偶体可以是内源性反应配偶体,如还原型谷胱甘肽。
实施例18:玻璃体替代物
经由与二硫键交联(形成胱胺桥)来稳定透明质酸-半胱胺衍生物。然后将交联的透明质酸与包含根据本发明的释放H2S的透明质酸衍生物的缓冲液(磷酸盐缓冲液,pH7.4)混合,使得制剂中的释放H2S的透明质酸衍生物的最终浓度为3mg/mL。然后将制剂装入注射器中,并以湿热灭菌。
含硫醇基团的反应配偶体可以是内源性反应配偶体,例如还原型谷胱甘肽。
实施例19:固体眼内植入物
制备重量为约2mg的片剂,其包含1mg的根据本发明的释放H2S的透明质酸衍生物(修饰度为约250μmol S-乙酰基部分)和0.2mg N-乙酰半胱氨酸。将片剂各自密封在小袋中。然后通过γ照射对小袋和二次封装材料进行灭菌。
实施例20:4-氨基-N-(苯甲酰硫代)苯甲酰胺的制备
4-氨基-N-(苯甲酰硫代)苯甲酰胺是包含苯甲酰硫代苯甲酰胺亚结构的H2S供体5a的NH2-修饰的衍生物。该合成的示意性反应方案示于图10A中。
步骤1合成S-苯甲酰硫代羟胺:向5.6g KOH(100mmol)的150ml H2O溶液和5.65g(50mmol)羟胺-邻-磺酸的搅拌溶液中加入7.25g硫代苯甲酸(52.5mmol)。在环境温度下搅拌1小时后,通过抽滤收集沉淀物,并在降低的压力下干燥。
步骤2合成N-(苯甲酰硫代)-4-硝基苯甲酰胺:将7.12g(46mmol)的粗S-苯甲酰硫代羟胺溶解于250ml CH2Cl2中,并加入3.6g(46mmol)吡啶。将8.53g(46mmol)对-NO2-苯甲酰氯混悬在300ml CH2Cl2中,并通过滴液漏斗逐滴滴加。通过TLC(己烷/二乙醚=1:1.5)监测反应进程,2小时后,使溶液过滤通过硅藻土(CeliteR)垫,并在降低的压力下除去挥发物。通过硅胶柱色谱法采用己烷/二乙醚=1:1.5以纯化粗产物,得到3.52g白色固体(经两步后为23%)。
步骤3合成4-氨基-N-(苯甲酰硫代)苯甲酰胺:将1.7g(5.6mmol)N-(苯甲酰硫代)-4-硝基苯甲酰胺溶解于270ml THF和180ml H2O的混合物中,并冷却至0℃。加入2.42g(14.07mmol)的Na2S2O4,之后溶液变为黄色。通过TLC(二乙醚,Rf产物~0.6)监测转化率。30分钟后,在降低的压力下定量地除去THF,并且用乙酸乙酯萃取水性溶液。用Na2SO4干燥有机层,在降低的压力下蒸发挥发物,得到640mg淡黄色粉末(45%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H,NH),7.91(d,J=7.3Hz,2H),7.77-7.68(m,3H),7.61(d,J=7.7Hz,2H),6.59(d,J=8.6Hz,2H),5.85(s,2H,NH2)。
可以类似于所述方案、采用各种保护基团的策略来制备相应的羟基化、磷酸化或磺化的衍生物。
用溶解在丙酮/磷酸盐缓冲液中的4-氨基-N-(苯甲酰硫代)苯甲酰胺进行的第一次嗅觉测试表明在加入过量的L半胱氨酸后H2S释放。随后在将过量的L-半胱氨酸或半胱胺加入至4-氨基-N-(苯甲酰硫代)苯甲酰胺后经由使醋酸铅纸带着上褐色以检测H2S释放而证实了这一发现。
实施例21:释放H2S的透明质酸衍生物的合成
4-氨基-N-(苯甲酰硫代)苯甲酰胺与透明质酸的偶联是通过将透明质酸溶解在DMSO和三乙胺中并添加调节酰胺偶联的以下试剂进行的:如羰基二咪唑(CDI)、碳二亚胺(如二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)),鏻或铵/脲鎓-umonium型试剂(如溴-三吡咯烷基-六氟磷酸鏻或2-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四氟硼酸四甲基铵/六氟磷酸四甲基铵(TBTU,HBTU))。在沉淀后,通过过滤分离释放H2S的透明质酸衍生物,洗涤并在真空下干燥。
羟基化、磺化或磷酸化的4-氨基-N-(苯甲酰硫代)苯甲酰胺衍生物与透明质酸的偶联是在水性条件下通过将透明质酸钠溶解在磷酸盐缓冲液中并添加调节酰胺偶联的以下试剂进行的:如水溶性碳二亚胺(例如,N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)或三嗪衍生物(例如,氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓(DMT-MM)。在沉淀后,通过过滤分离释放H2S的透明质酸衍生物,洗涤并在真空下干燥。
所得的释放H2S的透明质酸衍生物的示意性结构显示在图10B中。
Claims (16)
1.一种释放硫化氢的聚合物化合物,其中所述化合物具有多糖主链,其中所述化合物具有至少两个亚结构,并且其中所述亚结构能够通过硫醇活化而释放硫化氢。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中所述能够通过硫醇活化而释放硫化氢的至少两个亚结构选自由酰基保护的过硫醇、N-(酰基硫代)-苯甲酰胺、二硫代过氧酸酐、芳基硫代酰胺和源自大蒜的硫结构所组成的组。
3.根据权利要求1或2所述的化合物,其中所述多糖主链选自由选自由以下所组成的组:透明质酸、纤维素衍生物如羧甲基纤维素、海藻酸的钠盐或钙盐、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、壳聚糖、壳聚糖衍生物、果胶及其盐,优选地为透明质酸和壳聚糖。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物,其中所述至少两个亚结构是根据式I的酰基保护的过硫醇亚结构:
其中R1是烷基、链烯基、炔基、烷芳基、芳烷基或芳基,优选地选自由苯基或甲基所组成的组,并且其中正方形表示其中所述酰基保护的过硫醇亚结构与所述多糖主链连接的位置。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物,其中所述化合物包含至少两个根据式II的单元:
其中R1是烷基、链烯基、炔基、烷芳基、芳烷基或芳基,其优选地选自由苯基或甲基所组成的组,
其中所述重复单元是所述多糖主链的一部分,所述多糖主链由虚线表示,和
其中L是连接基团。
6.根据权利要求5所述的化合物,其中L是选自由式III和式IV所组成的组的连接基团:
其中,正方形表示至所述多糖主链的连接点,和波浪符表示至根据式I的所述亚结构的连接点,和
其中R2和R3独立地选自由氢、烷基或芳基所组成的组。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物,其中所述多糖主链是壳聚糖或透明质酸,并且所述多糖主链具有以下平均分子量:
-如果所述多糖主链是壳聚糖,则所述平均分子量在约20kDa至约500kDa的范围内,或
-如果所述多糖主链是透明质酸,则所述平均分子量在约90kDa至约3 MDa的范围内。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物作为化妆品的用途,优选地用作用于皮肤病症的化妆品的用途,所述皮肤病症是皮肤老化迹象,更优选地,所述皮肤老化迹象选自由皮肤皱纹、细纹、弹性下降、毛细血管破裂和阳光损伤所组成的组。
9.根据权利要求1至7所述的化合物,用于作为药物使用。
10.根据权利要求1至7所述的化合物,用于在治疗和预防疾病中使用,其中所述疾病选自由皮肤病、眼部疾病和骨关节炎所组成的组。
11.根据权利要求9至10中任一项使用的化合物,其中所述病症是皮肤病,
所述皮肤病选自由伤口或瘢痕所组成的组,优选地为伤口,或
所述皮肤病与炎性病症有关,优选地所述炎性病症选自由晒伤、牛皮癣、皮炎和暴露于过敏原或化学刺激物后的反应所组成的组。
12.根据权利要求9至10中任一项使用的所述化合物,其中所述病症是骨关节炎,并且所述多糖主链是透明质酸。
13.根据权利要求8所述的化合物的用途或根据权利要求9至12中任一项使用的所述化合物,其中局部地给予所述化合物,并且将含硫醇基团的反应配偶体同时或顺序地给予至同一位置。
14.根据权利要求13所述的化合物的用途或根据权利要求13使用的所述化合物,其中所述含硫醇基团的反应配偶体选自由半胱氨酸、半胱胺、N-酰基半胱氨酸、高半胱氨酸和谷胱甘肽所组成的组。
15.根据权利要求13所述的化合物的用途或根据权利要求13使用的所述化合物,其中所述含硫醇基团的反应配偶体是含硫醇基团的聚合物,优选地所述含硫醇基团的反应配偶体是具有多糖主链的聚合物,更优选地所述含硫醇基团的聚合物具有与所述释放硫化氢的聚合物相同的多糖主链。
16.一种治疗或预防病症的方法,其中所述病症选自由皮肤病症、眼部疾病或骨关节炎所组成的组,所述方法包括以下步骤:
i)提供释放硫化氢的聚合物化合物,其中所述化合物具有多糖主链,其中所述化合物具有至少两个亚结构,并且其中所述亚结构能够通过硫醇活化而释放硫化氢,和
ii)将所述化合物局部给予至施用部位,其中所述病症在所述部位发生或预期在所述部位发生。
Applications Claiming Priority (3)
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