CN109912665A - 一种米拉贝隆代谢物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种米拉贝隆代谢物的合成方法，属于药物代谢领域，所述合成方法工艺设计合理，可操作性强，得率高，可实现工业化生产米拉贝隆代谢物。本发明以葡醛内酯和(1R)‑2‑[2‑(4‑nitrophenyl)ethylamino]‑1‑phenylethanol为起始原料，经八步反应合成得到。本发明通过大量实验筛选出最优的制备步骤和反应条件，整个工艺设计合理，可操作性强，本发明制备得到的米拉贝隆代谢物，化学纯度可达99%以上。本发明制备得到的米拉贝隆代谢物为米拉贝隆药物的代谢机理研究提供标准品，可用于探究该药物在生物体内的代谢过程，在临床药代动力学研究中具有极大的应用研究价值。
Description
技术领域
本发明属于药物代谢领域，具体涉及一种米拉贝隆代谢物的合成方法。
背景技术
米拉贝隆( mirabegron) 片剂由日本安斯泰来( Astellas) 制药公司开发，于2011 年 9 月 16 日在日本上市，2012年 6 月 28 日经美国食品药品监督管理局( FDA)批准用于治疗成年人膀胱过度 活 动 症 ( OAB) ， 商 品 名 为 Myrbetriq。米拉贝隆的中文化学名称: ( R) - 2-( 2-氨基- 1，3-噻唑-4-基) - 4'- ［ 2-［( 2-羟基- 2-苯乙基) 氨基］ 乙基］ 苯乙酰胺;英文化学名称: ( R) - 2-( 2-aminothiazol- 4-yl) - 4'-［ 2-［( 2-hydroxy- 2-phenylethyl) amino］ ethyl］ acetanilide; 分 子 式: C21H24N4 O2 S; 分子量: 396; CAS 登记号: 223673- 61- 8。
米拉贝隆是第一个用于治疗膀胱过度活动症的 β3 肾上腺素受体激动剂类药物，其成功上市填补了 β 肾上腺素受体激动剂在治疗膀胱过度活动症方面的空白。此外，米拉贝隆为膀胱过度活动症患者提供了新的治疗方案，其片剂服用方便，服用剂量小， 药效显著， 能明显减轻膀胱过度活动症患者的痛苦，为广大患者带来福音。但是由于米拉贝隆上市时间比较短，在药物治疗的过程中同时会存在很多的副反应，对一些特定的人群目前还没有完全普及，所以对于它的研究还需要做很多工作，尤其是对它的代谢物研究更是意义深远。目前，还没有这种米拉贝隆代谢物的合成方法的相关报道。
发明内容
本发明提供了一种米拉贝隆代谢物的合成方法，所述合成方法工艺设计合理，可操作性强，得率高，可实现工业化生产米拉贝隆代谢物。
为实现以上目的，本发明采用以下技术方案：
一种米拉贝隆代谢物的合成方法，包括以下步骤：
(1)葡醛内酯I溶解在极性溶剂中，加入少量的强碱作为催化剂促使其重排，然后再加入有机碱乙酰化得到乙酰葡醛内酯II；
(2)将步骤(1)制备得到的乙酰葡醛内酯II溶解在质子性溶剂中，在碱性试剂条件下选择性水解乙酰基，得到中间产物III；
(3)将步骤(2)得到的中间产物III溶解在非极性溶剂中，加入有机碱与碳酸二酯，反应得到中间产物IV；
(4)将步骤(3)得到的将中间产物IV溶解在非极性溶剂中，加入有机碱与原料V，在一定温度下反应得到中间产物VI；
(5)将步骤(4)得到的中间产物VI溶解在非质子性溶剂中，加入氧化剂氧化得到中间产物VII；
(6)将步骤(5)得到的中间产物VII溶解在质子性溶剂中，加入金属催化剂，加氢还原得到中间产物VIII；
(7)将步骤(6)得到的中间产物VIII溶解在非质子性溶剂中，加入缩合剂与原料IX，在一定温度下反应得到中间产物X；
(8)将步骤(7)得到的中间产物X溶解在质子性溶剂中，加入碱，在一定温度下水解得到产物XI。
以上所述步骤中，步骤（1）所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，所述强碱的用量质量百分数为1%-10%，优选5%，反应温度为0℃-30℃，优选28℃，反应时间为0.5h-3h，优选2h；所述有机碱为吡啶，三乙胺或DIPA，优选三乙胺。
步骤(2)中所述的质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇，优选甲醇，所述质子性溶剂与乙酰葡醛内酯II的体积比为1:50；所述碱性试剂为氢氧化锂、三丁基氧化锡、四丁基锡或氢氧化钡，优选三丁基氧化锡，所述碱与乙酰葡醛内酯II反应的摩尔比为1:5；反应温度为25℃-80℃，优选75℃，反应时间为1h-5h，优选4h；
步骤(3)中所述的有机碱为咪唑、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶，优选咪唑，所述有机碱与中间产物III的当量比为1-5，优选2.5当量；所述非极性溶剂为THF、二氯甲烷、甲苯或二氧六环，优选二氯甲烷，所述非极性溶剂与中间产物III的体积比为1:40；所述碳酸二酯为碳酸二硝基酯，所述碳酸二酯与中间产物III的反应摩尔比为0.5-2当量，优选1.8当量，反应温度为15℃；
步骤(4)所述的非极性溶剂为二氯甲烷、氯仿、THF(四氢呋喃)或二氧六环，优选氯仿，所述非极性溶剂与中间产物IV的体积比为1:50；所述有机碱为咪唑，三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶，优选咪唑；反应温度为10℃-50℃，优选45℃；
步骤(5)所述的非质子溶剂为二氯甲烷、氯仿、THF或二氧六环，优选二氯甲烷，所述非质子溶剂与中间产物VI的体积比为1:50；所述氧化剂为PCC(沙瑞特试剂)、戴斯马丁氧化剂、琼斯试剂或吡啶三氧化硫，优选戴斯马丁氧化剂，所述氧化剂与中间产物VI反应的摩尔比为1:3.5；
步骤(6)所述的金属催化剂为钯碳、雷宁镍、氢氧化钯或二氧化铂，优选钯碳，所述金属催化剂与中间产物VII的质量比为0.1:1-0.6:1；所述加氢的氢气压力为0.1-0.4MPa，优选0.2MPa，反应时间为1-6h，优选3h，反应温度为25C；
步骤(7)所述的非质子性的溶剂为二氯甲烷、氯仿、THF或二氧六环，优选二氯甲烷，所述非质子溶剂与中间产物Ⅷ的体积比为1:50；所述缩合剂为DCC(二环己基碳二亚胺)、EDCI(碳化二亚胺)、HATU(2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐)或TBTU（O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸），优选DCC(二环己基碳二亚胺)，所述缩合剂与原料IX反应的摩尔比为1:2.5；
步骤(8)所述的质子性溶剂为甲醇、水、乙醇或异丙醇，优选甲醇，所述质子性溶剂与中间产物X的体积比为10:45，优选10:30；所述的碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶或氢氧化锂，优选氢氧化锂，所述碱与原料X的摩尔比为1:3.5，优选1:2.5，反应温度为10℃-40℃，优选30℃，反应时间为6h-48h，优选24h。
有益效果：本发明提供了一种米拉贝隆代谢物的合成方法，所述合成方法工艺设计合理，可操作性强，得率高，可实现工业化生产米拉贝隆代谢物。本发明通过大量实验筛选出最优的制备步骤和反应条件，整个工艺设计合理，可操作性强，本发明制备得到的米拉贝隆代谢物纯度可达99%以上，取得了非常好的技术效果。本发明制备得到的米拉贝隆代谢物可为米拉贝隆的代谢机理研究提供标准品，可用于探究该药物在生物体内的代谢过程，在临床药代动力学研究中具有极大的应用研究价值。
附图说明
图1是本发明一种米拉贝隆代谢物的合成方法的反应流程图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明：
实施例1
如图1所示，一种米拉贝隆代谢物的合成方法，包括以下步骤：
(1)取1升烧瓶加入750毫升甲醇，加入5克氢氧化钠固体，于0℃搅拌分批加入100克葡醛内酯，28℃下反应2小时，TLC(取样，DCM稀释点板)，原料反应完全，反应液20℃旋蒸浓缩干后，用油泵拉干发泡，加入250毫升三乙胺静置10分钟，冰浴缓慢加入380毫升乙酸酐，加完后静置15分钟，反应液变黑，冰浴搅拌反应过夜，次日反应混合物中大量固体析出，抽滤，正己烷：DCM体积比4:1润洗，每次用100毫升润洗3，固体转移DCM溶解乙醚重结晶，抽滤，固体用50 ml乙醚润洗、干燥得180克中间产物II，为白色固体，收率为84.31%；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 5.76 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.30 (t, J=9.6 Hz, 1H),5.25 (t, J=9.6 Hz, 1H), 5.13 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.03 (s, 6H), 2.02 (s, 3H)
(2)取67克中间物II分散于300毫升甲醇中，缓慢加入53克三丁基氧化锡，浊液，75℃反应4小时，反应过程中固体逐渐溶解变成黑色溶液；TLC（取样DCM稀释点板）原料无剩余，反应液浓缩后柱色谱提纯，收集纯的流动相旋干得46克中间产物III白色固体，收率为77.29%；
1H NMR (CDCl3) d 2.01 (3H, s,OAc), 2.04 (3H, s, OAc), 2.05 (3H, s, OAc),3.74 (3H, s,CO2CH3), 4.49 (1H, d, J =10 Hz, H-5), 5.14 (1H, dd, J = 4.0 Hzand 10.0 Hz,H-2), 5.27 (1H, t, J =10.0 Hz, H-4), 5.62 (1H, t, J =10.0 Hz, H-3),6.63 (1H, d, J = 3.5 Hz, H-1) and 8.72 (1H, s, NH);
(3)取46克中间体III，溶于1升DCM，在15℃搅拌，加入65毫升三乙胺，79.12克碳酸二硝基苯酯溶于500毫升DCM，在0.5h内滴加到上述反应液中，15C反应4小时，TLC（取样5%碳酸钠溶液洗DCM萃取点板）原料反应完全，反应液浓缩400毫升，用1升5%碳酸钠溶液洗一次，DCM萃取（200毫升x2）合并用1升4%硫酸洗一次，二氯甲烷相用无水硫酸钠固体干燥、过滤、浓缩后通过柱色谱提纯，收集纯的流动相，浓缩后得到53g中间产物IV，收率为77.12%；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.06(s, 3 H), 2.07 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H),3.77 (s, 3 H), 4.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H-5), 5.21 (dd, J = 8.7, 6.1 Hz, 1 H,H-2), 5.33 (t, J = 8.3 Hz, 1 H),5.38 (t, J = 8.9 Hz, 1 H), 5.80 (d, J = 6.1Hz, 1H, H-1), 7.44 (d, J = 9.2 Hz,2 H), 8.29 ppm (d, J = 8.6 Hz, 2 H)
（4）取15.1克原料V分散于450毫升DCM中，加15.5毫升三乙胺，15.9克中间产物IV溶于50毫升DCM中，在20 min内滴加到上述反应液，30℃反应过夜，TLC（取样5%碳酸钠溶液洗DCM萃取点板）原料反应完全，反应液浓缩至250毫升，500毫升5%碳酸钠溶液洗一次，DCM萃取，有机相用500毫升4%硫酸洗一次，无水硫酸钠固体干燥，过滤，浓缩后柱色谱提纯，收集纯的部分，浓缩后得到18.3克中间产物VI，收率为89%，（M+=646+1）；
（5）取7.05克中间产物VI溶解于70毫升DCM中，加2.4克戴斯马丁氧化剂，30℃反应24h，TLC（取样DCM稀释点板）原料无反应完全，反应液混合物直接浓缩后柱色谱提纯，收集纯的流动相浓缩后得到5.2g中间产物VII，收率为73.99%；
（6）取1.85克中间产物VII溶解于37毫升甲醇中，加93毫克钯碳，放入加氢反应釜中，氢气排空3次，0.2Mpa、25℃反应4小时；TLC（取样过滤后DCM稀释点板）原料反应完全，反应混合物抽滤后除去钯碳，滤液浓缩后柱色谱提纯得到2.3g纯的中间产物VIII，收率为66.96%；
（7）取2.8克中间产物VIII溶解于70毫升DCM中，加0.73克原料IX （CAS：29676-71-9）和1.75克DCC，加入12.8毫升干燥三乙胺，25℃反应过夜，反应混合物变为白色悬浮液，TLC（取样DCM稀释点板）原料反应完全，反应液浓缩后柱色谱提纯后收集纯的流动相旋干得2.3克中间体产物X，收率为67.05%；
（8）取1克中间体产物X溶解于65毫升甲醇中，冰浴滴加0.29g氢氧化锂，28℃反应过夜。TLC（取样拉干DCM甲醇溶解点板）原料基本无剩余。反应液旋去甲醇，加10毫升水有固体析出，冰浴加碳酸氢钠溶液调PH=8，固体溶解，水相用乙醚洗涤后冰浴搅拌，然后用1M盐酸调PH=4析出固体，抽滤，干燥得到0.53g产物XI，收率为62.3%，纯度为99.51%。
实施例2
如图1所示，一种米拉贝隆代谢物的合成方法，包括以下步骤：
(1)取1升烧瓶加入600毫升甲醇，加入3克氢氧化钠固体，于0℃搅拌分批（溶解完再加下批）加入100克葡醛内酯，28℃下反应3小时，TLC(取样，DCM稀释点板)，原料反应完全，反应液20℃旋蒸浓缩干后，用油泵拉干发泡，加入250毫升三乙胺静置10分钟，冰浴缓慢加入380毫升乙酸酐，加完后静置15分钟，反应液变黑，冰浴搅拌反应过夜，次日反应混合物中大量固体析出，抽滤，正己烷：DCM体积比4:1润洗（100毫升x3），固体转移DCM溶解乙醚重结晶，抽滤，固体用50 ml乙醚润洗、干燥得170克中间产物II，为白色固体，收率为80.27%；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 5.76 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.30 (t, J=9.6 Hz, 1H),5.25 (t, J=9.6 Hz, 1H), 5.13 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.03 (s, 6H), 2.02 (s, 3H)
(2)取50克中间物II分散于240毫升甲醇中，缓慢加入25克氢氧化锂，浊液，50℃反应3小时，反应过程中固体逐渐溶解变成黑色溶液；TLC（取样DCM稀释点板）原料无剩余，反应液浓缩后柱色谱提纯，收集纯的流动相旋干得29克中间产物III白色固体，收率为68.92%；
1H NMR (CDCl3) d 2.01 (3H, s,OAc), 2.04 (3H, s, OAc), 2.05 (3H, s, OAc),3.74 (3H, s,CO2CH3), 4.49 (1H, d, J =10 Hz, H-5), 5.14 (1H, dd, J = 4.0 Hzand 10.0 Hz,H-2), 5.27 (1H, t, J =10.0 Hz, H-4), 5.62 (1H, t, J =10.0 Hz, H-3),6.63 (1H, d, J = 3.5 Hz, H-1) and 8.72 (1H, s, NH);
(3)取23克中间体III，溶于700升DCM，在15℃搅拌，加入35毫升三乙胺，45.36克碳酸二硝基苯酯溶于300毫升DCM，在0.5h内滴加到上述反应液中，15C反应5小时，TLC（取样5%碳酸钠溶液洗DCM萃取点板）原料反应完全，反应液浓缩250毫升，用400 毫升5%碳酸钠溶液洗一次，DCM萃取（150毫升x2）合并用400 毫升4%硫酸洗一次，二氯甲烷相用无水硫酸钠固体干燥、过滤、浓缩后通过柱色谱提纯，收集纯的流动相，浓缩后得到25.6g中间产物IV，收率为73.52%；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.06(s, 3 H), 2.07 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H),3.77 (s, 3 H), 4.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H-5), 5.21 (dd, J = 8.7, 6.1 Hz, 1 H,H-2), 5.33 (t, J = 8.3 Hz, 1 H),5.38 (t, J = 8.9 Hz, 1 H), 5.80 (d, J = 6.1Hz, 1H, H-1), 7.44 (d, J = 9.2 Hz,2 H), 8.29 ppm (d, J = 8.6 Hz, 2 H)
（4）取30克原料V分散于800毫升DCM中，加30毫升三乙胺，35克中间产物IV溶于90毫升DCM中，在20 min内滴加到上述反应液，30℃反应过夜，TLC（取样5%碳酸钠溶液洗DCM萃取点板）原料反应完全，反应液浓缩至400毫升，600毫升5%碳酸钠溶液洗一次，DCM萃取，有机相用700毫升4%硫酸洗一次，无水硫酸钠固体干燥，过滤，浓缩后柱色谱提纯，收集纯的部分，浓缩后得到26.3克中间产物VI，收率为82.5%，（M+=646+1）；
（5）取14克中间产物VI溶解于150毫升DCM中，加6.0克戴斯马丁氧化剂，30℃反应过夜，TLC（取样DCM稀释点板）原料无反应完全，反应液混合物直接浓缩后柱色谱提纯，收集纯的流动相浓缩后得到9.56g中间产物VII，收率为70.5%；
（6）取3.5克中间产物VII溶解于60毫升甲醇中，加200毫克钯碳，放入加氢反应釜中，氢气排空3次，0.4Mpa、25℃反应3小时；TLC（取样过滤后DCM稀释点板）原料反应完全，反应混合物抽滤后除去钯碳，滤液浓缩后柱色谱提纯得到2.3g纯的中间产物VIII，收率为61.56%；
（7）取1.5克中间产物VIII溶解于45毫升DCM中，加0.65克原料IX （CAS：29676-71-9）和1.05克DCC，加入7.8毫升干燥三乙胺，25℃反应过夜，反应混合物变为白色悬浮液，TLC（取样DCM稀释点板）原料反应完全，反应液浓缩后柱色谱提纯后收集纯的流动相旋干得1.3克中间体产物X，收率为65.25%；
（8）取0.5克中间体产物X溶解于40毫升甲醇中，冰浴滴加0.20g氢氧化锂，28℃反应过夜。TLC（取样拉干DCM甲醇溶解点板）原料基本无剩余。反应液旋去甲醇，加6毫升水有固体析出，冰浴加碳酸氢钠溶液调PH=8，固体溶解，水相用乙醚洗涤后冰浴搅拌，然后用1M盐酸调PH=4析出固体，抽滤，干燥得到0.23g产物XI，收率为59.3%，纯度为99.3%。
实施例3
如图1所示，一种米拉贝隆代谢物的合成方法，包括以下步骤：
(1)取1升烧瓶加入750毫升甲醇（新开），加入5克氢氧化锂固体，于0℃搅拌分批（溶解完再加下批）加入100克葡醛内酯，28℃下反应2小时，TLC(取样，DCM稀释点板)，原料反应完全，反应液20℃旋蒸浓缩干后，用油泵拉干发泡，加入250毫升三乙胺静置10分钟，冰浴缓慢加入380毫升乙酸酐，加完后静置15分钟，反应液变黑，冰浴搅拌反应过夜，次日反应混合物中大量固体析出，抽滤，正己烷：DCM体积比4:1润洗（100毫升x3），固体转移DCM溶解乙醚重结晶，抽滤，固体用50 ml乙醚润洗、干燥得176克中间产物II，为白色固体，收率为82.61%；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 5.76 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.30 (t, J=9.6 Hz, 1H),5.25 (t, J=9.6 Hz, 1H), 5.13 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.03 (s, 6H), 2.02 (s, 3H)
(2)取67克中间物II分散于300毫升甲醇中，缓慢加入23克氢氧化钠，浊液，75℃反应4小时，反应过程中固体逐渐溶解变成黑色溶液；TLC（取样DCM稀释点板）原料无剩余，反应液浓缩后柱色谱提纯，收集纯的流动相旋干得45.2克中间产物III白色固体，收率为76.42%；
1H NMR (CDCl3) d 2.01 (3H, s,OAc), 2.04 (3H, s, OAc), 2.05 (3H, s, OAc),3.74 (3H, s,CO2CH3), 4.49 (1H, d, J =10 Hz, H-5), 5.14 (1H, dd, J = 4.0 Hzand 10.0 Hz,H-2), 5.27 (1H, t, J =10.0 Hz, H-4), 5.62 (1H, t, J =10.0 Hz, H-3),6.63 (1H, d, J = 3.5 Hz, H-1) and 8.72 (1H, s, NH);
(3)取46克中间体III，溶于1升DCM，在15℃搅拌，加入85毫升N,N-二异丙基乙胺，79.12克碳酸二硝基苯酯溶于500毫升DCM，在0.5h内滴加到上述反应液中，15C反应4小时，TLC（取样5%碳酸钠溶液洗DCM萃取点板）原料反应完全，反应液浓缩400毫升，用1升5%碳酸钠溶液洗一次，DCM萃取（200毫升x2）合并用1升4%硫酸洗一次，二氯甲烷相用无水硫酸钠固体干燥、过滤、浓缩后通过柱色谱提纯，收集纯的流动相，浓缩后得到51.3g中间产物IV，收率为76.23%；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.06(s, 3 H), 2.07 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H),3.77 (s, 3 H), 4.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H-5), 5.21 (dd, J = 8.7, 6.1 Hz, 1 H,H-2), 5.33 (t, J = 8.3 Hz, 1 H),5.38 (t, J = 8.9 Hz, 1 H), 5.80 (d, J = 6.1Hz, 1H, H-1), 7.44 (d, J = 9.2 Hz,2 H), 8.29 ppm (d, J = 8.6 Hz, 2 H)
（4）取15.1克原料V分散于450毫升DCM中，加25.5毫升N,N-二异丙基乙胺，15.9克中间产物IV溶于50毫升DCM中，在20 min内滴加到上述反应液，30℃反应过夜，TLC（取样5%碳酸钠溶液洗DCM萃取点板）原料反应完全，反应液浓缩至250毫升，500毫升5%碳酸钠溶液洗一次，DCM萃取，有机相用500毫升4%硫酸洗一次，无水硫酸钠固体干燥，过滤，浓缩后柱色谱提纯，收集纯的部分，浓缩后得到17.63克中间产物VI，收率为86.53%，（M+=646+1）；
（5）取7.05克中间产物VI溶解于70毫升DCM中，加2.8克PCC化剂，30℃反应24h，TLC（取样DCM稀释点板）原料无反应完全，反应液混合物直接浓缩后柱色谱提纯，收集纯的流动相浓缩后得到5.12g中间产物VII，收率为73.18%；
（6）取1.85克中间产物VII溶解于40毫升甲醇中，加120毫克雷宁镍，放入加氢反应釜中，氢气排空3次，0.2Mpa、25℃反应4小时；TLC（取样过滤后DCM稀释点板）原料反应完全，反应混合物抽滤后除去钯碳，滤液浓缩后柱色谱提纯得到2.13g纯的中间产物VIII，收率为65.62%；
（7）取2.8克中间产物VIII溶解于70毫升DCM中，加0.73克原料IX （CAS：29676-71-9）和2.55克TBTU，加入12.8毫升干燥三乙胺，25℃反应过夜，反应混合物变为白色悬浮液，TLC（取样DCM稀释点板）原料反应完全，反应液浓缩后柱色谱提纯后收集纯的流动相旋干得2.13克中间体产物X，收率为64.23%；
（8）取1克中间体产物X溶解于65毫升甲醇中，冰浴滴加0.29g氢氧化钾，28℃反应过夜。TLC（取样拉干DCM甲醇溶解点板）原料基本无剩余。反应液旋去甲醇，加10毫升水有固体析出，冰浴加碳酸氢钠溶液调PH=8，固体溶解，水相用乙醚洗涤后冰浴搅拌，然后用1M盐酸调PH=4析出固体，抽滤，干燥得到0.50g产物XI，收率为61.5%，纯度为99.13%。
实施例4
如图1所示，一种米拉贝隆代谢物的合成方法，包括以下步骤：
(1)取1升烧瓶加入750毫升甲醇，加入5克氢氧化钾固体，于0℃搅拌分批加入100克葡醛内酯，30℃下反应0.5小时，TLC(取样，DCM稀释点板)，原料反应完全，反应液20℃旋蒸浓缩干后，用油泵拉干发泡，加入250毫升吡啶静置10分钟，冰浴缓慢加入380毫升乙酸酐，加完后静置15分钟，反应液变黑，冰浴搅拌反应过夜，次日反应混合物中大量固体析出，抽滤，正己烷：DCM体积比4:1润洗，每次用100毫升润洗3，固体转移DCM溶解乙醚重结晶，抽滤，固体用50 ml乙醚润洗、干燥得180克中间产物II，为白色固体，收率为84.31%；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 5.76 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.30 (t, J=9.6 Hz, 1H),5.25 (t, J=9.6 Hz, 1H), 5.13 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.03 (s, 6H), 2.02 (s, 3H)
(2)取67克中间物II分散于300毫升叔丁醇中，缓慢加入53克氢氧化锂，浊液，75℃反应4小时，反应过程中固体逐渐溶解变成黑色溶液；TLC（取样DCM稀释点板）原料无剩余，反应液浓缩后柱色谱提纯，收集纯的流动相旋干得46克中间产物III白色固体，收率为77.29%；
1H NMR (CDCl3) d 2.01 (3H, s,OAc), 2.04 (3H, s, OAc), 2.05 (3H, s, OAc),3.74 (3H, s,CO2CH3), 4.49 (1H, d, J =10 Hz, H-5), 5.14 (1H, dd, J = 4.0 Hzand 10.0 Hz,H-2), 5.27 (1H, t, J =10.0 Hz, H-4), 5.62 (1H, t, J =10.0 Hz, H-3),6.63 (1H, d, J = 3.5 Hz, H-1) and 8.72 (1H, s, NH);
(3)取46克中间体III，溶于1升甲苯，在15℃搅拌，加入65毫升咪唑，79.12克碳酸二硝基苯酯溶于500毫升DCM，在0.5h内滴加到上述反应液中，15C反应4小时，TLC（取样5%碳酸钠溶液洗DCM萃取点板）原料反应完全，反应液浓缩400毫升，用1升5%碳酸钠溶液洗一次，DCM萃取（200毫升x2）合并用1升4%硫酸洗一次，二氯甲烷相用无水硫酸钠固体干燥、过滤、浓缩后通过柱色谱提纯，收集纯的流动相，浓缩后得到53g中间产物IV，收率为77.12%；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.06(s, 3 H), 2.07 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H),3.77 (s, 3 H), 4.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H-5), 5.21 (dd, J = 8.7, 6.1 Hz, 1 H,H-2), 5.33 (t, J = 8.3 Hz, 1 H),5.38 (t, J = 8.9 Hz, 1 H), 5.80 (d, J = 6.1Hz, 1H, H-1), 7.44 (d, J = 9.2 Hz,2 H), 8.29 ppm (d, J = 8.6 Hz, 2 H)
（4）取15.1克原料V分散于450毫升四氢呋喃中，加15.5毫升吡啶，15.9克中间产物IV溶于50毫升DCM中，在20 min内滴加到上述反应液，30℃反应过夜，TLC（取样5%碳酸钠溶液洗DCM萃取点板）原料反应完全，反应液浓缩至250毫升，500毫升5%碳酸钠溶液洗一次，DCM萃取，有机相用500毫升4%硫酸洗一次，无水硫酸钠固体干燥，过滤，浓缩后柱色谱提纯，收集纯的部分，浓缩后得到18.3克中间产物VI，收率为89%，（M+=646+1）；
（5）取7.05克中间产物VI溶解于70毫升氯仿中，加2.4克PCC，30℃反应24h，TLC（取样DCM稀释点板）原料无反应完全，反应液混合物直接浓缩后柱色谱提纯，收集纯的流动相浓缩后得到5.2g中间产物VII，收率为73.99%；
（6）取1.85克中间产物VII溶解于37毫升甲醇中，加93毫克氢氧化钯，放入加氢反应釜中，氢气排空3次，0.4Mpa、25℃反应6小时；TLC（取样过滤后DCM稀释点板）原料反应完全，反应混合物抽滤后除去钯碳，滤液浓缩后柱色谱提纯得到2.3g纯的中间产物VIII，收率为66.96%；
（7）取2.8克中间产物VIII溶解于70毫升四氢呋喃中，加0.73克原料IX （CAS：29676-71-9）和1.75克EDCI，加入12.8毫升干燥三乙胺，25℃反应过夜，反应混合物变为白色悬浮液，TLC（取样DCM稀释点板）原料反应完全，反应液浓缩后柱色谱提纯后收集纯的流动相旋干得2.3克中间体产物X，收率为67.05%；
（8）取1克中间体产物X溶解于65毫升异丙醇中，冰浴滴加0.29g吡啶，28℃反应过夜。TLC（取样拉干DCM甲醇溶解点板）原料基本无剩余。反应液旋去甲醇，加10毫升水有固体析出，冰浴加碳酸氢钠溶液调PH=8，固体溶解，水相用乙醚洗涤后冰浴搅拌，然后用1M盐酸调PH=4析出固体，抽滤，干燥得到0.53g产物XI，收率为62.3%，纯度为99.51%。
实施例5
如图1所示，一种米拉贝隆代谢物的合成方法，包括以下步骤：
(1)取1升烧瓶加入750毫升甲醇，加入5克氢氧化钾固体，于0℃搅拌分批（溶解完再加下批）加入100克葡醛内酯，28℃下反应2小时，TLC(取样，DCM稀释点板)，原料反应完全，反应液20℃旋蒸浓缩干后，用油泵拉干发泡，加入250毫升DIPA静置10分钟，冰浴缓慢加入380毫升乙酸酐，加完后静置15分钟，反应液变黑，冰浴搅拌反应过夜，次日反应混合物中大量固体析出，抽滤，正己烷：DCM体积比4:1润洗（100毫升x3），固体转移DCM溶解乙醚重结晶，抽滤，固体用50 ml乙醚润洗、干燥得176克中间产物II，为白色固体，收率为82.61%；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 5.76 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.30 (t, J=9.6 Hz, 1H),5.25 (t, J=9.6 Hz, 1H), 5.13 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.03 (s, 6H), 2.02 (s, 3H)
(2)取67克中间物II分散于300毫升乙醇中，缓慢加入23克四丁基锡，浊液，75℃反应4小时，反应过程中固体逐渐溶解变成黑色溶液；TLC（取样DCM稀释点板）原料无剩余，反应液浓缩后柱色谱提纯，收集纯的流动相旋干得45.2克中间产物III白色固体，收率为76.42%；
1H NMR (CDCl3) d 2.01 (3H, s,OAc), 2.04 (3H, s, OAc), 2.05 (3H, s, OAc),3.74 (3H, s,CO2CH3), 4.49 (1H, d, J =10 Hz, H-5), 5.14 (1H, dd, J = 4.0 Hzand 10.0 Hz,H-2), 5.27 (1H, t, J =10.0 Hz, H-4), 5.62 (1H, t, J =10.0 Hz, H-3),6.63 (1H, d, J = 3.5 Hz, H-1) and 8.72 (1H, s, NH);
(3)取46克中间体III，溶于1升二氧六环，在15℃搅拌，加入85毫升吡啶，79.12克碳酸二硝基苯酯溶于500毫升DCM，在0.5h内滴加到上述反应液中，15C反应4小时，TLC（取样5%碳酸钠溶液洗DCM萃取点板）原料反应完全，反应液浓缩400毫升，用1升5%碳酸钠溶液洗一次，DCM萃取（200毫升x2）合并用1升4%硫酸洗一次，二氯甲烷相用无水硫酸钠固体干燥、过滤、浓缩后通过柱色谱提纯，收集纯的流动相，浓缩后得到51.3g中间产物IV，收率为76.23%；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.06(s, 3 H), 2.07 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H),3.77 (s, 3 H), 4.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H-5), 5.21 (dd, J = 8.7, 6.1 Hz, 1 H,H-2), 5.33 (t, J = 8.3 Hz, 1 H),5.38 (t, J = 8.9 Hz, 1 H), 5.80 (d, J = 6.1Hz, 1H, H-1), 7.44 (d, J = 9.2 Hz,2 H), 8.29 ppm (d, J = 8.6 Hz, 2 H)
（4）取15.1克原料V分散于450毫升四氢呋喃中，加25.5毫升咪唑，15.9克中间产物IV溶于50毫升DCM中，在20 min内滴加到上述反应液，30℃反应过夜，TLC（取样5%碳酸钠溶液洗DCM萃取点板）原料反应完全，反应液浓缩至250毫升，500毫升5%碳酸钠溶液洗一次，DCM萃取，有机相用500毫升4%硫酸洗一次，无水硫酸钠固体干燥，过滤，浓缩后柱色谱提纯，收集纯的部分，浓缩后得到17.63克中间产物VI，收率为86.53%，（M+=646+1）；
（5）取7.05克中间产物VI溶解于70毫升氯仿中，加2.8克琼斯试剂，30℃反应24h，TLC（取样DCM稀释点板）原料无反应完全，反应液混合物直接浓缩后柱色谱提纯，收集纯的流动相浓缩后得到5.12g中间产物VII，收率为73.18%；
（6）取1.85克中间产物VII溶解于40毫升甲醇中，加120毫克二氧化铂，放入加氢反应釜中，氢气排空3次，0.2Mpa、25℃反应1小时；TLC（取样过滤后DCM稀释点板）原料反应完全，反应混合物抽滤后除去钯碳，滤液浓缩后柱色谱提纯得到2.13g纯的中间产物VIII，收率为65.62%；
（7）取2.8克中间产物VIII溶解于70毫升氯仿中，加0.73克原料IX （CAS：29676-71-9）和2.55克TBTU，加入12.8毫升干燥三乙胺，25℃反应过夜，反应混合物变为白色悬浮液，TLC（取样DCM稀释点板）原料反应完全，反应液浓缩后柱色谱提纯后收集纯的流动相旋干得2.13克中间体产物X，收率为64.23%；
（8）取1克中间体产物X溶解于65毫升异丙醇中，冰浴滴加0.29g吡啶，28℃反应过夜。TLC（取样拉干DCM甲醇溶解点板）原料基本无剩余。反应液旋去甲醇，加10毫升水有固体析出，冰浴加碳酸氢钠溶液调PH=8，固体溶解，水相用乙醚洗涤后冰浴搅拌，然后用1M盐酸调PH=4析出固体，抽滤，干燥得到0.50g产物XI，收率为61.5%，纯度为99.13%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种米拉贝隆代谢物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)葡醛内酯(I)溶解在极性溶剂中，加入少量的强碱作为催化剂促使其重排，然后再加入有机碱乙酰化得到乙酰葡醛内酯(II)；
(2)将步骤(1)制备得到的乙酰葡醛内酯(II)溶解在质子性溶剂中，在碱性试剂条件下选择性水解乙酰基，得到中间产物(III)；
(3)将步骤(2)得到的中间产物(III)溶解在非极性溶剂中，加入有机碱与碳酸二酯，反应得到中间产物(IV)；
(4)将步骤(3)得到的将中间产物（IV）溶解在非极性溶剂中，加入有机碱与原料（V），在一定温度下反应得到中间产物（VI）；
(5)将步骤(4)得到的中间产物（VI）溶解在非质子性溶剂中，加入氧化剂氧化得到中间产物（VII）；
(6)将步骤(5)得到的中间产物（VII）溶解在质子性溶剂中，加入金属催化剂，加氢还原得到中间产物（VIII）；
(7)将步骤(6)得到的中间产物（VIII）溶解在非质子性溶剂中，加入缩合剂与原料（IX），在一定温度下反应得到中间产物(X)；
(8)将步骤(7)得到的中间产物（X）溶解在质子性溶剂中，加入碱，在一定温度下水解得到产物（XI）。
2.根据权利要求1所述的米拉贝隆代谢物的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，所述强碱的用量质量分数为1%-10%，所述有机碱为吡啶，三乙胺或DIPA，所述反应的反应温度为0℃-30℃，反应时间为0.5h-3h。
3.根据权利要求1所述的米拉贝隆代谢物的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇，所述质子性溶剂与乙酰葡醛内酯(II)的体积比为1:50，所述碱性试剂为氢氧化锂、三丁基氧化锡、四丁基锡或氢氧化钡，所述碱性试剂与乙酰葡醛内酯(II)反应的摩尔比为1:5，所述反应的反应温度为25℃-80℃，反应时间为1h-5h。
4.根据权利要求1所述的米拉贝隆代谢物的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述的有机碱为咪唑、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶，所述有机碱与中间产物(III)的当量比为1-5，所述非极性溶剂为THF、二氯甲烷、甲苯或二氧六环，所述非极性溶剂与中间产物(III)的体积比为1:40，所述碳酸二酯为碳酸二硝基酯，所述反应的反应温度为15℃。
5.根据权利要求1或4所述的米拉贝隆代谢物的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述碳酸二酯的反应当量为0.5-2当量，所述有机碱与中间产物(III)的当量比为1-5，所述非极性溶剂与中间产物(III)的体积比为1:40。
6.根据权利要求1所述的米拉贝隆代谢物的合成方法，其特征在于，步骤(4)所述的非极性溶剂为二氯甲烷、氯仿、THF或二氧六环，所述非极性溶剂与中间产物(IV)的体积比为1:50，所述有机碱为咪唑、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶，所述反应的反应温度为10℃-50℃。
7.根据权利要求1所述的米拉贝隆代谢物的合成方法，其特征在于，步骤(5)所述的非质子溶剂为二氯甲烷、氯仿、THF或二氧六环，所述非质子溶剂与中间产物(VI)的体积比为1:50，所述氧化剂为PCC、戴斯马丁氧化剂、琼斯试剂或吡啶三氧化硫，所述氧化剂与中间产物(VI)反应的摩尔比为1:3.5。
8.根据权利要求1所述的米拉贝隆代谢物的合成方法，其特征在于，步骤(6)所述的金属催化剂为钯碳、雷宁镍、氢氧化钯或二氧化铂，所述金属催化剂与中间产物(VII)的质量比为0.1:1-0.6:1，所述加氢的氢气压力为0.1-0.4MPa，所述反应的反应时间为1-6h，反应温度为25℃。
9.根据权利要求1所述的米拉贝隆代谢物的合成方法，其特征在于，步骤(7)所述的非质子性的溶剂为二氯甲烷、氯仿、THF或二氧六环；所述非质子溶剂与中间产物(Ⅷ)的体积比为1:50，所述缩合剂为DCC、EDCI、HATU或TBTU，所述缩合剂与原料（IX）反应的为1:2.5。
10.根据权利要求1所述的米拉贝隆代谢物的合成方法，其特征在于，步骤(8)所述的质子性溶剂为甲醇、水、乙醇或异丙醇，所述质子性溶剂与中间产物(X)的体积比为10:45，所述的碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶或氢氧化锂，所述碱与原料(X)的摩尔比为1:3.5，所述反应的反应温度为10℃-40℃，反应时间为6h-48h。
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| CN103896872A (zh) * | 2014-04-29 | 2014-07-02 | 黑龙江大学 | 米拉贝隆的合成方法 |
| CN108558808A (zh) * | 2018-05-22 | 2018-09-21 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一种酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 |
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