CN109867797A - 一种近红外响应发光的树枝状大分子复合物及其制备方法与应用 - Google Patents
一种近红外响应发光的树枝状大分子复合物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于树枝状大分子复合材料技术领域，具体涉及一种近红外响应发光的树枝状大分子复合物，并进一步公开其制备方法与应用。本发明所述近红外响应具有pH调节功能的树状大分子复合物，以能够在近红外光激发下发射出紫外光的稀土上转换材料为核心，并通过将小尺寸的低代数PAMAM树枝状大分子组装到用PAA改性的上转化材料上，形成粒径较大的类似高代数树枝状大分子的结构体系。该树状大分子复合物能够在近红外光(980nm)激发下发射出紫外线调节水溶液的pH梯度，可以应用于通过调变组织细胞的酸性杀死癌细胞；并且复合物表面的树状大分子内部以及树状大分子之间的空腔可应用于药物运载、基因转染及组织成像等多个领域。
Description
技术领域
本发明属于树枝状大分子复合材料技术领域，具体涉及一种近红外响应发光的树枝状大分子复合物，并进一步公开其制备方法与应用。
背景技术
癌症即指人们所说的恶性肿瘤，它是100多种相关疾病的统称。癌症具有细胞分化和增殖异常、生长失去控制、浸润性和转移性等生物学特征，并且能侵犯、破坏邻近的组织和器官，已成为威胁人类生命的第一大杀手。近些年来，有关抗癌药物的研究取得了巨大的进步，并逐步发展出采用药物直达病灶的治疗方式，以更好的为癌症患者减轻治疗的痛苦，但是，一般的靶向治疗药物均存在着对正常细胞损害较大的危害，影响了癌症的有效治疗。
已有研究表明，癌症是一种“慢性反适应综合症”，对于癌症实体瘤患者来说，其体内的酸碱会有偏差，并且所有的癌细胞和组织具有关键的能量和新陈代谢的稳态/异常的干扰，这完全不同于所有正常组织。这主要是由于异常的调节氢离子动力学导致逆转正常细内/细胞外pH梯度，即“质子梯转(PGR)”。PGR与癌症细胞转化、增殖、局部生长、运动、迁移、转移过程的活化、及抗化学疗法均有一定关系。针对癌细胞微环境的特点，利用邻硝基苯甲醛在紫外线的照射下，释放出H+用于调节水溶液的pH梯度，形成酸区域进而杀死癌细胞，已成为治疗癌症的有效手段。但是，一方面，由于紫外照射会损伤正常组织里的DNA进而造成正常细胞的死亡，也严重制约了该方法的临床应用；另一方面，如何有效控制邻硝基苯甲醛在病灶区域的浓度、降低其对正常组织细胞的损伤成为施药过程的另一挑战；再者，若直接注射邻硝基苯甲醛进行全身施药，容易造成正常机体组织的损伤，造成机体损伤。
面对上述技术难题，采用高度的几何对称性、较多的官能团、分子内存在空腔及分子链增长具有可控性的树状大分子作为纳米载体对药物进行负载，成为有效控制药物在病灶区释放浓度的手段和方式。其中，聚酰胺一胺(PAMAM)是目前研究最广泛、深入及应用于生物医药领域最成熟的的树状大分子之一，具有广泛的应用前景。聚酰胺一胺(PAMAM)树状分子是由活性中心、内体和外表面层三个部分组成，具有分子结构精确及高度几何对称性，大量表面官能团易于官能化改性，分子内部存在空腔是药物负载的理想选择，具有相对分子质量可控，分子量分布可达单分散性，分子本身具有纳米尺寸，高代数分子呈球状等特点。树状大分子在代数较低时，一般是开放的分子构型，在代数达到四代以上时，分子会转变为外紧内松的球形三维结构，同大多数的树枝状大分子一样，较低代数的树枝状大分子制备简便、生物毒性小，而较高代数的PAMAM树枝状大分子也具有较大的细胞毒性，且制备过程繁琐，较难获得纯度较高代的PAMAM产品。通常在树枝状大分子的制备中，人们往往采用更合适的聚合体系或反应方式来提高树枝状大分子的产率并减少缺陷的产生。
上转换是将长波长光转换为短波长光发射的过程，上转换材料是一种红外光激发下能发出可见光的发光材料，即将红外光转换成可见光的材料，其特点是所吸收的光子能量低于发射的光子能量，这种现象违背Stokes定律，因此又被称为反Stokes定律发光材料，其广泛应用于涉及短波长激光、红外探测与显示、生物标记、光学通讯、防伪等领域，尤其在显示、照明、放射学科以及生物医学等方面都有着广泛的应用前景。已开发的上转换材料中，尤其是可以将近红外光转换为紫外光的La系元素掺杂的稀土材料在医药应用领域展现了巨大的潜力。据研究，该类稀土材料在近红外区域照射发射出紫外线，利用紫外线发射的光，可以使邻硝基苯甲醛释放出大量的H+，引起pH梯度改变。当发光材料受到近红外光激发时，敏化剂吸收的能量传递给激活剂，激活剂离子吸收能量后产生电子跃迁，当激活剂离子由激发态回到基态时放出能量，产生不同波长的可见光。NaGdF4是近几年发现的到目前为止，能够产生最强发光的上转换发光基质材料，同时也是被认为是最为理想的上转发光换基质材料，有望解决邻硝基苯甲醛治疗过程中存在紫外损伤的问题。
发明内容
为此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种以低代数易制备的树枝状大分子和稀土上转化材料组装形成的具有近红外响发光及pH调节功能的树状大分子复合物，具有制备工艺流程简便、生产过程环保、生产效率高、成本低的优势，且具有良好的发光性能；
本发明所要解决的第二个技术问题在于提供上述具有近红外响发光及pH调节功能的树状大分子复合物的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明所述的一种制备近红外响应发光的树枝状大分子复合物的方法，包括如下步骤：
(1)制备能够在近红外光激发下发射出紫外光的稀土上转换材料；
(2)对所述稀土上转换材料进行亲水性改性处理；
(3)制备低代数PAMAM树枝状大分子材料；
(4)以PAMAM树枝状大分子材料与改性后的所述稀土上转换材料进行缩合组装；
(5)以邻硝基苯甲醛进行表面接枝，即得。
所述步骤(1)中，所述稀土上转换材料包括稀土发光材料NaGdF4:Tm,Yb，其制备方法包括：
以六水氯化钆、六水氯化镱、六水氯化铥为原料，在油酸和十八烯存在下，于120-150℃真空条件下进行反应；
反应结束后，将反应产物冷却，并加入溶于甲醇的氟化铵和氢氧化钠，继续进行反应；
随后在真空条件下，继续升温至90-120℃进行反应；
反应结束后，撤去真空，在保护气体存在下，升温至280-320℃继续反应；
将所得产物用乙醇、环己烷交替洗涤并离心收集产品，即得。
更优的，所述步骤(1)中，还包括制备稀土发光材料NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4壳的步骤，具体包括：
向保存的NaGdF4:Tm,Yb中加入六水氯化钆，在油酸和十八烯存在下，于120-150℃真空条件下进行反应；
反应结束后，将反应产物冷却，并加入溶于甲醇的氟化铵和氢氧化钠，继续进行反应；
随后在真空条件下，继续升温至90-120℃进行反应；
反应结束后，撤去真空，在保护气体存在下，继续升温至280-320℃进行反应；
将所得产物用乙醇、环己烷交替洗涤并离心收集产品，即得。
本发明所述发光性树枝状大分子的发光性能主要来源于组合体内的改性的上转化材料的核，所述上转化材料是以Gd，Tm，Yb为核心源，在三口烧瓶中反应大概5h左右制得，所得的上转化材料在980nm的激发波长下会发出强烈的波长为365-390nm的紫色光，且改性的上转化材料表面含有丰富的羧基基团，易于改性及官能化。
优选的，所述步骤(2)中，所述亲水性改性步骤为利用配体交换法将亲水的PAA取代疏水的稀土上转换材料配体，具体包括将PAA和所述稀土上转换材料在DEG溶剂存在下，于220-260℃保护气体存在下进行反应的步骤。
优选的，所述步骤(3)中，所述PAMAM树枝状大分子材料为3-5代树枝状大分子材料，即以丙烯酸甲酯和乙二胺为原料，通过Michael加成反应和缩合反应制得。
具体的，所述3-5代PAMAM树枝状大分子材料的制备方法，包括下述步骤：
S1、制备0.5代(0.5G)树枝状大分子：
通过Michael加成反应，分别以丙烯酸甲酯和乙二胺为原料，将原料溶解于溶剂中，调控丙烯酸甲酯分别和乙二胺的摩尔比为2.4-10：1，在温度为0-5℃下，反应12-36h，所得溶液通过旋蒸除去未反应的乙二胺和过量的丙烯酸甲酯，得到0.5G的树状大分子液体，分别放在15ml玻璃瓶中低温保存；
S2、制备整代(x.0G)树枝状大分子化合物
通过缩合加成反应，分别以(x-0.5)G的以乙二胺为核心的树状大分子和乙二胺化合物为原料，将原料溶解于溶剂中，在温度为0-5℃下，反应12-48h，所得溶液通过旋蒸除去溶剂和未反应的乙二胺，得到整代(x.0G)树枝状大分子化合物，低温保存；
S3、制备半代(x.5G)树枝状大分子化合物
通过Michael加成反应，分别以丙烯酸甲酯和x.0G的以乙二胺为核心的树状大分子为原料，将原料溶解于溶剂中，在温度0-5℃下，反应12-48h，所得溶液通过旋蒸除去溶剂，得到半代(x.5G)树枝状大分子，低温保存；
重复步骤S2和S3，所述步骤S2和S3中的x为3-5的整数。
优选的，五代树枝状大分子粒径在7nm左右，分子量为14196g/mol，表面含有大量的氨基。
优选的，所述步骤(4)中，所述PAMAM树枝状大分子和所述稀土上转化材料的组装利用了树枝状大分子上的氨基与亲水改性的所述稀土上转换材料的表面羧基进行缩合反应，具体包括：
将亲水改性的所述稀土上转换材料与所述PAMAM树枝状大分子，在甲醇溶剂存在下，加入EDC和NHS，于保护气体存在下进行冰水浴反应；并于反应结束后升至室温继续反应，收集产物透析纯化，即得；
所述亲水改性的所述稀土上转换材料与所述PAMAM树枝状大分子的摩尔比为1：6-12；
所述EDC与NHS的摩尔比为1：1.2-2，优选为1：1.5。
所述改性的上转化材料与五代PAMAM树枝状大分子的摩尔比1：6-12，树枝状大分子的量太少会导致一个树枝状大分子与多个碳量子点相结合，导致粒径不均一，单分散性下降，优选的投料比为1：10-12，所述EDC与NHS的摩尔比为1：1.2-2。为保证反应的活性且不会产生过多的中间产物，优选的，所述EDC与NHS的摩尔比为1：1.5-1.8。
所述步骤(4)中，优选在室温下反应24h-48h，反应时间不足会导致改性的上转化材料与树枝状大分子反应不充分，从而降低反应的产率，因此在保证反应温度的情况下，将反应时间优选为36-48h。
优选的，所述步骤(5)中，所述邻硝基苯甲醛进行表面接枝步骤利用了所述树状大分子的氨基与邻硝基苯甲醛的醛基进行席夫碱反应，具体包括：将步骤(4)制得的组装产物与邻硝基苯甲醛，在甲醇溶剂存在下，按照1：16的摩尔比例进行室温反应；随后在冰水浴条件下加入无水四氢硼氢化钠继续进行室温反应；反应结束后，加入去离子水并经氯仿萃取、乙醚沉降，即得。
本发明还公开了由所述方法制备得到的近红外响应发光的树枝状大分子复合物，所述树枝状大分子复合物为粒径75-80nm的具有近红外/紫外发光性能的树状大分子材料。
本发明还公开了所述近红外响应发光的树枝状大分子复合物用于制备具有抑制肿瘤生长、转移效果或治疗肿瘤药物的用途。
本发明还公开了一种具有抑制肿瘤生长、转移效果或治疗肿瘤的药物，其特征在于，所述药物以所述近红外响应发光的树枝状大分子复合物为载体，负载质子泵抑制药物制得。
质子泵抑制剂工作原理是在癌细胞酸性条件下，PPI被质子化，并不可逆地结合到质子泵上，有效的抑制质子运输和细胞外酸化。优选的，所述质子泵抑制药物包括奥美拉唑。
本发明所述近红外响应具有pH调节功能的树状大分子复合物，以能够在近红外光激发下发射出紫外光的稀土上转换材料为核心，并通过将小尺寸的低代数PAMAM树枝状大分子组装到用PAA改性的上转化材料上，形成粒径较大的类似高代数树枝状大分子的结构体系，该体系外层为紧密排列的低代数树枝状大分子，具有和树枝状大分子相同的表面性质，如表面基团丰富，易于官能化等。本发明方法制备的近红外响应的发光的树枝状大分子可以用于药物负载，基因转染，体内成像及可控药物释放领域，对于树枝状大分子的其他应用领域，如催化和吸附分离领域也具有潜在的应用潜力。
本发明所述近红外响应具有pH调节功能的树状大分子复合物，以稀土上转换材料NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4@PAA作为组装体系的内核，所述NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4以稀土元素Gd，Tm，Yb为原料，使用水热法制备而成，在980nm的激发波长下具有365-390nm的紫色荧光，且荧光强度高；所制备的NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4@PAA点表面羧基丰富，易于表面修饰；通过NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4@PAA上的羧基与树枝状大分子上的氨基成酰胺反应来将两者组合到一起所制备的发光性大粒径树枝状大分子在波长为980nm的激发光下会发射356-390nm的紫光，具有良好的发光效果。
本发明所述近红外响应具有pH调节功能的树状大分子复合物，其表面接枝有性能优越的五代PAMAM树枝状大分子，树状大分子的空腔可以作为载体负载质子泵抑制剂药物，而所使用的PAMAM树枝状大分子相对于高代数树枝状大分子的生物毒性，使用低代数的树枝状大分子组装而成的体系生物毒性更小，生物相容性更好。
本发明所述近红外响应具有pH调节功能的树状大分子复合物，所述邻硝基苯甲醛接枝到近红外响应的发光的树状大分子在性能上利用上转化材料近红外光激发，发射出紫外光断裂席夫碱反应生成的-C＝O-NH-键，使重新能够生成邻硝基苯甲醛；其在紫外光下，使席夫碱反应可逆重新生成的邻硝基苯甲醛释放H+离子，外加树状大分子空腔负载质子泵抑制剂药物起到调节作用防止质子跨膜运输，使细胞体内的PH梯度大大增加，酸性增加，使癌细胞酸死，可有效用于癌细胞的抑制和治疗。
本发明所述近红外响应具有pH调节功能的树状大分子复合物，每个复合物组装体的粒径为75-80nm，该树状大分子复合物能够在近红外光(980nm)激发下发射出紫外线调节水溶液的pH梯度，可以应用于通过调变组织细胞的酸性杀死癌细胞；其次复合物表面的树状大分子内部以及树状大分子之间的空腔可应用于药物运载及基因转染等多个领域；而Gd元素的引入赋予该纳米粒子核磁成像功能，可应用于组织成像领域。本发明所述近红外响应具有pH调节功能的树状大分子复合物可以利用树状大分子的疏水空腔包载质子泵抑制药物奥美拉挫，利用质子泵抑制剂(PPI)对恶性肿瘤细胞株具有的化疗增敏及选择性的诱导癌细胞凋亡的作用，以及对正常细胞则无明显副作用的优势，利用邻硝基苯甲醛在紫外光照射下，产生H+离子，同时奥美拉挫质子泵抑制剂药物阻止质子运输到细胞外，使癌细胞酸化，导致pH梯度骤降，通过控制和逆转细胞外/肿瘤内酸化进行可行的治疗和控制肿瘤生长和转移过程，在有效杀死癌细胞同时解决了耐药性的问题。
本发明所述近红外响应具有PH调节功能树状大分子复合物的制备方法，具体为首先制备稀土发光材料UCNPs(NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4)和3-5代PAMAM树状大分子；将所制备的上转化材料NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4通过PAA进行改性；利用PAMAM树枝状大分子表面的氨基与改性后的稀土发光材料表面的羧基反应接枝到后者表面；之后将将邻硝基苯甲醛通过希夫碱反应接枝到NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4@PAA@PAMAM表面形成树状大分子复合物。整个制备方法工艺简单可行，且成本可控，具有较好的工业意义。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中，
图1为实施例1所制备的上转化材料NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4的透射电镜图；
图2为实施例1中用PAA改性的上转化材料在组装五代PAMAM树枝状大分子前后的红外光谱对比图；
图3为实施例1中用PAA改性的上转化材料在980nm激发下发出356-390nm的紫外光的荧光光谱图；
图4为实施例1中用PAA改性的上转化材料与接五代树状大分子的发光材料的紫外分度计荧光光谱图对比图；
图5为实施例1中接邻硝基苯甲醛的发光材料和没有接邻硝基苯甲醛的发光材料的紫外分度计荧光光谱图对比；
图6为实施例1组装五代PAMAM后的树枝状大分子在接枝邻硝基苯甲醛前后的红外光谱对比图；
图7为实施例1中在980nm激发光照射下，上转化材料发出紫外光，不同的时间邻硝基苯甲醛的C＝O-NH键的断裂情况。
具体实施方式
本发明下述实施例中，使用的PAMAM树枝状大分子是3-5代PAMAM树枝状大分子，即以丙烯酸甲酯和乙二胺为原料，通过Michael加成反应和缩合反应制得，具体包括下述步骤：
S1、制备0.5代(0.5G)树枝状大分子：
通过Michael加成反应，分别以丙烯酸甲酯和乙二胺为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，调控丙烯酸甲酯和乙二胺摩尔比为2.4-10：1，在低温0-5℃下，反应12-36h；所得溶液通过旋蒸除去未反应的胺类、溶剂甲醇和过量的丙烯酸甲酯，得到0.5G的乙二胺为核心的树状大分子液体，放在15ml玻璃瓶中低温保存；
S2、制备1.0G树枝状大分子化合物
通过缩合加成反应，分别以0.5G以乙二胺为核心的树状大分子和乙二胺为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，调控摩尔比为1：10-18。在低温0-5℃下，反应12-48h。所得溶液通过旋蒸除去溶剂和未反应的胺类，得到淡黄色液体，低温保存；
S3、制备半代1.5G的以乙二胺为核心的树枝状大分子
通过Michael加成反应，分别以丙烯酸甲酯和1.0G以乙二胺为核心的树状大分子为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，调控摩尔比为16-24：1。在低温0-5℃下，反应12-48h。所得溶液通过旋蒸除去溶剂，得到淡黄色液体，低温保存；
S4、制备半代2.0G的以乙二胺为核心的树枝状大分子：
通过缩合加成反应，分别以1.5G以乙二胺为核心的树状大分子和乙二胺为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，调控摩尔比为1：16-24。在低温0-5℃下，反应12-48h。所得溶液通过旋蒸除去溶剂和未反应的胺类，得到淡黄色液体，低温保存；
S5、制备半代2.5G的以乙二胺为核心的树枝状大分子
通过Michael加成反应，分别以丙烯酸甲酯和以2.0G乙二胺为核心的树状大分子为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，调控摩尔比为24-40：1。在低温0-5℃下，反应12-48h。所得溶液通过旋蒸除去溶剂，得到淡黄色液体，低温保存；
S6、制备整代3.0G的以乙二胺为核心的树枝状大分子
通过缩合加成反应，分别以2.5G以乙二胺为核心的树状大分子和乙二胺为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，调控摩尔比为1：68-80，反应24-48小时。所得溶液通过旋蒸除去溶剂和未反应的胺类，得到淡黄色液体，低温保存；
S7、制备半代3.5G的以乙二胺为核心的树枝状大分子
通过Michael加成反应，分别以丙烯酸甲酯和以3.0G乙二胺为核心的树状大分子为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，调控摩尔比为96-160：1，在低温0-5℃下，反应24-48小时。所得溶液通过旋蒸除去溶剂，得到淡黄色液体，低温保存；
S8、制备整代4.0G的以乙二胺为核心的树枝状大分子
通过缩合加成反应，分别以3.5G乙二胺为核心的树状大分子和乙二胺为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，调控摩尔比为1：96-160，在低温0-5℃下，反应24-48小时，所得溶液通过旋蒸除去溶剂和未反应的胺类，得到淡黄色液体，低温(2-8℃)保存；
S9、制备半代4.5G的以乙二胺为核心的树枝状大分子
通过Michael加成反应，分别以丙烯酸甲酯和以4.0G乙二胺为核心的树状大分子、为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，调控摩尔比为256-320：1，在低温0-5℃下，反应24-48小时，所得溶液通过旋蒸除去溶剂，得到淡黄色液体，低温保存；
S10、制备整代5.0G的以乙二胺为核心的树枝状大分子水凝胶
通过缩合加成反应，分别以4.5G乙二胺为核心的树状大分子和乙二胺为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，调控摩尔比为1：128-160，在低温0-5℃下，反应24-48小时。所得溶液通过旋蒸除去溶剂和未反应的胺类，得到淡黄色液体二胺为核心的树枝状大分子。
按照上述步骤制得的五代树枝状大分子粒径在7nm左右，分子量为14196g/mol，表面含有大量的氨基，其分子结构式如下：
实施例1
本实施例提供了一种近红外响应具有pH调节功能的树状大分子复合物，所述树枝状大分子是以稀土上转化材料为发光核心，所述的树枝状大分子是将五代PAMAM树枝状大分子通过缩合反应组装到改性的上转化材料的表面，制得每个组装体的粒径约为75-85nm。
本实施例所述近红外响应发光的树枝状大分子复合物，其组装制备方法是利用改性的上转化材料上的羧基与PAMAM树枝状大分子上的氨基缩合反应组装到一起，从而在上转化材料的周围形成一层均匀的五代PAMAM树枝状大分子的壳层，同时，因为上转化材料的存在，又使整个组装体具有良好的发光性；具体的，所述的制备方法包括以下步骤：
(1)近红外响应发光性能稀土上转换材料NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4的制备：
首先制备NaGdF4:Tm,Yb核，即将0.2787g六水氯化钆、0.0968g六水氯化镱、0.0019g六水氯化铥溶解于5.34g的油酸和23ml的十八烯中，加入到100ml的三口烧瓶中，真空条件下，加热到140℃反应15h。15h后冷却室温，将溶于15ml甲醇的氟化铵和氢氧化钠，一滴一滴加入三口烧瓶，反应2个小时；然后在真空条件下，将温度升到100℃，反应45min，撤去真空，通氮气保护下温度升高到300℃，反应1个小时；将所得产物用乙醇、环己烷交替洗涤并在高速离心分离机(11000r/min)收集产品，最后将产品保存到环己烷中备用；
再次制备NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4壳，称取0.3717g六水氯化钆溶解于5.34g的油酸和23ml的十八烯中，加入到保存NaGdF4:Tm,Yb的100ml的三口烧瓶中，真空条件下，加热到140℃反应2h；2h后冷却室温，将溶于15ml甲醇的氟化铵和氢氧化钠，一滴一滴加入三口烧瓶，反应2个小时；然后在真空条件下，将温度升到100℃，反应45min，撤去真空，通氮气保护下温度升高到300℃，反应1个小时；将所得产物用乙醇、环己烷交替洗涤并在高速离心分离机(11000r/min)收集产品，最后将产品保存到环己烷中备用；
本实施例制得上转化材料NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4的透射电镜图如图1所示，可见产物呈规则的球性；
(2)PAA亲水改性NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4，利用配体交换法将亲水的PAA取代疏水NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4配体：将3ml PAA溶解到30ml的DEG中，加入100mgNaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4充分混合，在氮气保护下，加热到240℃，反应2小时。所得产物用乙醇沉淀，离心分离，真空干燥24h；
(3)按照前述方法制备5代PAMAM树枝状大分子的制备，即以丙烯酸甲酯和乙二胺为原料，通过Michael加成反应和缩合反应制得，具体包括如下步骤：
S1、0.5G乙二胺为核心树状大分子水凝胶的制备方法：通过Michael加成反应，以8.5946g丙烯酸甲酯和2g乙二胺为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-5℃下，反应12h，所得溶液通过旋蒸除去溶剂甲醇、过量的丙烯酸甲酯和未反应的胺类，得到淡黄色液体，低温保存；
S2、1.0G以丙烯酸甲酯与乙二胺为单体制备树枝状大分子的方法：通过缩合加成反应，以2.0g的0.5G乙二胺为核心的树状大分子和3.5703g的乙二胺为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-5℃下，反应18小时，所得溶液通过旋蒸除去溶剂和未反应的胺类，得到淡黄色液体，低温保存；
S3、1.5G以丙烯酸甲酯与乙二胺为单体制备树枝状大分子的方法：通过Michael加成反应，以4.0042g丙烯酸甲酯和2.0g的1.0G乙二胺为核心的树状大分子为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-5℃下，反应24小时，所得溶液通过旋蒸除去溶剂，得到淡黄色液体，低温保存；
S4、2.0G以丙烯酸甲酯与乙二胺为单体制备树枝状大分子的方法：通过缩合加成反应，以2.0g的1.5G乙二胺为核心的树状大分子和2.3960g的乙二胺为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-5℃下，反应28小时，所得溶液通过旋蒸除去溶剂和未反应的胺类，得到淡黄色液体，低温保存；
S5、2.5G以丙烯酸甲酯与乙二胺为单体制备树枝状大分子的方法：通过Michael加成反应，以5.7876g丙烯酸甲酯和2.0g的2.0G乙二胺为核心的树状大分子为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-5℃下，反应30小时，所得溶液通过旋蒸除去溶剂，得到淡黄色液体，低温保存；
S6、3.0G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过缩合加成反应，以2.0g的2.5G乙二胺为核心的树状大分子和2.9101g的乙二胺为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-5℃下，反应36小时，所得溶液通过旋蒸除去溶剂和未反应的胺类，得到淡黄色液体，低温保存；
S7、3.5G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过Michael加成反应，以5.0828g丙烯酸甲酯和2.0g的3.0G乙二胺为核心的树状大分子为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-5℃下，反应42小时，所得溶液通过旋蒸除去溶剂，得到淡黄色液体，低温保存；
S8、4.0G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过缩合加成反应，以2.0g的3.5G乙二胺为核心的树状大分子和1.9987g的乙二胺为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-5℃下，反应44小时，所得溶液通过旋蒸除去溶剂和未反应的胺类，得到淡黄色液体，低温保存；
S9、4.5G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过Michael加成反应，以4.7911g丙烯酸甲酯和2.0g的4.0G乙二胺为核心的树状大分子为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-5℃下，反应48小时，所得溶液通过旋蒸除去溶剂，得到淡黄色液体，低温保存；
S10、5.0G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过缩合加成反应，以2.0g的4.5G乙二胺为核心的树状大分子和1.2383g的乙二胺为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-5℃下，反应48小时，所得溶液通过旋蒸除去溶剂和未反应的胺类，得到淡黄色液体，即为所需的5代PAMAM树枝状大分子，低温保存；
(4)上述五代PAMAM树枝状大分子和上转化材料的组装利用了树枝状大分子上的氨基与NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4@PAA表面羧基的缩合反应：取5ml的NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4@PAA溶液分散于20ml甲醇中，超声分散均匀后加入1.04g五代PAMAM树枝状大分子，保证上转化材料与树枝状大分子的摩尔比为1：8，在冰水浴中搅拌均匀后加入EDC和NHS，保证EDC与NHS的摩尔比为1：1.5，通氮气15min后冰水浴反应半小时，反应结束后升至室温，继续反应24h，产物于截留分子量400的透析袋中透析24h纯化；
本实施例中，用PAA改性的上转化材料在组装五代PAMAM树枝状大分子前后的红外光谱对比图如图2所示；
本实施例中，用PAA改性的上转化材料在980nm激发下发出356-390nm的紫外光的荧光光谱图如图3所示；
本实施例中，用PAA改性的上转化材料与接五代树状大分子的发光材料的紫外分度计荧光光谱图对比图如图4所示；
(5)邻硝基苯甲醛和上转化材料的组装利用了树状大分子的氨基与邻硝基苯甲醛的醛基进行席夫碱反应：将NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4@PAA@PAMAM分散到5ml的甲醇中，加入到三口烧瓶，称取0.674g的邻硝基苯甲醛分散到5ml的甲醇溶液中，逐步一滴一滴加入到三烧瓶，室温反应5个小时后，称取0.842g的无水四氢硼氢化钠在0℃(冰水浴)加入到三口烧瓶搅拌混合均匀后室温反应6个小时，加入去离子水，用氯仿萃取3-4次左右，旋转蒸发仪，最后用乙醚沉降，即得。
本实施例制得所述发光树枝状大分子，其组装时使用的五代PAMAM树枝状大分子粒径约为7-8nm，上转化材料的粒径约为30nm，组装完成后的产物粒径在75nm左右，且具有良好的单分散性，粒径分布较为均匀，荧光性能良好。
本实施例中接邻硝基苯甲醛的发光材料和没有接邻硝基苯甲醛的发光材料的紫外分度计荧光光谱图对比如图5所示；本实施例中，组装接枝五代PAMAM后的树枝状大分子在接枝邻硝基苯甲醛前后的红外光谱对比图如图6所示；如图7所示，本实施例制得所述发光树枝状大分子，在980nm激发光照射下，上转化材料发出紫外光，不同的时间邻硝基苯甲醛的C＝O-NH键的断裂情况，可见，本发明制得所述发光树枝状大分子可满足本发明性能要求。
实施例2
本实施例所述近红外响应具有pH调节功能树状大分子复合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)近红外响应发光性能NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4的制备方法：
首先制备NaGdF4:Tm,Yb核，将0.2787g六水氯化钆、0.0968g六水氯化镱、0.0019g六水氯化铥溶解于5.34g的油酸和23ml的十八烯中，加入到100ml的三口烧瓶中，真空条件下，加热到140℃反应7h；7h后冷却室温，将溶于15ml甲醇的氟化铵和氢氧化钠，一滴一滴加入三口烧瓶，反应2个小时。然后在真空条件下，将温度升到100℃，反应45min，撤去真空，通氮气保护下温度升高到300℃，反应1个小时；将所得产物用乙醇、环己烷交替洗涤并在高速离心分离机(11000r/min)收集产品，最后将产品保存到环己烷中备用；
再次制备NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4壳，称取0.3717g六水氯化钆溶解于5.34g的油酸和23ml的十八烯中，加入到保存NaGdF4:Tm,Yb的100ml的三口烧瓶中，真空条件下，加热到140℃反应2h。2h后冷却室温，将溶于15ml甲醇的氟化铵和氢氧化钠，一滴一滴加入三口烧瓶，反应2个小时。然后在真空条件下，将温度升到100℃，反应45min，撤去真空，通氮气保护下温度升高到300℃，反应1个小时；将所得产物用乙醇、环己烷交替洗涤并在高速离心分离机(11000r/min)收集产品，最后将产品保存到环己烷中备用；
(2)PAA改性NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4，利用配体交换法将亲水的PAA取代疏水NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4配体：将3ml PAA溶解到30ml的DEG中，加入100mg NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4充分混合，在氮气保护下，加热到240℃，反应2小时，所得产物用乙醇沉淀，离心分离，真空干燥24h：
(3)按照前述方法制备5代PAMAM树枝状大分子的制备，即以丙烯酸甲酯和乙二胺为原料，通过Michael加成反应和缩合反应制得，具体包括如下步骤：
S1、0.5G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过Michael加成反应，以8.0216g丙烯酸甲酯和2.0g的乙二胺为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，室温反应20小时，所得溶液通过旋蒸除去溶剂和未反应的胺类，得到淡黄色液体，低温保存；
S2、1.0G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过缩合加成反应，以2.0g的0.5G乙二胺为核心的树状大分子和3.3323g的乙二胺为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，室温反应20小时，所得溶液通过旋蒸除去溶剂和未反应的胺类，得到淡黄色液体，低温保存；
S3、1.5G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过Michael加成反应，以3.73724g丙烯酸甲酯和2.0g的1.0G乙二胺为核心的树状大分子为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，室温反应22小时，所得溶液通过旋蒸除去溶剂，得到淡黄色液体，低温保存；
S4、2.0G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过缩合加成反应，以2.0g的1.5G乙二胺为核心的树状大分子和2.2363g的乙二胺为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，室温反应24小时，所得溶液通过旋蒸除去溶剂和未反应的胺类，得到淡黄色液体，低温保存；
S5、2.5G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过Michael加成反应，以5.4017g丙烯酸甲酯和2.0g的2.0G乙二胺为核心的树状大分子为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，室温反应24小时，所得溶液通过旋蒸除去溶剂，得到淡黄色液体，低温保存；
S6、3.0G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过缩合加成反应，以2.0g的2.5G乙二胺为核心的树状大分子和2.9957g的乙二胺为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，室温反应26小时，所得溶液通过旋蒸除去溶剂和未反应的胺类，得到淡黄色液体，低温保存；
S7、3.5G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过Michael加成反应，以4.74395g丙烯酸甲酯和2.0g的3.0G乙二胺为核心的树状大分子为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，室温反应28小时，所得溶液通过旋蒸除去溶剂，得到淡黄色液体，低温保存；
S8、4.0G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过缩合加成反应，以2.0g的3.5G乙二胺为核心的树状大分子和2.3984g的乙二胺为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，室温反应28小时，所得溶液通过旋蒸除去溶剂和未反应的胺类，得到淡黄色液体，低温保存；
S9、4.5G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过Michael加成反应，以4.4717g丙烯酸甲酯和2.0g的4.0G乙二胺为核心的树状大分子为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中为核心的树状大分子，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，室温反应30小时，所得溶液通过旋蒸除去溶剂，得到淡黄色液体，低温保存；
S10、5.0G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过缩合加成反应，以2.0g的4.5G乙二胺为核心的树状大分子和1.7365g的乙二胺为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，室温反应32小时，所得溶液通过旋蒸除去溶剂和未反应的胺类，得到淡黄色液体，低温保存；
(4)五代PAMAM树枝状大分子和上转化材料的组装利用了树枝状大分子上的氨基与NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4@PAA表面羧基的缩合反应：取5ml的NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4@PAA溶液分散于20ml甲醇中，超声分散均匀后加入1.04g五代PAMAM树枝状大分子，保证上转化材料与树枝状大分子的摩尔比为1：8，在冰水浴中搅拌均匀后加入EDC和NHS，保证EDC与NHS的摩尔比为1：1.5，通氮气15min后冰水浴反应半小时，反应结束后升至室温，继续反应36h，产物于截留分子量400的透析袋中透析24h纯化；
(5)邻硝基苯甲醛和上转化材料的组装利用了树状大分子的氨基与邻硝基苯甲醛的醛基进行席夫碱反应：将NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4@PAA@PAMAM分散到5ml的甲醇中，加入到三口烧瓶；称取0.674g的邻硝基苯甲醛分散到5ml的甲醇溶液中，逐步一滴一滴加入到三烧瓶；室温反应5个小时后，称取0.842g的无水四氢硼氢化钠在0℃(冰水浴)加入到三口烧瓶搅拌混合均匀后室温反应6个小时；加入去离子水，用氯仿萃取3-4次左右，旋转蒸发仪，最后用乙醚沉降。
本实施例所制备的发光性树枝状大分子单分散性良好，粒径分布较为均匀，荧光性能良好。
实施例3
本实施所述近红外响应具有pH调节功能树状大分子复合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)近红外响应的发光性能NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4的制备方法：
首先制备NaGdF4:Tm,Yb核，将0.2787g六水氯化钆、0.0968g六水氯化镱、0.0019g六水氯化铥溶解于5.34g的油酸和23ml的十八烯中，加入到100ml的三口烧瓶中，真空条件下，加热到140℃反应2h。2h后冷却室温，将溶于15ml甲醇的氟化铵和氢氧化钠，一滴一滴加入三口烧瓶，反应2个小时。然后在真空条件下，将温度升到100℃，反应45min，撤去真空，通氮气保护下温度升高到300℃，反应1个小时；将所得产物用乙醇、环己烷交替洗涤并在高速离心分离机(11000r/min)收集产品，最后将产品保存到环己烷中备用；
再次制备NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4壳，称取0.3717g六水氯化钆溶解于5.34g的油酸和23ml的十八烯中，加入到保存NaGdF4:Tm,Yb的100ml的三口烧瓶中，真空条件下，加热到140℃反应2h；2h后冷却室温，将溶于15ml甲醇的氟化铵和氢氧化钠，一滴一滴加入三口烧瓶，反应2个小时；然后在真空条件下，将温度升到100℃，反应45min，撤去真空，通氮气保护下温度升高到300℃，反应1个小时；将所得产物用乙醇、环己烷交替洗涤并在高速离心分离机(11000r/min)收集产品，最后将产品保存到环己烷中备用；
(2)PAA改性NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4，利用配体交换法将亲水的PAA取代疏水NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4配体：将3ml PAA溶解到30ml的DEG中，加入100mg NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4充分混合，在氮气保护下，加热到240℃，反应2小时，所得产物用乙醇沉淀，离心分离，真空干燥24h；
S3、按照前述方法制备5代PAMAM树枝状大分子的制备，即以丙烯酸甲酯和乙二胺为原料，通过Michael加成反应和缩合反应制得，具体包括如下步骤：
S1、0.5G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过Michael加成反应，以7.1622g丙烯酸甲酯和2g的乙二胺为核心的树状大分子为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，室温反应18小时，所得溶液通过旋蒸除去溶剂和未反应的胺类，得到淡黄色液体，低温保存；
S2、1.0G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过缩合加成反应，分别以2.0g的0.5G乙二胺为核心的树状大分子和3.0942g的乙二胺为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，进行室温反应20小时，所得溶液通过旋蒸除去溶剂和未反应的胺类，得到淡黄色液体，低温保存；
S3、1.5G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过Michael加成反应，以3.6037g丙烯酸甲酯和2.0g的1.0G乙二胺为核心的树状大分子为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，进行室温反应24小时，所得溶液通过旋蒸除去溶剂，得到淡黄色液体，低温保存；
S4、2.0G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过缩合加成反应，以2.0g的1.5G乙二胺为核心的树状大分子和2.1564g的乙二胺为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，室温反应28小时，所得溶液通过旋蒸除去溶剂和未反应的胺类，得到淡黄色液体，低温保存；
S5、2.5G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过Michael加成反应，以5.2088g丙烯酸甲酯和2.0g的2.0G乙二胺为核心的树状大分子为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，室温反应28小时，所得溶液通过旋蒸除去溶剂，得到淡黄色液体，低温保存；
S6、3.0G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过缩合加成反应，以2.0g的2.5G乙二胺为核心的树状大分子和3.1241g的乙二胺为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，室温反应32小时，所得溶液通过旋蒸除去溶剂和未反应的胺类，得到淡黄色液体，低温保存；
S7、3.5G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过Michael加成反应，以4.5745g丙烯酸甲酯和2g的3.0G乙二胺为核心的树状大分子为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，室温反应32h小时，所得溶液通过旋蒸除去溶剂，得到淡黄色液体，低温保存；
S8、4.0G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过缩合加成反应，以2.0g的3.5G乙二胺为核心的树状大分子和2.4983g的乙二胺为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，室温反应34h小时，所得溶液通过旋蒸除去溶剂和未反应的胺类，得到淡黄色液体，低温(2-8℃)保存；
S9、4.5G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过Michael加成反应，以4.3120g丙烯酸甲酯和2.0g的4.0G乙二胺为核心的树状大分子为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，室温反应36h，所得溶液通过旋蒸除去溶剂，得到淡黄色液体，低温保存；
S10、5.0G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过缩合加成反应，以2.0g的4.5G乙二胺为核心的树状大分子和1.6745g的乙二胺为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，室温反应42h，所得溶液通过旋蒸除去溶剂和未反应的胺类，得到淡黄色液体，低温(2-8℃)保存；
(4)五代PAMAM树枝状大分子和上转化材料的组装利用了树枝状大分子上的氨基与NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4@PAA表面羧基的缩合反应：5ml的NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4@PAA溶液分散于20ml甲醇中，超声分散均匀后加入1.04g五代PAMAM树枝状大分子，保证上转化材料与树枝状大分子的摩尔比为1：8，在冰水浴中搅拌均匀后加入EDC和NHS，保证EDC与NHS的摩尔比为1：1.5，通氮气15min后冰水浴反应半小时，反应结束后升至室温，继续反应36h，产物于截留分子量400的透析袋中透析24h纯化；
(5)邻硝基苯甲醛和上转化材料的组装利用了树状大分子的氨基与邻硝基苯甲醛的醛基进行席夫碱反应：将NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4@PAA@PAMAM分散到5ml的甲醇中，加入到三口烧瓶；称取0.674g的邻硝基苯甲醛分散到5ml的甲醇溶液中，逐步一滴一滴加入到三烧瓶；室温反应5个小时后，称取0.842g的无水四氢硼氢化钠在0℃(冰水浴)加入到三口烧瓶搅拌混合均匀后室温反应6个小时；加入去离子水，用氯仿萃取3-4次左右，旋转蒸发仪，最后用乙醚沉降；
本实施例所制备的发光性树枝状大分子单分散性良好，粒径分布较为均匀，荧光性能良好。
实施例4
本实施提所述近红外响应具有pH调节功能树状大分子复合物的其制备方法，包括以下步骤：
(1)近红外响应的发光性能NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4的制备方法：
首先制备NaGdF4:Tm,Yb核，将0.2787g六水氯化钆、0.0968g六水氯化镱、0.0019g六水氯化铥溶解于5.34g的油酸和23ml的十八烯中，加入到100ml的三口烧瓶中，真空条件下，加热到140℃反应2h；2h后冷却室温，将溶于15ml甲醇的氟化铵和氢氧化钠，一滴一滴加入三口烧瓶，反应2个小时；然后在真空条件下，将温度升到100℃，反应45min，撤去真空，通氮气保护下温度升高到300℃，反应1个小时；将所得产物用乙醇、环己烷交替洗涤并在高速离心分离机(11000r/min)收集产品，最后将产品保存到环己烷中备用；
再次制备NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4壳，称取0.3717g六水氯化钆溶解于5.34g的油酸和23ml的十八烯中，加入到保存NaGdF4:Tm,Yb的100ml的三口烧瓶中，真空条件下，加热到140℃反应2h；2h后冷却室温，将溶于15ml甲醇的氟化铵和氢氧化钠，一滴一滴加入三口烧瓶，反应2个小时；然后在真空条件下，将温度升到100℃，反应45min，撤去真空，通氮气保护下温度升高到300℃，反应1个小时；将所得产物用乙醇、环己烷交替洗涤并在高速离心分离机(11000r/min)收集产品，最后将产品保存到环己烷中备用；
(2)PAA改性NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4，利用配体交换法将亲水的PAA取代疏水NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4配体：将3ml PAA溶解到30ml的DEG中，加入100mg NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4充分混合，在氮气保护下，加热到240℃，反应2小时；所得产物用乙醇沉淀，离心分离，真空干燥24h；
(3)按照前述方法制备5代PAMAM树枝状大分子的制备，即以丙烯酸甲酯和乙二胺为原料，通过Michael加成反应和缩合反应制得，具体包括如下步骤：
S1、0.5G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过Michael加成反应，以1.0655g丙烯酸甲酯和2g的乙二胺为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，室温反应20h，所得溶液通过旋蒸除去溶剂和未反应的胺类，得到淡黄色液体，低温保存；
S2、1.0G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过缩合加成反应，以2g的0.5G乙二胺为核心的树状大分子和2.9752g的乙二胺为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，室温反应20h，所得溶液通过旋蒸除去溶剂和未反应的胺类，得到淡黄色液体，低温保存；
S3、1.5G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过Michael加成反应，以3.3368g丙烯酸甲酯和2g的1.0G乙二胺为核心的树状大分子为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，室温反应28h，所得溶液通过旋蒸除去溶剂，得到淡黄色液体，低温保存；
S4、2.0G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过缩合加成反应，以2g的1.5G乙二胺为核心的树状大分子和1.9967g乙二胺为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，室温反应32h，所得溶液通过旋蒸除去溶剂和未反应的胺类，得到淡黄色液体，低温保存；
S5、2.5G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过Michael加成反应，以4.8223g丙烯酸甲酯和2g的2.0G乙二胺为核心的树状大分子为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，室温反应36h，所得溶液通过旋蒸除去溶剂，得到淡黄色液体，低温保存；
S6、3.0G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过缩合加成反应，以2g的2.5G乙二胺为核心的树状大分子和3.2097g的乙二胺为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，室温反应38h，所得溶液通过旋蒸除去溶剂和未反应的胺类，得到淡黄色液体，低温保存；
S7、3.5G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过Michael加成反应，以4.2356g丙烯酸甲酯和2g的3.0G乙二胺为核心的树状大分子为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，室温反应40h，所得溶液通过旋蒸除去溶剂，得到淡黄色液体，低温保存；
S8、4.0G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过缩合加成反应，以2g的3.5G乙二胺为核心的树状大分子和1.6016g乙二胺为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，室温反应40h，所得溶液通过旋蒸除去溶剂和未反应的胺类，得到淡黄色液体，低温(2-8℃)保存；
S9、4.5G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过Michael加成反应，以3.9926g丙烯酸甲酯和2g的4.0G乙二胺为核心的树状大分子为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，室温反应44h，所得溶液通过旋蒸除去溶剂，得到淡黄色液体，低温保存；
S10、5.0G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过缩合加成反应，以2g的4.5G乙二胺为核心的树状大分子和1.5505g的乙二胺为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，室温反应46h，所得溶液通过旋蒸除去溶剂和未反应的胺类，得到淡黄色液体，低温(2-8℃)保存；
(4)五代PAMAM树枝状大分子和上转化材料的组装利用了树枝状大分子上的氨基与NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4@PAA表面羧基的缩合反应：5ml的NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4@PAA溶液分散于20ml甲醇中，超声分散均匀后加入五代PAMAM树枝状大分子，保证上转化材料与树枝状大分子的摩尔比为1：12，在冰水浴中搅拌均匀后加入EDC和NHS，保证EDC与NHS的摩尔比为1：1.5，通氮气15min后冰水浴反应半小时，反应结束后升至室温，继续反应48h，产物于截留分子量400的透析袋中透析24h纯化：
(5)邻硝基苯甲醛和上转化材料的组装利用了树状大分子的氨基与邻硝基苯甲醛的醛基进行席夫碱反应：将NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4@PAA@PAMAM分散到5ml的甲醇中，加入到三口烧瓶，称取0.674g的邻硝基苯甲醛分散到5ml的甲醇溶液中，逐步一滴一滴加入到三烧瓶，室温反应5个小时后，称取0.842g的无水四氢硼氢化钠在0℃(冰水浴)加入到三口烧瓶搅拌混合均匀后室温反应6个小时，加入去离子水，用氯仿萃取3-4次左右，旋转蒸发仪，最后用乙醚沉降。
本实施例所制备的发光性树枝状大分子单分散性良好，粒径分布较为均匀，荧光性能良好。
实施例5
本实施所述近红外响应具有pH调节功能树状大分子复合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)近红外响应的发光性能NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4的制备方法：
首先制备NaGdF4:Tm,Yb核，将0.2787g六水氯化钆、0.0968g六水氯化镱、0.0019g六水氯化铥溶解于5.34g的油酸和23ml的十八烯中，加入到100ml的三口烧瓶中，真空条件下，加热到140℃反应2h；2h后冷却室温，将溶于15ml甲醇的氟化铵和氢氧化钠，一滴一滴加入三口烧瓶，反应2个小时；然后在真空条件下，将温度升到100℃，反应45min，撤去真空，通氮气保护下温度升高到300℃，反应1个小时；将所得产物用乙醇、环己烷交替洗涤并在高速离心分离机(11000r/min)收集产品，最后将产品保存到环己烷中备用；
再次制备NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4壳，称取0.3717g六水氯化钆溶解于5.34g的油酸和23ml的十八烯中，加入到保存NaGdF4:Tm,Yb的100ml的三口烧瓶中，真空条件下，加热到140℃反应2h；2h后冷却室温，将溶于15ml甲醇的氟化铵和氢氧化钠，一滴一滴加入三口烧瓶，反应2个小时；然后在真空条件下，将温度升到100℃，反应45min，撤去真空，通氮气保护下温度升高到300℃，反应1个小时；将所得产物用乙醇、环己烷交替洗涤并在高速离心分离机(11000r/min)收集产品，最后将产品保存到环己烷中备用；
(2)PAA改性NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4，利用配体交换法将亲水的PAA取代疏水NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4配体：将3ml PAA溶解到30ml的DEG中，加入100mg NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4充分混合，在氮气保护下，加热到240℃，反应2小时，所得产物用乙醇沉淀，离心分离，真空干燥24h；
(3)按照前述方法制备5代PAMAM树枝状大分子的制备，即以丙烯酸甲酯和乙二胺为原料，通过Michael加成反应和缩合反应制得，具体包括如下步骤：
S1、0.5G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过Michael加成反应，以3.438g丙烯酸甲酯和1g乙二胺为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，室温反应24h，所得溶液通过旋蒸除去溶剂和未反应的胺类，得到淡黄色液体，低温保存；
S2、1.0G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过缩合加成反应，以2g的0.5G乙二胺为核心的树状大分子和2.8562g的乙二胺为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，室温反应24h，所得溶液通过旋蒸除去溶剂和未反应的胺类，得到淡黄色液体，低温保存；
S3、1.5G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过Michael加成反应，以3.2033g丙烯酸甲酯和2g的1.0G乙二胺为核心的树状大分子为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，室温反应24h，所得溶液通过旋蒸除去溶剂，得到淡黄色液体，低温保存；
S4、2.0G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过缩合加成反应，以2g的1.5G乙二胺为核心的树状大分子和1.9168g的乙二胺为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，室温反应26h，所得溶液通过旋蒸除去溶剂和未反应的胺类，得到淡黄色液体，低温保存；
S5、2.5G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过Michael加成反应，以1.6161g丙烯酸甲酯和2g的2.0G乙二胺为核心的树状大分子为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，室温反应28h，所得溶液通过旋蒸除去溶剂，得到淡黄色液体，低温保存；
S6、3.0G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过缩合加成反应，以2g的2.5G乙二胺为核心的树状大分子和2.9957g的乙二胺为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，室温反应32h，所得溶液通过旋蒸除去溶剂和未反应的胺类，得到淡黄色液体，低温保存；
S7、3.5G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过Michael加成反应，以5.2946g丙烯酸甲酯和2g的3.0G乙二胺为核心的树状大分子为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，室温反应34h，所得溶液通过旋蒸除去溶剂，得到淡黄色液体，低温保存；
S8、4.0G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过缩合加成反应，以2g的3.5G乙二胺为核心的树状大分子和2.5983g的乙二胺为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，室温反应38h，所得溶液通过旋蒸除去溶剂和未反应的胺类，得到淡黄色液体，低温保存；
S9、4.5G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过Michael加成反应，以3.8329g丙烯酸甲酯和2g的4.0G乙二胺为核心的树状大分子为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，室温反应44h，所得溶液通过旋蒸除去溶剂，得到淡黄色液体，低温保存；
S10、5.0G以丙烯酸甲酯与乙二胺单体制备树枝状大分子的方法：通过缩合加成反应，以2g的4.5G乙二胺为核心的树状大分子和乙二胺为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，在低温0-2℃下，冰水浴通氮气保护0.5-2h，室温反应48h，所得溶液通过旋蒸除去溶剂和未反应的胺类，得到淡黄色液体，低温(2-8℃)保存；
(4)五代PAMAM树枝状大分子和上转化材料的组装利用了树枝状大分子上的氨基与NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4@PAA表面羧基的缩合反应：5ml的NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4@PAA溶液分散于20ml甲醇中，超声分散均匀后加入五代PAMAM树枝状大分子，保证上转化材料与树枝状大分子的摩尔比为1：12，在冰水浴中搅拌均匀后加入EDC和NHS，保证EDC与NHS的摩尔比为1：2，通氮气15min后冰水浴反应半小时，反应结束后升至室温，继续反应48h，产物于截留分子量400的透析袋中透析24h纯化；
(5)邻硝基苯甲醛和上转化材料的组装利用了树状大分子的氨基与邻硝基苯甲醛的醛基进行席夫碱反应：将NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4@PAA@PAMAM分散到5ml的甲醇中，加入到三口烧瓶，称取0.674g的邻硝基苯甲醛分散到5ml的甲醇溶液中，逐步一滴一滴加入到三烧瓶，室温反应5个小时后，称取0.842g的无水四氢硼氢化钠在0℃(冰水浴)加入到三口烧瓶搅拌混合均匀后室温反应6个小时，加入去离子水，用氯仿萃取3-4次左右，旋转蒸发仪，最后用乙醚沉降。
本实施例所制备的发光性树枝状大分子单分散性良好，粒径分布较为均匀，荧光性能良好。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种制备近红外响应发光的树枝状大分子复合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)制备能够在近红外光激发下发射出紫外光的稀土上转换材料；
(2)对所述稀土上转换材料进行亲水性改性处理；
(3)制备低代数PAMAM树枝状大分子材料；
(4)以PAMAM树枝状大分子材料与改性后的所述稀土上转换材料进行缩合组装；
(5)以邻硝基苯甲醛进行表面接枝，即得。
2.根据权利要求1所述制备近红外响应发光的树枝状大分子复合物的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述稀土上转换材料包括稀土发光材料NaGdF4:Tm,Yb，其制备方法包括：
以六水氯化钆、六水氯化镱、六水氯化铥为原料，在油酸和十八烯存在下，于120-150℃真空条件下进行反应；
反应结束后，将反应产物冷却，并加入溶于甲醇的氟化铵和氢氧化钠，继续进行反应；
随后在真空条件下，继续升温至90-120℃进行反应；
反应结束后，撤去真空，在保护气体存在下，升温至280-320℃继续反应；
将所得产物用乙醇、环己烷交替洗涤并离心收集产品，即得。
3.根据权利要求2所述制备近红外响应发光的树枝状大分子复合物的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，还包括制备稀土发光材料NaGdF4:Tm,Yb@NaGdF4壳的步骤，具体包括：
向保存的NaGdF4:Tm,Yb中加入六水氯化钆，在油酸和十八烯存在下，于120-150℃真空条件下进行反应；
反应结束后，将反应产物冷却，并加入溶于甲醇的氟化铵和氢氧化钠，继续进行反应；
随后在真空条件下，继续升温至90-120℃进行反应；
反应结束后，撤去真空，在保护气体存在下，继续升温至280-320℃进行反应；
将所得产物用乙醇、环己烷交替洗涤并离心收集产品，即得。
4.根据权利要求1-3任一项所述制备近红外响应发光的树枝状大分子复合物的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述亲水性改性步骤为利用配体交换法将亲水的PAA取代疏水的稀土上转换材料配体，具体包括将PAA和所述稀土上转换材料在DEG溶剂存在下，于220-260℃保护气体存在下进行反应的步骤。
5.根据权利要求1-4任一项所述制备近红外响应发光的树枝状大分子复合物的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述PAMAM树枝状大分子材料为3-5代树枝状大分子材料，即以丙烯酸甲酯和乙二胺为原料，通过Michael加成反应和缩合反应制得。
6.根据权利要求1-5任一项所述制备近红外响应发光的树枝状大分子复合物的方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述PAMAM树枝状大分子和所述稀土上转化材料的组装利用了树枝状大分子上的氨基与亲水改性的所述稀土上转换材料的表面羧基进行缩合反应，具体包括：
将亲水改性的所述稀土上转换材料与所述PAMAM树枝状大分子，在甲醇溶剂存在下，加入EDC和NHS，于保护气体存在下进行冰水浴反应；并于反应结束后升至室温继续反应，收集产物透析纯化，即得；
所述亲水改性的所述稀土上转换材料与所述PAMAM树枝状大分子的摩尔比为1：6-12；
所述EDC与NHS的摩尔比为1：1.2-2。
7.根据权利要求1-6任一项所述制备近红外响应发光的树枝状大分子复合物的方法，其特征在于，所述步骤(5)中，所述邻硝基苯甲醛进行表面接枝步骤利用了所述树状大分子的氨基与邻硝基苯甲醛的醛基进行席夫碱反应，具体包括：将步骤(4)制得的组装产物与邻硝基苯甲醛，在甲醇溶剂存在下，按照1：16的摩尔比例进行室温反应；随后在冰水浴条件下加入无水四氢硼氢化钠继续进行室温反应；反应结束后，加入去离子水并经氯仿萃取、乙醚沉降，即得。
8.由权利要求1-7任一项所述方法制备得到的近红外响应发光的树枝状大分子复合物，所述树枝状大分子复合物为粒径75-80nm的具有近红外/紫外发光性能的树状大分子材料。
9.权利要求8所述近红外响应发光的树枝状大分子复合物用于制备具有抑制肿瘤生长、转移效果或治疗肿瘤药物的用途。
10.一种具有抑制肿瘤生长、转移效果或治疗肿瘤的药物，其特征在于，所述药物以权利要求8所述近红外响应发光的树枝状大分子复合物为载体，负载质子泵抑制药物制得。
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| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |