CN103127526A - 一种树状聚合物靶向纳米给药载体及其制法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种树状聚合物靶向纳米给药载体，所述纳米给药载体的结构通式为：PEG-b-PAMAM-（Cys）n。本发明的有益效果在于，该载体对pH敏感，当环境pH低时，载体与药物之间的氢键便会断开，将药物释放，实现靶向给药。该载体对于骨髓瘤的治疗尤为有效，在骨髓瘤细胞的增殖过程中，由于糖酵解而产生大量的乳酸，造成病灶部位的pH低于正常体液pH，加之破骨细胞的形成和活化，以及酶催化的破骨行为，会进一步降低pH，从而引起诸如溶骨性损伤等并发症状。该载体定向，缓释，高载药量的特征，可以大大提高对于如骨髓瘤等液体瘤的治疗效果。

Description

一种树状聚合物靶向纳米给药载体及其制法
技术领域
本发明属于一种纳米给药载体，特别涉及一种树状聚合物靶向纳米给药载体及其制法。
背景技术
基于树形聚合物（PAMAM）制备的具有靶向作用的纳米给药载体是近年研究的热点。中国专利CN101259284A公开了一种用于肝靶向的基于树形聚合物的纳米前药系统，该系统的通式为T-PEG-PAMAM-(DOX)n。中国专利CN101294955A公开了一种作为特异性识别肿瘤细胞的探针分子的制备方法，包括树枝状分子-聚乙二醇-叶酸的合成步骤。中国专利CN101327328A公开了一种树状聚合物靶向纳米粒子及其制备和应用，通式为PAMAM-PEG-X，其中X为叶酸、半乳糖、多肽、脂质体、抗体等靶向基因。CN101569751A公开了肿瘤靶向非离子型的树状分子磁共振成像造影剂，是由PAMAM、PEG、DTPA为配体制成的纳米复合粒子。上述聚合物虽然各具特点，并且取得了一定效果，但是载药量较小，因此仍然需要继续研究新的基于树形聚合物（PAMAM）的靶向给药纳米载体，并且期望上述载体具有独特的释药性质，来满足特定的靶向给药部位，及特定的肿瘤用途。现阶段的肿瘤治疗载体药物多是针对固体瘤，而以骨髓瘤为代表的液体瘤因为肿瘤细胞在身体各处分散，不能集中给药处理，而难以进行靶向给药。
发明内容
本发明提供了一种具有载体定向、缓释、高载药量等特征新的基于树形聚合物（PAMAM）的靶向给药纳米载体，该载体对pH敏感，当环境pH低时，载体与药物之间的氢键便会断开，将药物释放，实现靶向给药。特别适用于如骨髓瘤等液体瘤的治疗。
本发明的树状聚合物靶向纳米给药载体，其中纳米给药载体的结构通式为：
PEG-b-PAMAM-（Cys）n
其中，PEG为分子量为1000-10000的聚乙二醇，b（blockcopolymer）表示嵌段共聚物，PAMAM为2.5-6.5代的聚酰胺-胺型树枝状高分子聚合物，Cys为胱胺，n为2-32。
优选的树状聚合物靶向纳米给药载体，其中纳米给药载体的结构通式为：
PEG-b-PAMAM-（Cys）n
其中，PEG为分子量为5000的聚乙二醇，PAMAM为3代的聚酰胺-胺型树枝状高分子聚合物，Cys为胱胺，n为8。
本发明的树状聚合物靶向纳米给药载体制备方法包括：
a)聚酰胺-胺型树枝状高分子聚合物同胱胺反应，得到如式I所示的中间体一：
Figure BDA00002863183100021
b)中间体一在三(2-氯乙基)磷酸酯中，于pH7.0的条件下，与马来酰亚胺基聚乙二醇单甲醚反应得到如式II所示的中间体二：
Figure BDA00002863183100031
c）在PAMAM末端的
Figure BDA00002863183100032
或-NH2，通过离子键连接巯基，形成铵盐。
Figure BDA00002863183100033
优选的树状聚合物靶向纳米给药载体制备方法为：
a)聚酰胺-胺型树枝状高分子聚合物同胱胺反应，得到如式VI所示的中间体一：
Figure BDA00002863183100034
b)中间体一在三(2-氯乙基)磷酸酯中，于pH7.0的条件下，与马来酰亚胺基聚乙二醇单甲醚反应得到如式V所示的中间体二：
c）通过在液相中的聚合反应在中间体二上接入巯基，即在PAMAM末端的
Figure BDA00002863183100041
或-NH2，通过离子键连接巯基，形成铵盐。得到如式VI所示的纳米给药载体。
Figure BDA00002863183100042
反应的机理为：
Figure BDA00002863183100043
本发明的树状聚合物靶向纳米给药载体，纳米直径优选为16-20nm。
本发明的纳米给药载体与抗肿瘤药物结合制得的靶向前药，纳米给药载体与抗肿瘤药物通过氢键结合，所述靶向前药的结构通式为：
PEG-b-PAMAM-（Cys）n-R
其中，PEG为分子量为1000-10000的聚乙二醇，PAMAM为2.5-6.5代的聚酰胺-胺型树枝状高分子聚合物，Cys为胱胺，n为2-32，R为抗肿瘤药物，所述纳米给药载体与所述抗肿瘤药物的氢键在pH值低于6时断开将所述抗肿瘤药物释放。
应用本发明的靶向前药的结构通式为：
PEG-b-PAMAM-hydrozone-（DOX）n
其中，PEG为分子量为5000的聚乙二醇，b表示嵌段共聚物；PAMAM为3代的聚酰胺-胺型树枝状高分子聚合物；hydrozone表示腙；所述抗肿瘤药物为阿霉素，用DOX表示，n为8。
本发明的载体结构在连接了阿霉素后具备自组装特性，乙二醇一端为亲水端，阿霉素一端为疏水端，该分子可以自动组装成纳米球形颗粒。较传统载药方式，自组装载体具备有更高载药量的特性。
本发明的靶向前药，其纳米给药载体的90%以上巯基被抗肿瘤药物取代，抗肿瘤药物的重量占整个靶向前药的30%以上。
本发明的聚酰胺-胺型树枝状高分子聚合物（poly（amidoamine）（PAMAM）dendrimer），是一类在大分子主链上规则交错排列着酰胺基与叔胺基的树枝形聚合物。本发明的聚酰胺-胺型树枝状高分子聚合物包括但不限于PAMAM-G0,PAMAM-G1,PAMAM-G2,PAMAM-G3,PAMAM-G4,PAMAM-G5(G0-5代表第0-5代)，聚酰胺-胺型树枝状高分子聚合物的核包括但不限于氨、乙二胺，包括所有Amido amine类化合物。
本发明的胱胺（Cystamine），是一种有机二硫化物，由胱氨酸受热脱羧反应后形成。分子式为C4H12N2S2，结构式如下：
Figure BDA00002863183100051
本发明的甲氧基聚乙二醇马来酰胺，也称马来酰亚胺基聚乙二醇单甲醚，MPEG-MAL;Methoxypolyethylene glycol-maleimide;Monomethoxy polyethylene glycol maleimide，(C2H4O)nC7H9NO3
本发明的有益效果在于，该载体对pH敏感，当环境pH低时，载体与药物之间的氢键便会断开，将药物释放，实现靶向给药。
该载体对于骨髓瘤的治疗尤为有效，在骨髓瘤细胞的增殖过程中，由于糖酵解而产生大量的乳酸，造成病灶部位的pH低于正常体液pH，加之破骨细胞的形成和活化，以及酶催化的破骨行为，会进一步降低pH，从而引起诸如溶骨性损伤等并发症状。
在这种强酸性条件下，该载体与其络合的药物之间的氢键便会断裂，将药物释放在病灶部位，这是个持续的过程，也就是说可以达到定向缓释的效果。该载体可以直接将药物分子释放到骨髓瘤微环境内，提高药物利用率，降低药物对机体其它部位健康细胞的损伤。
该载体定向，缓释，高载药量的特征。可以大大提高对于如骨髓瘤等液体瘤的治疗效果。
具体实施方式
实施例1PEG5k-b-PAMAMG3-Cys8的制备方法
方法：
a)取3代的聚酰胺-胺型树枝状高分子聚合物同胱胺按等摩尔比反应，得到中间体一，收率90%；
b)中间体一在三(2-氯乙基)磷酸酯中，于pH7.0的条件下，与马来酰亚胺基聚乙二醇单甲醚按等摩尔比反应得到中间体二，聚乙二醇分子量5000，收率85%；
c）在PAMAM末端的
Figure BDA00002863183100061
或-NH2，通过离子键连接巯基，得到所述纳米给药载体PEG5k-b-PAMAMG3-Cys8，收率61%：
上述反应的合成路线为：
Figure BDA00002863183100071
实施例2PEG9k-b-PAMAMG4-Cys16的制法
与实施例1基本相同，所不同的是PEG为分子量为9000的聚乙二醇，PAMAM为4代的聚酰胺-胺型树枝状高分子聚合物，hydrozone为腙，阿霉素。
实施例3PEG2k-b-PAMAMG2-Cys2的制法
与实施例1基本相同，所不同的是PEG为分子量为2000的聚乙二醇，PAMAM为2代的聚酰胺-胺型树枝状高分子聚合物，hydrozone为腙，阿霉素。
以上所述实施例仅仅是本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明的权利要求书确定的保护范围内。

Claims (9)

1.一种树状聚合物靶向纳米给药载体，其特征在于，所述纳米给药载体的结构通式为：
PEG-b-PAMAM-（Cys）n
其中，PEG为分子量为1000-10000的聚乙二醇，b表示嵌段共聚物，PAMAM为2.5-6.5代的聚酰胺-胺型树枝状高分子聚合物，Cys为胱胺，n为2-32。
2.如权利要求1所述的树状聚合物靶向纳米给药载体，其特征在于，所述纳米给药载体的结构通式为：
PEG-b-PAMAM-（Cys）n
其中，PEG为分子量为5000的聚乙二醇，PAMAM为3代的聚酰胺-胺型树枝状高分子聚合物，Cys为胱胺，n为8。
3.如权利要求1所述的树状聚合物靶向纳米给药载体制备方法，其特征在于，
a)聚酰胺-胺型树枝状高分子聚合物同胱胺反应，得到如式I所示的中间体一：
b)中间体一在三(2-氯乙基)磷酸酯中，于pH7.0的条件下，与马来酰亚胺基聚乙二醇单甲醚反应得到如式II所示的中间体二：其中m=23-219；
Figure FDA00002863183000012
Figure FDA00002863183000021
c）在PAMAM末端的
Figure FDA00002863183000022
或-NH2，通过离子键连接巯基，得到所述纳米给药载体：
其中m=23-219；
Figure FDA00002863183000023
4.如权利要求2所述的树状聚合物靶向纳米给药载体制备方法，其特征在于，
a)聚酰胺-胺型树枝状高分子聚合物同胱胺反应，得到如式VI所示的中间体一：
Figure FDA00002863183000024
b)中间体一在三(2-氯乙基)磷酸酯中，于pH7.0的条件下，与马来酰亚胺基聚乙二醇单甲醚反应得到如式V所示的中间体二：
Figure FDA00002863183000025
c）在PAMAM末端的
Figure FDA00002863183000026
或-NH2，通过离子键连接巯基，得到如式VI所示的纳米给药载体：
Figure FDA00002863183000031
5.如权利要求1所述的树状聚合物靶向纳米给药载体，其特征在于，所述纳米直径为16-20nm。
6.用如权利要求1所述的纳米给药载体与抗肿瘤药物结合制得的靶向前药，其特征在于，所述纳米给药载体与抗肿瘤药物通过氢键结合，所述靶向前药的结构通式为：
PEG-b-PAMAM-（Cys）n-R
其中，PEG为分子量为1000-10000的聚乙二醇，PAMAM为2.5-6.5代的聚酰胺-胺型树枝状高分子聚合物，Cys为胱胺，n为2-32，R为抗肿瘤药物，所述纳米给药载体与所述抗肿瘤药物的氢键在pH值低于6时断开将所述抗肿瘤药物释放。
7.如权利要求6所述的靶向前药，其特征在于，所述靶向前药的结构通式为：
PEG-b-PAMAM-hydrozone-（DOX）n
其中，PEG为分子量为5000的聚乙二醇，b表示嵌段共聚物；PAMAM为3代的聚酰胺-胺型树枝状高分子聚合物；hydrozone表示腙；所述抗肿瘤药物为阿霉素，用DOX表示，n为8。
8.如权利要求6所述的靶向前药，其特征在于，所述纳米给药载体的90%以上巯基被抗肿瘤药物取代，所述抗肿瘤药物的重量占整个靶向前药的30%以上。
9.如权利要求6所述的靶向前药的制法，其特征在于，是按如下反应路线进行：
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