CN109862891A - 包含细胞松弛素d的用于皮肤美白组合物 - Google Patents

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Abstract

根据本发明的一个方面，涉及一种用于皮肤美白的组合物，其包含细胞松弛素D、其光学或立体异构体、其可接受的盐、其水合物或其溶剂化物作为有效成分，并通过本发明的一个方面，提供一种新型的用于皮肤美白的组合物，并为开拓皮肤美白相关新领域及扩大市场做出贡献。

Description

包含细胞松弛素D的用于皮肤美白组合物
技术领域
本发明涉及一种包含细胞松弛素D的用于皮肤美白的组合物
技术背景
黑色素(melanin)是具有黑色色素和蛋白质的复合体形态的苯酚类的生物聚合物，可从苹果、土豆、香蕉的被切断的表面暴露于空气中时所产生的褐变，或在动物的表皮羽毛、皮肤、头部、眼睛等部位观察到。当黑色素过量产生时，会沉积在皮肤上形成斑点和雀斑，因此，与皮肤美白等直接相关，并且，黑色素会加速皮肤老化，并会诱发皮肤癌。
因紫外线，炎症和激素等分泌出黑素细胞刺激素(melanocyte stimulatinghormone,MSH)，MSH与受体反应，使黑素细胞中的cAMP增加，从而合成黑色素，并且合成的黑色素被分泌到黑素细胞的外部以保护皮肤免受紫外线等的伤害。已知黑色素合成主要受α-MSH调节，且参与黑色素合成的蛋白质有MITF、TYR、TRP1和TRP2等。
另一方面，已知细胞松弛素D为细胞松弛素的一种霉菌毒素，皮肤美白和细胞松弛素D之间的关联性尚未明确。
发明内容
技术问题
在本发明的一个方面，提供一种包含作为有效成分的细胞松弛素D(CytochalasinD)、其光学或立体异构体、其可接受的盐、其水合物、或其溶剂化物的用于皮肤美白的组合物，旨在谋求皮肤美白相关领域的发展。
技术方案
在本发明的一个方面，提供一种包含作为有效成分的细胞松弛素D(CytochalasinD)、其光学或立体异构体、其可接受的盐、其水合物、或其溶剂化物的用于皮肤美白的组合物。
在本发明的另一个方面，提供一种用于皮肤美白的方法，其包括向受试者施用细胞松弛素D(Cytochal asin D)、其光学或立体异构体、其可接受的盐、其水合物、或其溶剂化物。
在本发明的另一个方面，提供作为有效成分的细胞松弛素D、其光学或立体异构体、其可接受的盐、其水合物或其溶剂化物在用于皮肤美白的用途。此外，本发明还提供作为用于皮肤美白的作为有效成分的细胞松弛素D、其光学或立体异构体、其可接受的盐、其水合物、或其溶剂化物在非治疗性化妆中的用途。
在本发明的又一方面，提供细胞松弛素D、其光学或立体异构体、其可接受的盐、其水合物或其溶剂化物在制备用于皮肤美白的组合物中的用途。
在本发明的另一方面，还提供一种用于抑制黑色素生成或沉积的组合物。
此外，在本发明的另一个方面，所述组合物可为药物组合物或化妆品组合物。
有益效果
在本发明的一个方面，通过发掘并提供一种新型的用于皮肤美白的组合物，其包含作为有效成分的细胞松弛素D、其光学或立体异构体、其可接受的盐、其水合物、或其溶剂化物，从而为开拓皮肤美白相关新领域及扩大市场做出贡献。
附图说明
图1a示出了确认α-MSH和细胞松弛素D处理对黑色素生成的影响。
图1b示出了通过蛋白质印迹法显示经α-MSH和细胞松弛素D的处理对酪氨酸酶(tyrosinase)和TRP1(酪氨酸酶相关蛋白1)蛋白质表达的影响。
图2a示出了确认α-MSH和细胞松弛素D的处理对B16F1黑素瘤细胞株中的黑色素生成量的影响。
图2b示出了确认α-MSH和细胞松弛素D的处理对B16F1黑素瘤细胞株中的酪氨酸酶(tyrosinase)和T RP1蛋白质表达的影响。
图3a示出了在NEHMs中通过细胞松弛素D处理的黑色素合成有减少。
图3b示出了确定用细胞松弛素D处理皮肤模型后的亮度变化。
图3c示出了用色度计评估用细胞松弛素D处理皮肤模型后的亮度变化。
具体实施方式
在本说明书中，术语“皮肤”是指覆盖动物的体表的组织，并且不仅是覆盖在脸部或身体等体表的组织，还包括头皮和头发在内的最广义的概念。
本说明书中，术语“细胞松弛素D”可以表示为Cytochalasin D或Cyto D.
在本说明书中，术语“异构体”具体不仅包括光学异构体(optical isomers)(例如，基本上纯的对映异构体(essentially pure enantiomers)，基本上纯的立体异构体或其混合物，基本上纯的非对映异构体(essentiall y pure diastereomers))，还包括构象异构体(conformation isomers)(即，异构体仅在一个或多个化学键的角度上不同)，结构异构体，位置异构体(position isomers)(尤其是互变异构体(tautomers))或几何异构体(g eometric isomers)(例如，顺-反式异构体)。
在本说明书中，“基本上纯的(essentially pure)”是指，例如当使用相关的对映异构体，立体异构体或非对映异构体时，以对映异构体，立体异构体或非对映异构体为例的具体化合物所占的量约为90％或以上，优选约为95％(w/w)或以上，较优选约为97％(w/w)或以上，或98％(w/w)或以上，更优选约为99％(w/w)或以上，甚至更优选约为99.5％(w/w)或以上。
在本说明书中，“可接受的”是指在使用常规或医药学剂量(dosage)时，通过避免显着的毒性作用，从而可以获得或获得政府或同等级监管机构的可用于动物，更具体地，可用于人类的批准，或被认定为被列举在食品法典(Food code)、保健功能食品法典、或一般药典中，或被记载于其他一般文献中。
在本说明书中，“可接受的盐”是指根据本发明的一个方面的盐，其为常规或药学上可接受的，并具有母体化合物(parent compound)的理想活性的盐。所述盐包括(1)由盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸形成的；或由乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2，2，2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔乙酸丁酯、十二烷基硫酸盐、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等有机酸形成的酸加成盐(acid addition salt)；或(2)母体化合物中存在的酸性质子被取代而形成的盐。
在本说明书中，术语“水合物(hydrate)”是指与水结合的化合物，且为包括在水和化合物之间不具有化学键合力的包合化合物的广义概念。
在本说明书中，术语“溶剂化物”是指在溶质的分子或离子与溶剂的分子或离子之间形成的高级化合物。
在本发明的一个方面，提供一种包含作为有效成分的细胞松弛素D(CytochalasinD)、其光学或立体异构体、其可接受的盐、其水合物、或其溶剂化物的用于皮肤美白的组合物。
在一个实施例中，所述细胞松弛素D可以为肌动蛋白聚合抑制剂(actinpolymerization inhibitor)，也可以为C30H37NO6的生物碱，并可用下化学式表示。
[化学式1]
在另一个实施例中，所述细胞松弛素D可以源自丝状真菌。或者，所述细胞松弛素D也可以通过合成获得。
在另一个例中，所述丝状真菌可以为马氏接合孢菌(Zygosporium masonii)。
在另一个实施例中，细胞松弛素D可抑制黑素生成或沉积。
根据本发明的另一个方面，所述细胞松弛素D可减少氨酸酶(tyrosinase)或TRP1(酪氨酸酶相关蛋白1)的表达。经所述细胞松弛素D处理后，酪氨酸酶或TRP1的表达低于未经所述细胞松弛素D处理的表达，由此可知，所述细胞松弛素D可用作用于皮肤美白的组合物的有效成分。此外，当用所述细胞松弛素D处理时，会使由酪氨酸酶或TRP1表达的细胞数减少，由此也可知所述细胞松弛素D可用作用于皮肤美白的组合物的有效成分。
黑色素(melanin)可在动物的表皮羽毛、皮肤、头部、眼睛等部位观察到，当生成过量黑色素时，会沉积在皮肤上形成斑点和雀斑，加速皮肤老化，并会诱发皮肤癌。由于所述黑色素过量生成而导致的疾病或症状可以为选自斑点、雀斑、老年斑、斑痕、表皮黑素细胞病变(Epidermal melanocytic lesion)、咖啡斑(Cafe's au lait macules)、痣、色素性毛表皮痣(Becker's Nevus)、斑痣(Nevus Spilus)、雀斑样痣(Lentigi nes)、黑痣、真皮黑色素细胞病变(Dermal melanocytic lesions)、蒙古斑(mongolian spot)、太田痣(Nevus of Ota)、双侧获得性太田痣样斑(Acquired bilateral nevus of Ota-like macules)、伊藤痣(nevus of Ito)、蓝痣(blue nevus)、黑素细胞痣(Melanocytic nevus)、交界痣(junctional nevus)、混合痣(Compound nevus)、皮内痣(Intradermal nevus)、晕痣(halonevus)、先天性痣细胞痣(Congenital nevocytic nevus)、斯皮茨痣(S pitz nevus)、发育不良痣(Dysplastic nevus)、黑素瘤(Melanoma)、恶性雀斑样痣黑素瘤(Lentigo maligname lanoma)、浅表扩散性黑色素瘤(Superficial spreading melanoma)、肢端黑色素瘤(Acral lentiginous melanom a)、结节性黑素瘤(Nodular melanoma)、色素性基底细胞癌(pigment basal cell carcinoma)、色素性皮肤纤维瘤(dermatofibromas)、色素性皮样囊肿(dermoid cyst)、色素性瘢痕瘤(keloid)、由紫外线引起的色素沉淀、由药物引起的色素沉淀、炎症后的色素沉淀、由皮炎引起的色素沉着和角化棘皮瘤(keratoacanthomas)中的一种或多种。
在本发明的一个实施例中，所述细胞松弛素D可以预防、改善或治疗色斑、雀斑、黑痣、痣、黑色素瘤、由紫外线引起的色素沉积、由药物引起的色素沉积、炎症后的色素沉积、由皮炎引起的色沉积、以及色素性角化棘皮瘤(keratoacanthomas)中的一种或多钟。
在本发明的一个方面，所述细胞松弛素D可用于预防、改善或治疗选自斑点、雀斑、黑痣、痣、黑色素瘤、由紫外线引起的色素沉积、由药物引起的色素沉积、炎症后的色素沉积、由皮炎引起的色沉积中的一种或多种。
本发明人已经证实，通过利用细胞松弛素D可以抑制细胞和皮肤模型中的黑色素生成和沉积，从而认为细胞松弛素D可以用作用于皮肤美白的物质。通过利用这些细胞松弛素D的功效，可以谋求对与黑色素相关的疾病或症状的预防、改善和治疗等。
根据本发明的另一个方面，所述组合物中的细胞松弛素D、其光学或立体异构体、其可接受的盐、其水合物、或其溶剂化物的含量可占所述组合物总重量的0.0001重量％-20重量％。在一个实施例中，所述细胞松弛素D、其光学或立体异构体、其可接受的盐、其水合物、或其溶剂化物的含量可占所述组合物总重量的0.0001重量％或以上、0.0005重量％或以上、0.001重量％或以上、0.005重量％或以上、0.01重量％或以上、0.05重量％或以上、至少0.1重量％或以上、0.3重量％或以上、0.5重量％或以上、0.8重量％或以上、1重量％或以上、3重量％或以上、5重量％或以上、8重量％或以上、10重量％或以上、12重量％或以上、15重量％或以上、或18％或以上。此外，所述细胞松弛素D、其光学或立体异构体、其可接受的盐、其水合物、或其溶剂化物的含量可占所述组合物总重量的20重量％或以下、18重量％或以下、15重量％或以下、12重量％或以下、10重量％或以下、8重量％或以下、5重量％或以下、3重量％或以下、1重量％或以下、0.8重量％或以下、0.5重量％或以下、0.3重量％或以下、0.1重量％或以下、0.05重量％或以下、0.01重量％或以下、0.005重量％或以下、0.001重量％或以下、或0.0005重量％或以下。
根据本发明的又一个方面，所述细胞松弛素D、其光学或立体异构体、其可接受的盐、其水合物、或其溶剂化物的给药剂量可为0.0001mg/kg/日-20mg/kg/日。在一个实施例中，所述给药剂量可为0.0001mg/kg/日或以上、0.0005mg/kg/日或以上、0.001mg/kg/日或以上、0.005mg/kg/日或以上、0.01mg/kg/日或以上、0.05mg/kg/日或以上、0.1mg/kg/日或以上、0.5mg/kg/日或以上、0.8mg/kg/日或以上、1mg/kg/日或以上、2mg/kg/日或以上、3mg/kg/日或以上、5mg/kg/日或以上、8mg/kg/日或以上、10mg/kg/日或以上、12mg/k g/日或以上、15mg/kg/日或以上、或18mg/kg/日或以上。此外，所述给药剂量可为20mg/kg/或以下、18mg/kg/或以下、15mg/kg/或以下、12mg/kg/或以下、10mg/kg/或以下、8mg/kg/或以下、5mg/kg/或以下、3mg/kg/或以下、2mg/kg/或以下、1mg/kg/或以下、0.8mg/kg/或以下、0.5mg/kg/或以下、0.1mg/kg/或以下、0.05mg/kg/或以下、0.01mg/kg/或以下、0.005mg/kg/或以下、0.001mg/kg/或以下、或0.0005mg/kg/或以下。
根据本发明的一个方面，所述组合物可为用于皮肤美白的药物组合物。
所述药物组合物可进一步包含保存剂、防腐剂、稳定剂，可湿性粉剂或乳化剂、用于控制渗透压的盐和/或缓冲剂等的药物辅助剂，以及其它对治疗有用的物质，并可根据常规方法配制成各种口服剂型或肠胃外剂型。
所述口服剂型，例如可为片剂、丸剂、硬和软胶囊、液体、悬浮液、乳剂、糖浆、粉剂、散剂、细粒剂、颗粒剂和微丸剂等，而这些剂型除了包含有效成分以外，还可以包含界面活性剂、稀释剂(例如：乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素和甘氨酸)、润滑剂(例如：二氧化硅、滑石、硬脂酸及其镁盐或钙盐、以及聚乙二醇)。此外，片剂还可包含，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮的粘合剂，并根据情况可包含，如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐的崩解剂、吸收剂、着色剂、香料和甜味剂等的药物添加剂。所述片剂可通过常规的混合，制粒或包衣方法进行制备。
此外，所述肠胃外给药剂型可为经皮给药剂型，例如可为注射剂、滴剂、软膏剂、洗剂、凝胶剂、霜剂、喷雾剂、混悬剂、乳剂、栓剂、贴剂等剂型，但不限于此。
所述药物组合物可以通过肠胃外、直肠、局部、经皮、皮下等进行给药。
所述有效成分的投药剂量在本领域普通技术人员的水平内，并且药物的日剂量可以根据待施用的受试者的进展程度、发病时间、年龄、健康状况和并发症等的各种因素而变化。
所述药物组合物可为皮肤外用制剂，所述皮肤外用制剂为包括任何可涂抹在皮肤外的任何制剂的总称，可以包括各种剂型的医药品或医药部外品。
根据本发明的另一个方面，所述组合物可为用于皮肤美白的化妆品组合物。
所述化妆品组合物可以进一步含有功能性添加剂和化妆品组合物中通常含有的成分。所述功能性添加剂可包括选自水溶性维生素、油溶性维生素、聚合肽、聚合多糖、鞘脂和海藻提取物中的成分。除此之外，可包含的组成成分还有保湿剂、润肤剂、界面活性剂、有机和无机颜料、有机粉末、紫外线吸收剂、防腐剂、杀菌剂、抗氧化剂、植物提取物、pH调节剂、乙醇、色素、香料、血液循环促进剂、冷却剂、止汗剂、纯净水等。
所述化妆品组合物的剂型不受特别限制，可根据目的适当选择。例如，可以制备成选自润肤水、柔肤水、爽肤水、收敛水、乳液、滋润乳液、保湿乳液、营养乳液、按摩霜、营养霜、保湿霜、护手霜、粉底、精华、营养精华、面膜、香皂、洁面泡沫、洁面乳、洁面霜、身体乳和沐浴露中的任何一种或多种剂型，但不限于此。
当根据本发明的一个方面的剂型为糊剂、霜剂或凝胶时，可使用动物纤维、植物纤维、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅、膨润土、二氧化硅、滑石或氧化锌等作为在载体成分。
当根据本发明的一个方面的剂型为粉末或喷雾时，可使用乳糖、滑石、二氧化硅、氢氧化铝、硅酸钙或聚酰胺粉末作为载体成分，尤其当剂型为喷雾时，可进一步包含如氯氟烃、丙烷/丁烷或二甲醚的推进剂。
当根据本发明的一个方面的剂型为溶液或乳胶时，可使用溶剂、溶剂化剂或破乳化剂作为载体成分，例如水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇油、甘油脂肪酸酯、聚乙二醇或脱水山梨糖醇的脂肪酸酯。
当根据本发明的一个方面的剂型为悬浮液时，可使用如水、乙醇或丙二醇的液体稀释剂、如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酯和聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯等的悬浮剂、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂或黄蓍胶等作为载体成分。
当根据本发明的一个方面的剂型为含有界面活性剂的清洁剂时，可使用脂肪醇硫酸钠、脂肪醇醚硫酸钠、磺基琥珀酸单酯、羟乙基磺酸钠、咪唑烷衍生物、甲基牛磺酸钠、肌氨酸钠、脂肪酸酰胺醚硫酸钠、烷基酰胺甜菜碱、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸二乙醇酰胺、植物油、亚麻酸衍生物或乙氧基化甘油脂肪酸酯作为载体成分。
根据本发明的另一个方面，所述组合物可为用于皮肤美白的食品或保健食品组合物。
所述食品或保健食品组合物可以为液体或固体形态的制剂，例如，可以为各种食品，饮料，口香糖，茶，维生素复合剂，健康功能食品，健康辅助食品等，并可作为粉末，颗粒，片剂，胶囊或饮料的形式使用。各种剂型的组合物除了包含有效成分之外，本领域技术人员可以根据剂型或使用目的，毫无困难地选择本领域常用的成分进行配制，并且当与其它成分同时施用时可以获得协同效应。
除了包含本说明书中公开的有效成分之外，对可以包含的液体组分没有特别限制，并且可以包含如普通饮料的各种调味剂或天然碳水化合物作为附加成分。所述天然碳水化合物，例如可为二糖(例如二糖、葡萄糖和果糖等)、多糖(例如麦芽糖和蔗糖等)、普通的糖(例如糊精和环糊精等)、以及糖醇(例如木糖醇、山梨糖醇和赤藓糖醇等)等。所述调味剂可有利地使用天然调味剂(索马甜，甜叶菊提取物(例如，莱鲍迪甙A，甘草甜素等)和合成调味剂(例如，糖精，阿斯巴甜等)。在每100ml本说明书公开的组合物中，天然碳水化合物的比例通常为约1至20g，在一个方面中约为5-12g。
所述食物组合物在一个方面，可包含例如各种营养素、维生素、矿物质(电解质)、合成调味剂和天然调味剂等调味剂，着色剂和增味剂(奶酪、巧克力等)，果胶酸及其盐，海藻酸及其盐，有机酸，保护性胶体增稠剂，pH调节剂，稳定剂，防腐剂，甘油，乙醇，碳酸饮料中使用的碳酸化剂等。另一个方面，可以包含用于生产天然果汁和蔬菜饮料的果肉。所述组分可以单独使用或组合使用。所述添加剂的比例可以变化，但通常情况下，选择范围为占每100重量份本说明书公开的组合物的约0.001-20重量份。
以下，将参考实施例和实验实施例，更详细地描述本发明的一个方面的技术方案和效果。然而，以下实施例的目的仅是为了帮助理解本发明，本发明的范畴和范围并不受此限制。
【实施例1】
准备细胞和皮肤模型
获取人表皮黑素细胞(Normal human epidermal melanocytes,NHEMs,CascadeBiologics,Portland,OR,USA)，以及从Dorothy C.Bennett博士(圣乔治医院医学院,伦敦，英国)获取源自C57BL/6J(black,a/a)小鼠的黑素细胞Melan-A细胞株。B16F1小鼠黑素瘤(melanoma)细胞株获取自ATCC(马纳萨斯,VA,USA)。
在M-254培养基中，将人表皮黑素细胞维持在人黑素细胞生长补充剂(HumanMelanocyte Growth Sup plements,HMGS)(Cascade Biologics公司,Mansfield,UK)中。在RPMI 1640培养基中，将Melan-A细胞维持在10％(v/v)胎牛血清、1％(v/v)青霉素-链霉菌和0.2μM佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯中。在添加有10％(v/v)胎牛血清和1％(v/v)青霉素-链霉菌的DMEM中培养B16F1小鼠黑素瘤细胞株。
获得三维人皮肤替代物(Three-dimensional human skin substitute,MelanoDermTM,MEL-312-B,MatTek公司，首尔，韩国)后，按制造商的说明，将其维持在经由KGF(角质形成细胞生长因子)、b-FGF(成纤维细胞生长因子)、和α-MSH(α-黑素细胞刺激激素)优化的EPI-100-NMM-113培养基中。
所述皮肤模型的亮度变化(ΔL)指数是，先通过比色计(CR-300，Konica MinoltaCo.，东京，日本)，测量的L指数(L值，亮度指数)，再通过ΔL＝13天或20天的L(经处理的皮肤)-L(对照组皮肤)，来进行计算。ΔL指数的增加显示，在皮肤中由于化合物的诱导而使色素沉积在减少(Lee等.,2013)。
试剂
细胞松弛素D、α-MSH、熊果苷(arbutin)和曲酸(kojic acid)获取自Sigma-Aldrich公司(St.Louis，MO，USA)。
黑色素试验
通过用胰蛋白酶/EDTA处理细胞后，以1000×g离心分离5分钟，并用PBS洗涤两次。拍摄试管中的最终细胞沉淀的照片，并将细胞沉淀溶解于1N NaOH。将经均质化的细胞提取物转移到96孔板中，通过使用ELISA板读数器，在405nm吸光度下测量相对黑色素量。
蛋白质印迹分析
通过使用2×Laemmli样品缓冲液(2×Laemmli sample buffer，62.5mM Tris-HCl、pH 6.8、25％[v/v]甘油、2％w/v SDS、5％[v/v]β-巯基乙醇、和0.01％[w/v]溴酚蓝)(Bio-Rad，Hercules，CA，USA)，制备所有溶解物。通过使用Bradford溶液(Bio-Rad)，测量所有细胞蛋白质。然后，通过SDS-PAGE分离所述样品，并转移到PVDF膜(Bio-Rad)上。通过用TBST(25mM Tris，140mM NaCl和0.05％[v/v]20)中的4％(w/v)脱脂乳(skim milk)进行封闭后，将膜与特定的一抗进行过夜培养。
抗-肌动蛋白抗体(anti-actin antibody,MAB1501,1:10,000)获取自Millipore公司(Temecula，CA，US A)，抗-αPEP7(酪氨酸酶)抗体(anti-αPEP7(tyrosinase)antibody,1:1000)和抗-αPEP1(TRP1)抗体(anti-αPEP1(TRP1)antibody,1:1000)获取自VJHearing公司(NIH，Bethesda，MD)。为了检测蛋白质，通过利用HRP缀合的二抗，培养所述膜，并通过使用West Dura HR检测试剂盒(Pierce，Rockfo rd，IL，USA)测量信号。
统计分析
每项数据是通过至少3次独立实验进行获得的，并表示为平均值±SE(标准误差)。通过使用单向方差分析法(1-way ANOVA)，对结果进行统计评估(*p<0.05，**p<0.01)。
【实验实施例1】通过细胞松弛素D对黑色素生成的调节
细胞松弛素D(Cytochalasin D,Cyto D)是由丝状真菌或霉菌(mold fungi)的马氏接合孢菌(Zyg osporium masonii)所产生的生物碱(alkaloid)，由以下化学式1(C30H37NO6)表示。
[化学式1]
通过用细胞松弛素D(0.25和0.5μM)，处理经α-MSH(1μM)预处理24小时的Melan-A细胞后，测量细胞的黑色素含量，ranhou通过蛋白质印迹法确认作为黑色素生成酶的酪氨酸酶和TRP1蛋白质表达水平。结果显示，当用α-MSH处理时，黑色素合成有增加，且酪氨酸酶和TRP1的表达水平有增加，而当用细胞松弛素D处理时，那些通过α-MSH合成的黑色素明显减少(图1a)，酪氨酸酶和TRP1表达也明显降低(图1b)。
此外，对B16F1小鼠黑素瘤(melanoma)细胞株也确认是否会出现上述现象。具体地，用α-MSH(1μM)对B16F1细胞预处理后，再用细胞松弛素D(0.25μM，0.5μM)处理，并在48小时后测量细胞黑色素的量(图2a)。此外，通过蛋白质印迹分析酪氨酸酶和TRP1(图2b)。
结果证实，在B16F1细胞株中，通过细胞松弛素D处理也能使黑色素含量降低，并能抑制酪氨酸酶和TRP1的表达(图2a-图2b)。
综上所述，可以证明，细胞松弛素D能降低酪氨酸酶(tyrosinase)和TRP1蛋白质的水平，从而能抑制黑色素生成和沉积。也就是说，细胞松弛素D可用于美白，特别可用作用于皮肤美白的组合物。
【实验实施例2】正常人表皮黑素细胞(NHEMs)和人工皮肤实验
通过使用NHEMs和三维人皮肤替代物(含有正常人表皮角质形成细胞和NHEMs的重建表皮模型)，来进行调节黑色素生成的实验。
具体地，用细胞松弛素D(0.5μM和1μM)处理NHEMs，48小时后测定细胞黑色素含量。
结果证实，NHEMs中，通过处理细胞松弛素D也能诱导使黑色素合成减少(图3a)。
此外，将细胞松弛素D(0.5μM)和曲酸(kojic acid,KA,5mM)分别以每三天一次施用于三维人皮肤替代物，分别持续13天和20天，并评估对色素沉积的影响。通过用比色计(colorimeter)评估色素沉积，在图3c中，通过计算对照组和物质处理组之间的亮度差来计算ΔL。
结果显示，通过细胞松弛素D减少了皮肤色素沉积(图3b和3c)。由此证实，细胞松弛素D可抑制黑色素生成和色素沉积。
以下，虽然描述了根据本发明一个方面的组合物的制剂实施例，但也适用其他的各种剂型，其并不旨在限制本发明，而是为了对本发明进行更详细地说明。
【制剂实施例1】软胶囊剂
将20mg细胞松弛素D、80-140mg L-肉碱、180mg大豆油、2mg棕榈油、8mg氢化植物油、4mg黄蜡和6mg卵磷脂混合，并按照常规方法填充于一个胶囊中，制备成软胶囊剂。
【制剂实施例2】片剂
将20mg细胞松弛素D、200mg低聚半乳糖、60mg乳糖和140mg麦芽糖混合，通过使用流化床干燥器制成颗粒后，向其中加入6mg糖酯(sugar ester)，再通过压片机压片成片剂。
【制剂实施例3】颗粒剂
将20mg细胞松弛素D、250mg无水结晶葡萄糖和550mg淀粉混合，并使用流化床造粒机制成颗粒后，填充到包衣中制备成颗粒剂。
【制剂实施例4】饮剂
将20mg细胞松弛素D、10g葡萄糖、0.6g柠檬酸和25g液体低聚糖混合后，加入300ml纯净水，每瓶中注入200毫升。注入瓶中后，130℃下进行4-5秒灭菌，制备饮剂。
【制剂实施例5】注射剂
根据常规方法，通过使用50mg细胞松弛素D、适量的注射用灭菌蒸馏水、适量的pH调节剂，制备注射剂。
【制剂实施例6】润肤化妆水(润肤水)
通过用3.0重量％的细胞松弛素D、1.00重量％的L-抗坏血酸-2-磷酸镁盐、1.00重量％的水溶性胶原蛋白(1％水溶液)、0.10重量％的柠檬酸钠、0.05重量％的柠檬酸、0.20重量％的甘草提取物、3.00％重量的1,3-丁二醇，剩余量的纯净水，来制备润肤化妆水(润肤水)。
【制剂实施例7】霜剂
通过用3.00重量％的细胞松弛素D、2.00％重量的聚乙二醇单硬脂酸酯、5.00％重量的自乳化单硬脂酸甘油、4.00％重量的丙二醇、6.00％重量的角鲨烷、6.00％重量的三(2-乙基己烷)甘油、1.00％重量的神经鞘糖脂、7.00重量％的1,3-丁二醇、5.00重量％的蜂蜡和剩余量的纯净水，制备出霜型制剂。
【制剂实施例8】面膜
通过用3.00重量％的细胞松弛素D、13.00％重量的聚乙烯醇、1.00％重量的L-抗坏血酸-2-磷酸镁盐、1.00％重量的月桂酰羟基脯氨酸、2.00％重量的水溶性胶原蛋白(1％水溶液)、3.00重量％的1,3-丁二醇、5.00重量％的乙醇、剩余量的纯净水，制备面膜。
【制剂实施例9】保健食品
根据常规方法，按照下表中所述示的折成制备保健食品。
【表1】
虽然所述维生素和矿物混合物的组成比是根据适合于保健食品的成分为例混合而成，但维生素和矿物混合物的配比可以任意变化，按照常规保健食品的制备方法，将所述成分混合后，可根据常规方法用于保健食品组合物的制备。
【制剂实施例10】保健饮料
【表2】
如上述表2所示，加入剩余量的纯净水至总体积达到900ml，按照常规的保健饮料制备方法将上述组分混合后，在85℃下搅拌加热约1小时后，通过过滤得到的溶液，用已灭菌的2升容器密封灭菌后储存于冰箱中，以此制备保健饮料。
以上，已对本发明的特定部分进行了详细地说明，对本领域技术人员来说显而易见的是，这些具体说明仅仅是本发明的优选实施例，本发明的范围不限于此。因此，本发明的实际范围将由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (10)

1.用于皮肤美白的组合物，其包含作为有效成分的细胞松弛素D、其光学或立体异构体、其可接受的盐、其水合物、或其溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的用于皮肤美白的组合物，其特征在于，所述细胞松弛素D源自丝状真菌。
3.根据权利要求2所述的用于皮肤美白的组合物，其特征在于，所述丝状真菌为马氏接合孢菌(Zygosp orium masonii)。
4.根据权利要求1所述的用于皮肤美白的组合物，其特征在于，所述细胞松弛素D抑制黑色素的生成和沉积。
5.根据权利要求1所述的用于皮肤美白的组合物，其特征在于，所述细胞松弛素D减少氨酸酶或TRP1(酪氨酸酶相关蛋白1)的表达。
6.根据权利要求1所述的用于皮肤美白的组合物，其特征在于，所述细胞松弛素D预防、改善或治疗色斑、雀斑、黑痣、痣、黑色素瘤、由紫外线引起的色素沉积、由药物引起的色素沉积、炎症后的色素沉积、以及由皮炎引起的色沉积中的一种或多钟症状。
7.根据权利要求1所述的用于皮肤美白的组合物，其特征在于，所述组合物内细胞松弛素D、其光学或立体异构体、其可接受的盐、其水合物、或其溶剂化物的含量可占所述组合物总重量的0.0001重量％-20重量％。
8.根据权利要求1所述的用于皮肤美白的组合物，其特征在于，所述细胞松弛素D、其光学或立体异构体、其可接受的盐、其水合物、或其溶剂化物的给药剂量为0.0001mg/kg/日-20mg/kg/日。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的用于皮肤美白的组合物，其特征在于，所述组合物为用于皮肤美白的药物组合物。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的用于皮肤美白的组合物，其特征在于，所述组合物为用于皮肤美白的化妆品组合物。
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