CN109844526A - 使用胰岛素样生长因子结合蛋白7和金属蛋白酶2的组织抑制剂管理急性肾损伤 - Google Patents

使用胰岛素样生长因子结合蛋白7和金属蛋白酶2的组织抑制剂管理急性肾损伤 Download PDF

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Abstract

本发明提供了用于鉴别处于肾损伤风险中的患者的方法和组合物。确定从患者得到的风险评分，它是IGFBP7(胰岛素样生长因子结合蛋白7)的尿浓度和TIMP‑2(金属蛋白酶2的组织抑制剂)的尿浓度的复合体，并用于管理患者治疗。

Description

使用胰岛素样生长因子结合蛋白7和金属蛋白酶2的组织抑制 剂管理急性肾损伤
本申请要求2016年6月6日提交的美国临时专利申请62/346,381的权益，其特此通过引用整体并入，包括所有表格、附图和权利要求。
发明背景
提供发明背景的以下讨论仅仅用于帮助读者理解本发明，并非承认描述或构成本发明的现有技术。
肾脏负责从身体排泄水和溶质。它的功能包括维持酸碱平衡、调节电解质浓度、控制血容量和调节血压。因此，由损伤和/或疾病引起的肾功能丧失会导致大量发病和死亡。肾损伤的详细讨论提供在Harrison的Principles of Internal Medicine，第17版，McGrawHill,New York,第1741-1830页，其特此通过引用整体并入。肾病和/或肾损伤可能是急性的或慢性的。急性和慢性肾病描述如下(来自Current Medical Diagnosis&Treatment2008,第47版,McGraw Hill,New York，第785-815页，其特此通过引用整体并入)：“急性肾衰竭是肾功能在几小时至几天内的恶化，从而导致含氮废物(诸如尿素氮)和肌酸酐在血液中的滞留。这些物质的滞留被称为氮质血症。慢性肾衰竭(慢性肾病)因肾功能在几个月至几年内的异常丧失而引起。”
急性肾衰竭(ARF，也被称作急性肾损伤，或AKI)是肾小球过滤的急剧(通常在约48小时至1周内检测出)降低。该过滤能力的丧失导致由肾脏正常排泄的含氮(尿素和肌酸酐)和不含氮废物的滞留、尿输出减少或两者。据报道，ARF使约5％入院、4-15％的心肺转流外科手术、及多达30％的重症监护收容复杂化。ARF按起因可分为肾前性(prerenal)、肾因性(intrinsic renal)或肾后性(postrenal)ARF。肾因性疾病可进一步分为肾小球异常、肾小管异常、间质异常和血管异常。ARF的主要原因描述于下表中，该表改自Merck Manual,第17版，第222章，其特此通过引用整体并入:
一个通常报导的用于定义和检测AKI的标准是血清肌酸酐的急剧(通常在约2-7天内或在住院治疗期间内)升高。尽管血清肌酸酐升高用于定义和检测AKI的用途已得到充分确定，但是血清肌酸酐升高的幅度和为定义AKI而测量的时间在出版物之间有很大差异。传统上，使用血清肌酸酐的相对大的增加(诸如100％、200％、至少100％的增加到超过2mg/dL的值及其它定义)来定义AKI。然而，新近的趋势是使用较小的血清肌酸酐升高来定义AKI。血清肌酸酐升高、AKI与相关的健康风险之间的关系综述在Praught和Shlipak,Curr OpinNephrol Hypertens 14:265-270,2005和Chertow等人,J Am Soc Nephrol 16:3365-3370,2005，上述文献与其中所列的参考文献特此通过引用整体并入。如在这些出版物中所述，现在已知急性恶化的肾功能(AKI)和增加的死亡风险及其它有害结果与血清肌酸酐的极小增加有关。这些增加可确定为相对(百分比(percent))值或标称值。已报道，血清肌酸酐比损伤前的值小至20％的相对增加指示急性恶化的肾功能(AKI)和增大的健康风险，但是更常见地报道的定义AKI和增大的健康风险的值是至少25％的相对增加。已报道，小至0.3mg/dL、0.2mg/dL或甚至0.1mg/dL的标称增加指示恶化的肾功能和增大的死亡风险。已经用血清肌酸酐升至这些阈值的不同时间段来定义AKI，例如范围为2天、3天、7天，或被定义为患者在医院或重症监护病房中的时间的可变时间段。这些研究指示，对于恶化的肾功能或AKI，没有特定的血清肌酸酐升高阈值(或关于升高的时间段)，而是风险性随增加的血清肌酸酐幅度(with increasing magnitude of serum)而连续增加。
为了对在临床试验和临床实践中使用血清肌酸酐来定义AKI的统一分类系统达成共识，Bellomo等人,Crit Care.8(4):R204-12,2004(其特此通过引用整体并入)提出了用于将AKI患者分级的以下分类：
“风险”：血清肌酸酐从基线增加1.5，或尿生成<0.5ml/kg体重/小时持续6小时；
“损伤”：血清肌酸酐从基线增加2.0倍，或尿生成<0.5ml/kg/小时持续12小时；
“衰竭”：血清肌酸酐从基线增加3.0倍，或肌酸酐>355μmol/l(升高>44)，或尿输出低于0.3ml/kg/小时持续24小时，或无尿持续至少12小时；
并包括两种临床结果：
“丧失”：对肾替代疗法的持续需求超过四周。
“ESRD”：末期肾病-对透析的需求超过3个月。
将这些标准称作RIFLE标准，它们提供了对肾状态分类的有用临床工具。如在Kellum,Crit.Care Med.36:S141-45,2008和Ricci等人,Kidney Int.73,538-546,2008(各自特此通过引用整体并入)中所讨论的，RIFLE标准提供了已在许多研究中得到验证的AKI的统一定义。
最近，Mehta等人,Crit.Care 11:R31(doi:10.1186.cc5713),2007(特此通过引用整体并入)提出了用于将AKI患者分级的以下类似分类，其改自RIFLE：
“阶段I”：超过或等于0.3mg/dL(≥26.4μmol/L)的血清肌酸酐增加，或增加至超过或等于从基线的150％(1.5倍)，或尿输出少于0.5mL/kg/小时持续超过6小时；
“阶段II”：血清肌酸酐增加至超过从基线的200％(>2倍)，或尿输出少于0.5mL/kg/h持续超过12小时；
“阶段III”：血清肌酸酐增加至超过基线的300％(>3倍)，或血清肌酸酐≥354μmol/L，伴有至少44μmol/L的急性增加，或尿输出少于0.3mL/kg/h持续24小时或无尿持续12小时。
CIN协调工作组(CIN Consensus Working Panel)(McCollough等人,RevCardiovasc Med.2006；7(4):177-197,特此通过引用整体并入)使用25％的血清肌酸酐升高来定义造影剂诱发的肾病(其是AKI的一种类型)。尽管各小组提出了稍微不同的使用血清肌酸酐检测AKI的标准，但共识是，血清肌酸酐的小变化(诸如0.3mg/dL或25％)足以检测AKI(恶化的肾功能)，并且血清肌酸酐变化的幅度是AKI的严重程度和死亡风险的指标。
相反，慢性肾脏疾病(CKD)是一种不同的以不可逆肾单位损失为特征的临床实体。在几个月或几年的时间段中观察到肾功能的逐渐减退，在慢性损伤达到极晚期之前具有极少(如果有的话)症状。CKD在组织学上以肾小球硬化症和小管间质性纤维化的并发为特征。已经将足细胞损伤和损失鉴别为一种关键机制，许多肾小球病理机制在此汇集以导致肾小球硬化症。肾小球系膜细胞是形成肾小球中的细胞的主要基质，并且也是肾小球硬化过程的枢纽，而活化的(α-平滑肌肌动蛋白阳性的)间质性成纤维细胞或肌成纤维细胞是小管间质性纤维化的发展的中枢。在慢性肾衰竭中，肾小管变成瘢痕性的，从而造成水损失。与在AKI中见到的少尿不同，CKD通常导致多尿(增加的尿体积)。
Merck Manual讨论了区分急性肾衰竭和慢性肾病的需要，因为这些是具有不同疗法的不同病症(尤其参见，第1846页,右列,“Diagnosis”部分,第一句“第一步是确定肾衰竭是否是急性的、慢性的或叠加在慢性上的，和第1847页上的表222-4“急性肾衰竭相对于慢性肾衰竭的分类)。近年来，出现了一种有希望的多中心研究，其中在危重病成年患者的发现同期组群(cohort)中鉴别出AKI的两种新生物标志物，并随后在不同危重病患者的独立验证同期组群中使用临床测定进行了验证和与AKI的现有标志物进行了对比。尿胰岛素样生长因子结合蛋白7(IGFBP7)和金属蛋白酶2的组织抑制剂(TIMP-2)稳健标志物当直接与用于检测AKI风险的现有方法对比时具有改善的性能特征，并且提供超出临床数据的重要额外信息。值得注意的是，IGFBP7和TIMP-2各自与细胞损伤的非常早阶段中的G1细胞周期停滞的现象有关，已经证实，在实验性脓毒症或缺血引起的损伤以后，肾小管细胞进入G1细胞周期停滞的短阶段。参见，例如，Yang等人,J.Infect.58:459-464,2009；Witzgall等人,J.Clin.Invest.93:2175-2188,1994。
发明内容
本发明的一个目的是，提供用于鉴别处于具有CKD风险和与CKD重叠的AKI的短期风险中的受试者的方法和组合物。
在第一方面，本发明涉及在损害肾功能的医学外科手术之前和之后管理(managing)没有遭受急性肾损伤(AKI)的患者的方法。这些方法包括：
如下计算风险评分，它是IGFBP7(胰岛素样生长因子结合蛋白7)的尿浓度和TIMP-2(金属蛋白酶2的组织抑制剂)的尿浓度的复合体(composite)：在即将执行所述医学或外科手术之前从患者得到的尿样品中测量IGFBP7浓度和TIMP-2浓度中的每一种，并在数学上组合所述IGFBP7和TIMP-2浓度以提供所述风险评分；
将所述风险评分与风险评分阈值对比，其中当所述风险评分低于所述风险评分阈值时，确定所述患者与当所述风险评分高于所述风险评分阈值时相比处于更高的具有CKD的风险。
如果鉴别出升高的CKD风险，根据CKD患者的临床实践可以管理(managed)所述患者。参见，例如，Kidney Intl.3(1),1-136,2013年1月，其特此通过引用并入。这可以包括、但不限于，GFR和白蛋白尿的评估，管理血压至靶标，监测急性肾损伤，使用血管紧张素受体阻滞剂(ARB)或ACE抑制剂(ACE-I)。
可替换地，以相对风险的方式选择风险评分阈值。例如，当所述风险评分低于所述风险评分阈值时，确定所述患者与当所述风险评分高于所述风险评分阈值时相比处于至少1.5倍更高的具有CKD的风险。这不意味着成为限制性的。因而，在不同的实施方案中，增加的相对风险可以是至少2倍增加的风险、至少3倍增加的风险等。
可以使用不同方法来确定风险评分阈值。作为例子，基于个体的群体研究的结果来选择风险评分阈值，所述个体包括具有CKD的个体和不具有CKD的个体，其中从每个个体得到尿样品，并从尿样品计算每个个体的风险评分，且其中选择所述风险评分阈值以将所述群体分成具有小于所述风险评分阈值的风险评分的个体的第一亚群和具有大于所述风险评分阈值的风险评分的个体的第二亚群，其中所述第一亚群具有与所述第二亚群相比至少1.5倍更高的具有CKD的风险。
在某些实施方案中，所述方法包括在数学上组合所述浓度，包括将IGFBP7浓度或从其得到的值乘以(multiplying)TIMP-2浓度或从其得到的值。例如，可以将所述风险评分在数学上表达为([TIMP-2]·[IGFBP7])/1000。在这些实施方案中，所述第一风险评分阈值可以是约0.06，且所述第二风险评分阈值可以是约0.3。
在一个有关的方面，本发明涉及将受试者鉴别为具虚弱肾(frail kidney)并治疗的方法，其中所述受试者没有被鉴别为具有急性肾损伤或慢性肾脏疾病(CKD)。这些方法包括：
如下计算风险评分，它是IGFBP7(胰岛素样生长因子结合蛋白7)的尿浓度和TIMP-2(金属蛋白酶2的组织抑制剂)的尿浓度的复合体：测量得自患者的尿样品中的IGFBP7浓度和TIMP-2浓度中的每一种，并在数学上组合所述IGFBP7和TIMP-2浓度以提供所述风险评分；
将所述风险评分与风险评分阈值对比，其中当所述风险评分低于所述风险评分阈值时，确定所述患者与当所述风险评分高于所述风险评分阈值时相比处于更高的具虚弱肾的风险；和
如果所述风险评分低于所述阈值，任选地将所述受试者作为CKD患者管理。
在某些实施方案中，基于个体的群体研究的结果来选择风险评分阈值，所述个体包括具有CKD的个体和不具有CKD的个体，其中从每个个体得到尿样品，并从尿样品计算每个个体的风险评分，且其中选择所述风险评分阈值以将所述群体分成具有小于所述风险评分阈值的风险评分的个体的第一亚群和具有大于所述风险评分阈值的风险评分的个体的第二亚群，其中所述第一亚群具有与所述第二亚群相比至少1.5倍更高的具有CKD的风险。
在替代实施方案中，基于健康个体的群体研究的结果来选择所述风险评分阈值，其中从每个个体得到尿样品，并从尿样品计算每个个体的风险评分，且其中所述风险评分阈值由所述群体中的低风险评分表示。作为例子，合适的风险评分阈值可以是所述群体中的最低20％的值、最低15％的值、最低10％的值、最低5％的值等的上限。
在某些实施方案中，在数学上组合所述浓度包括将IGFBP7浓度或从其得到的值乘以TIMP-2浓度或从其得到的值。在优选的实施方案中，所述风险评分在数学上表达为([TIMP-2]·[IGFBP7])/1000，且风险评分阈值是在约0.12至约0.04之间，优选地在约0.09至约0.04之间，和最优选地是约0.07或更小。
本文中使用的术语“约”表示给定的值±10％。
在某些实施方案中，使用仪器测量IGFBP7的尿浓度和TIMP-2的尿浓度，所述仪器接收所述尿样品，执行特异性结合测定，并以操作员可读的形式报告测定结果。在一个实施例中，通过将从所述患者得到的尿样品引入免疫测定仪器中，可以得到所述浓度；其中所述免疫测定仪器包含固相、固定化在所述固相上的第一位置处的IGFBP7抗体和固定化在所述固相上的第二位置处的TIMP-2抗体；其中所述仪器造成所述尿样品接触所述第一位置和所述第二位置；其中所述仪器测量与所述固定化在第一位置处的IGFBP7抗体结合的IGFBP7的量并由此确定所述尿样品中的IGFBP7的浓度；其中所述仪器测量与所述固定化在第二位置处的TIMP-2抗体结合的TIMP-2的量并由此确定所述尿样品中的TIMP-2的浓度；其中所述仪器将所述尿样品中IGFBP7的浓度和TIMP-2的浓度在数学上组合为风险评分；且其中所述仪器以人可读形式报告所述风险评分。
优选的是夹心免疫测定。在这些实施方案中，可以使从所述患者得到的尿样品进一步与缀合至可检测标记物的第二IGFBP7抗体和缀合至可检测标记物的第二TIMP-2抗体接触；其中第一夹心复合物在所述IGFBP7抗体、存在于所述尿样品中的IGFBP7和所述第二IGFBP7抗体之间形成；其中第二夹心复合物在所述TIMP-2抗体、存在于所述尿样品中的TIMP-2和所述第二TIMP-2抗体之间形成；其中由检测在所述第一位置处结合的可检测标记物的仪器确定与IGFBP7抗体结合的IGFBP7的量；且其中由检测在所述第二位置处结合的可检测标记物的仪器确定与TIMP-2抗体结合的TIMP-2的量。
将所述患者管理为将来AKI的高风险可以如在KDIGO Clinical PracticeGuideline for Acute Kidney Injury,Kidney Intl.2(增刊1),2012年3月,第1-138页所述执行。在某些实施方案中，管理可以包括以下一种或多种：中断或避免一种或多种肾毒性剂，在外科手术过程中维持肾氧灌注，维持至少0.8g/kg/天的蛋白摄入，将血糖维持在110-149mg/dL的范围内，和执行等渗溶液的静脉内施用以维持血液动力学状态。如以上所讨论的，本文所述的方法可以在已知对肾有害的各种治疗或病症之前预防性地使用，或作为之后的治疗使用。
管理患者的CKD可以如在Kidney Disease:Improving Global Outcomes(KDIGO)CKD Work Group.KDIGO 2012Clinical Practice Guideline for the Evaluation andManagement of Chronic Kidney Disease.Kidney inter.,2013年增刊；3:1-150中所述执行。在某些实施方案中，管理可以包括以下一种或多种：管理血压，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(“RAAS”)中断，血糖控制和饮食/生活方式操作(其已经在延迟CKD的进展的背景下检查过)；管理CKD中的贫血；管理与CKD有关的钙异常；管理代谢性酸中毒；和管理AKI风险。
在某些实施方案中，基于以下标准为风险分级选择受试者：正在经历或已经经历重大血管外科手术、冠状动脉搭桥术或其它心脏外科手术的受试者；具有预先存在的充血性心力衰竭、先兆子痫、子痫、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、蛋白尿、肾功能不全、低于正常范围的肾小球过滤、肝硬化、高于正常范围的血清肌酸酐或脓毒症的受试者；或暴露于NSAID、他克莫司、氨基糖苷类、膦甲酸、乙二醇、血红蛋白、肌红蛋白、异环磷酰胺、重金属、甲氨蝶呤、不透射线的造影剂或链脲霉素的受试者。
可以在本文所述的方法中将健康状况和特别是肾充足的另外临床标记与IGFBP7和/或TIMP-2测量相组合。这样的临床标记可以包括以下一种或多种：患者的基线尿输出值、患者的血清肌酸酐的基线变化、人口统计信息(例如，体重、性别、年龄、种族)、医疗史(例如，家族史，外科手术类型，预先存在的疾病诸如动脉瘤、充血性心力衰竭、先兆子痫、子痫、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、蛋白尿、肾功能不全或脓毒症，毒素暴露的类型诸如NSAID、环孢菌素、他克莫司、氨基糖苷类、膦甲酸、乙二醇、血红蛋白、肌红蛋白、异环磷酰胺、重金属、甲氨蝶呤、不透射线的造影剂或链脲霉素)、其它临床变量(例如，血压、体温、呼吸率)、风险评分(APACHE评分、PREDICT评分、UA/NSTEMI的TIMI风险评分、Framingham风险评分、Thakar等人(J.Am.Soc.Nephrol.16:162-68,2005)、Mehran等人(J.Am.Coll.Cardiol.44:1393-99,2004)、Wijeysundera等人(JAMA 297:1801-9,2007)、Goldstein和Chawla(Clin.J.Am.Soc.Nephrol.5:943-49,2010)或Chawla等人(KidneyIntl.68:2274-80,2005))的风险评分、肾小球滤过率、估计的肾小球滤过率、尿生成速率、血清或血浆肌酸酐浓度、尿肌酸酐浓度、钠排泄分数、尿钠浓度、尿肌酸酐与血清或血浆肌酸酐之比、尿比重、尿重量摩尔渗透压浓度(osmolality)、尿液尿素氮与血浆尿素氮之比、血浆BUN与肌酸酐之比、作为尿钠/(尿肌酸酐/血浆肌酸酐)计算的肾衰竭指数、血清或血浆嗜中性粒细胞明胶酶(NGAL)浓度、尿NGAL浓度、血清或血浆半胱氨酸蛋白酶抑制剂C浓度、血清或血浆心肌肌钙蛋白浓度、血清或血浆BNP浓度、血清或血浆NTproBNP浓度和血清或血浆proBNP浓度。可以与IGFBP7和/或TIMP-2测定结果组合的其它肾功能量度描述在下文中和Harrison’s Principles of Internal Medicine,第17版,McGraw Hill,New York,第1741-1830页,以及Current Medical Diagnosis&Treatment 2008,第47版,McGraw Hill,New York,第785-815页，它们中的每一篇特此通过引用整体并入。
如上面所指出的，多种方法可以用于评价IGFBP7和/或TIMP-2生物标志物结果。作为例子，可以选择一种生物标志物或生物标志物的组合的截止值，其已经被预定以将有关的群体分成两组或更多组。第一组(为了方便，经常被称作“未患病的”群体)代表具有CKD或与AKI重叠的CKD的高风险的那些患者。第二组代表通过生物标志物结果测得具有更低CKD或与AKI重叠的CKD的风险的那些患者。相对于第一组的风险来确定第二组的CKD或与AKI重叠的CKD的相对风险。1的相对风险意味着两组之间没有风险差异；而>1的相对风险意味着在第二组中的风险更高。
使用ROC分析可以确定特定试验的区分两个群体的能力。例如，从“第一”亚群和“第二”亚群建立的ROC曲线可以用于计算ROC曲线，且曲线下面积会提供所述试验的质量的量度，所述“第一”亚群的将来肾状态易发生一种或多种变化，所述“第二”亚群则不那么易发生。优选地，本文中所述的试验会提供大于0.5、优选地至少0.6、更优选地0.7、更优选地至少0.8、甚至更优选地至少0.9和最优选地至少0.95的ROC曲线面积。
在某些方面，可以将测量的IGFBP7和/或TIMP-2浓度处理为连续变量。例如，可以将任何特定浓度转换成受试者将来肾功能减退、出现损伤、分类等的相应可能性。在另一个替代方案中，阈值可以提供在将受试者群体分为“多个群体(bins)”时可接受的特异性与敏感性水平，诸如分为“第一”亚群(例如，易于发生将来肾状态的一种或多种变化、发生损伤、分类等的亚群)和不那么易于发生上述情况的“第二”亚群。通过一种或多种以下试验准确度的测量来选择阈值以将第一群体与第二群体分开：
比值比(odd ratio)大于1，优选为至少约2或更大、或约0.5或更小，更优选为至少约3或更大、或约0.33或更小，还更优选为至少约4或更大、或约0.25或更小，甚至更优选为至少约5或更大、或约0.2或更小，和最优选为至少约10或更大、或约0.1或更小；
特异性大于0.5，优选为至少约0.6，更优选为至少约0.7，还更优选为至少约0.8，甚至更优选为至少约0.9，和最优选为至少约0.95，相应敏感性大于0.2，优选为大于约0.3，更优选为大于约0.4，还更优选为至少约0.5，甚至更优选为约0.6，又更优选为大于约0.7，还更优选为大于约0.8，更优选为大于约0.9，和最优选为大于约0.95；
敏感性大于0.5，优选为至少约0.6，更优选为至少约0.7，还更优选为至少约0.8，甚至更优选为至少约0.9，最优选为至少约0.95，相应的特异性大于0.2，优选为大于约0.3，更优选为大于约0.4，还更优选为至少约0.5，甚至更优选为约0.6，又更优选为大于约0.7，还更优选为大于约0.8，更优选为大于约0.9，和最优选为大于约0.95；
至少约75％敏感性，与至少约75％特异性组合；
阳性似然比(likelihood)(计算为敏感性/(1-特异性))大于1，至少约2，更优选为至少约3，还更优选为至少约5，和最优选为至少约10；或
阴性似然比(计算为(1-敏感性)/特异性)小于1，小于或等于约0.5，更优选为小于或等于约0.3，和最优选为小于或等于约0.1。
在任何上述测量情况下的术语“约”表示给定测量值的±5％。
也可以使用多个阈值来评估受试者的肾状态。例如，可将“第一”亚群(易于发生将来肾状态的一种或多种变化、出现损伤、分类等)与“第二”亚群(不那么易于发生上述情况)合并成单个组。然后将该组细分成三个或更多个等份(称为三分位数、四分位数、五分位数等，取决于细分的次数)。基于他们所归属的细分组，给受试者分配比值比。如果考虑三分位，则最低或最高三分位可以用作其它细分的对比参照。给该参照细分分配1的比值比。相对于该第一个三分位来分配第二个三分位的比值比。即，与第一个三分位中的某人相比，第二个三分位中的某人可能3倍更可能将来罹患肾状态的一种或多种变化。还相对于该第一个三分位来分配第三个三分位的比值比。
附图说明
图1显示了来自Sapphire和Topaz研究的患者募集流。
发明详述
为了本文件的目的，应用以下定义：
如本文中所用的，“肾功能损伤”是肾功能量度的急剧的(在14天内，优选在7天内，更优选在72小时内，还更优选在48小时内)可测量的下降。这样的损伤可以通过例如肾小球滤过率或估计的GFR的减小、尿输出的减少、血清肌酸酐的增加、血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的增加、对肾替代疗法的需求等来鉴别。“肾功能的改善”是肾功能量度的急剧的(在14天内，优选在7天内，更优选在72小时内，还更优选在48小时内)可测量的提高。在下文中描述用于测量和/或估计GFR的优选方法。
如本文中所用的，“降低的肾功能”是通过大于或等于0.1mg/dL(≥8.8μmol/L)的血清肌酸酐的绝对增加、大于或等于20％(从基线的1.2倍)的血清肌酸酐的增加百分比(percentage increase)或尿输出的减少(文献记载的少尿为小于0.5ml/kg/小时)鉴别的肾功能的急剧(在14天内，优选在7天内，更优选在72小时内，还更优选在48小时内)下降。
如本文中所用的，“急性肾衰竭”或“ARF”是通过大于或等于0.3mg/dl(≥26.4μmol/l)的血清肌酸酐的绝对增加、大于或等于50％(从基线的1.5倍)的血清肌酸酐的增加百分比或尿输出的减少(文献记载的少尿为小于0.5ml/kg/小时持续至少6小时)鉴别的肾功能的急剧(在14天内，优选在7天内，更优选在72小时内，还更优选在48小时内)下降。该术语与“急性肾损伤”或“AKI”同义。
本文中使用的慢性肾脏疾病或“CKD”是被定义为肾结构或功能的异常的CKD，存在>3个月，具有健康的牵涉。据报道大约11％的美国成年人具有CKD，其中许多是老年人。所述病症在它的晚期之前经常是无症状的。
如本文中所用的术语“受试者”表示人或非人生物体。因此，本文描述的方法和组合物适用于人和兽医学疾病。此外，虽然受试者优选为活生物体，但本文中所述的发明同样可以用在死后分析中。优选的受试者是人，最优选的是“患者”，本文中所用的“患者”表示正在接受针对疾病或病症的医疗护理的活人。这包括未患所确定的疾病的正在接受病理学征象研究的人。
优选地，测量样品中的分析物。这样的样品可以得自受试者，或可以得自旨在提供给受试者的生物材料。例如，样品可以得自针对向受试者中的可能移植而评价的肾，分析物测量用于针对预先存在的损伤来评价肾。优选的样品是体液样品。
如本文中所用的术语“体液样品”表示为了诊断、预后、分类或评价目标受试者(诸如患者或移植供体)的目的而获得的体液样品。在某些实施方案中，可以为了确定进行中的病症的结果或治疗方案对病症的效果的目的而获得这样的样品。优选的体液样品包括血液、血清、血浆、脑脊液、尿液、唾液、痰和胸腔积液。此外，本领域技术人员将意识到，某些体液样品在分级分离或纯化操作(例如，将全血分离成血清或血浆组分)后更易于分析。在以下情况下，在“即将操作之前”得到体液样品：在开始操作的72小时内和优选地在其48小时、24小时、18小时、12小时或6小时内得到。
如本文中所用的术语“诊断”表示熟练的技术人员可以用于估计和/或确定患者是否罹患给定疾病或病症的概率(“可能性”)的方法。在本发明的情况下，“诊断”包括使用本发明的肾损伤标志物的测定(最优选地免疫测定)的结果，任选与其它临床特征一起，以实现对从其获得样品并测定的受试者的急性肾损伤或ARF的诊断(即，出现或未出现)。这样的诊断被“确定”并不意在暗示诊断是100％准确的。许多生物标志物会指示多种病症。熟练的临床医师不使用缺乏信息(informational vaccum)的生物标志物结果，而是将试验结果与其它临床标记一起使用来得出诊断。因此，与在预定的诊断阈值的另一侧上的测量水平相比，在预定的诊断阈值的一侧上的测量的生物标志物水平指示在所述受试者中发生疾病的更大可能性。
类似地，预后风险指示将发生给定过程或结果的概率(“可能性”)。预后指标的水平或所述水平的变化(其又与发病概率的增加有关，例如肾功能恶化、将来ARF或死亡)被认为指示患者中的不利结果的“增加的可能性”。
IGFBP7和TIMP-2测定
一般而言，免疫测定是包括使含有或疑似含有目标生物标志物的样品与至少一种特异性地结合所述生物标志物的抗体接触的特异性结合测定。然后产生指示通过样品中的多肽与所述抗体的结合而形成的复合物的存在或量的信号。然后将所述信号与样品中生物标志物的存在或量相关联。用于检测和分析生物标志物的多种方法和装置是熟练的技术人员众所周知的。参见，例如，美国专利6,143,576；6,113,855；6,019,944；5,985,579；5,947,124；5,939,272；5,922,615；5,885,527；5,851,776；5,824,799；5,679,526；5,525,524；和5,480,792，和The Immunoassay Handbook,David Wild,编.Stockton Press,New York,1994，它们中的每一篇特此通过引用整体并入，包括所有表格、附图和权利要求。
本领域已知的测定装置和方法可以以不同的夹心、竞争或非竞争测定形式利用标记的分子，以产生与目标生物标志物的存在或量有关的信号。合适的测定形式也包括色谱、质谱和蛋白“印迹”方法。另外，可以采用某些方法和装置(诸如生物传感器和光学免疫测定)来确定分析物的存在或量，无需标记的分子。参见，例如，美国专利5,631,171；和5,955,377，它们中的每一篇特此通过引用整体并入，包括所有表格、附图和权利要求。本领域技术人员也认识到，机器人仪器(包括、但不限于Beckman AbbottRoche Dade Behring 系统)属于能够执行免疫测定的免疫测定分析仪。但是，可以利用任意合适的免疫测定，例如，酶联免疫测定(ELISA)、放射免疫测定(RIA)、侧向流测定、竞争性结合测定等。
可以将抗体或其它多肽固定化在用于测定中的多种固体支持物上。可用于固定化特异性结合成员的固相包括在固相结合测定中作为固相而开发和/或使用的那些。合适固相的例子包括膜过滤器、基于纤维素的纸、珠子(包括聚合物、胶乳和顺磁颗粒)、玻璃、硅晶片、微米颗粒、纳米颗粒、TentaGels、AgroGels、PEGA凝胶、SPOCC凝胶和多孔板。可以通过将抗体或多种抗体以阵列的形式包被在固体支持物上来制备测定条。然后将该测定条浸入试验样品中，并然后通过洗涤和检测步骤快速处理以产生可测量的信号，诸如色斑。抗体或其它多肽可以通过直接缀合至测定装置表面或通过间接结合而结合至测定装置的特定区域。在后一种情况的一个例子中，可以将抗体或其它多肽固定化在颗粒或其它固体支持物上，并且该固体支持物固定化至装置表面。
这样的测定需要检测方法，并且用于量化结果的最常用方法之一是将可检测标记物缀合至对所研究的生物系统中的组分之一具有亲和力的蛋白质或核酸。可检测的标记物可以包括自身可检测的分子(例如，荧光部分、电化学标记、金属螯合物等)以及可通过产生可检测的反应产物(例如，酶诸如辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶等)或通过自身可检测的特异性结合分子(例如，生物素、地高辛配基、麦芽糖、寡组氨酸、2,4-二硝基苯、苯基砷酸盐、ssDNA、dsDNA等)而被间接地检测到的分子。
固相和可检测的标记缀合物的制备经常包括使用化学交联剂。交联剂含有至少两个反应基团，且通常分为同官能交联剂(含相同的反应基团)和异官能交联剂(含不相同的反应基团)。通过胺、巯基偶联或非特异性地反应的同双官能交联剂可以得自许多商业来源。马来酰亚胺、烷基和芳基卤、α-卤代酰基和吡啶基二硫化物是硫醇反应基团。马来酰亚胺、烷基和芳基卤和α-卤代酰基与巯基反应以形成硫醚键，而吡啶基二硫化物与巯基反应以产生混合的二硫化物。吡啶基二硫化物产物是可切割的。亚氨酸酯对于蛋白-蛋白交联也是非常有用的。多种异双官能交联剂(各自为成功缀合组合了不同属性)是商购可得的。
在某些方面，本发明提供了用于分析IGFBP7和/或TIMP-2的试剂盒。该试剂盒包含用于分析至少一个试验样品的试剂，所述试验样品包含至少一种结合每种待测定的生物标志物的抗体。该试剂盒还可以包括用于执行一种或多种本文描述的诊断和/或预后关联的装置和说明书。优选的试剂盒将包含用于对分析物执行夹心测定的抗体对或对分析物执行竞争性测定的标记物质。优选地，抗体对包含与固相缀合的第一抗体和与可检测标记物缀合的第二抗体，其中第一和第二抗体各自结合肾损伤标志物。最优选地，每种抗体是单克隆抗体。关于使用试剂盒和执行所述关联的说明书可以呈标签的形式，所述标签表示在其制造、运输、销售或使用过程中的任何时刻附着于试剂盒或以其它方式伴随试剂盒的任何书面的或记录的材料。例如，术语标签包括广告传单和小册子、包装材料、说明书、录音带或录像带、计算机磁盘以及直接印在试剂盒上的字迹。
抗体
本文中使用的术语“抗体”表示衍生自、仿效(model after)或基本上由一个免疫球蛋白基因或多个免疫球蛋白基因或其片段编码的、能够特异性地结合抗原或表位的肽或多肽。参见，例如Fundamental Immunology,第3版,W.E.Paul,编,Raven Press,N.Y.(1993)；Wilson(1994；J.Immunol.Methods 175:267-273；Yarmush(1992)J.Biochem.Biophys.Methods 25:85-97。术语抗体包括保留结合抗原的能力的抗原结合部分，即“抗原结合位点”(例如，片段、子序列、互补性决定区(CDR))，包括(i)Fab片段，即由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab')2片段，即包含2个Fab片段的二价片段，所述Fab片段在铰链区通过二硫键连接；(iii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(iv)由抗体的单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段；(v)dAb片段(Ward等人,(1989)Nature 341:544-546)，其由VH结构域组成；和(vi)分离的互补性决定区(CDR)。单链抗体也通过引用被包括在术语“抗体”中。
在本文描述的免疫测定中使用的抗体优选地特异性地结合本发明的肾损伤标志物。术语“特异性地结合”无意指示抗体排它地结合它的预期靶标，因为如上面所指出的，抗体会结合展示所述抗体所结合的表位的任何多肽。相反，如果当与它对不展示适当表位的非靶分子的亲和力相比时，抗体对它的预期靶标的亲和力约5倍更大，那么所述抗体“特异性地结合”。优选地，所述抗体对靶分子的亲和力是它对非靶分子的亲和力的至少约5倍，优选10倍，更优选25倍，甚至更优选50倍，最优选100倍或更多。在优选的实施方案中，优选的抗体以至少约107M-1和优选地在约108M-1至约109M-1之间、约109M-1至约1010M-1之间或约1010M-1至约1012M-1之间的亲和力结合。
将亲和力计算为Kd＝koff/kon(koff是解离速率常数，Kon是结合速率常数，且Kd是平衡常数)。通过测量在不同浓度(c)时标记的配体的结合分数(r)，可以在平衡时确定亲和力。使用Scatchard方程式r/c＝K(n-r)将数据作图：其中r＝在平衡时每摩尔受体结合的配体的摩尔数；c＝在平衡时游离配体浓度；K＝平衡结合常数；且n＝每个受体分子的配体结合位点数目。通过图形分析，将r/c绘于Y-轴上，而将r绘于X-轴上，由此产生Scatchard图。通过Scatchard分析实现的抗体亲和力测量是本领域众所周知的。参见，例如，van Erp等人,J.Immunoassay 12:425-43,1991；Nelson和Griswold,Comput.Methods ProgramsBiomed.27:65-8,1988。
术语“表位”表示能够特异性地结合抗体的抗原决定簇。表位经常由分子的化学活性表面基团(诸如氨基酸或糖侧链)组成，并且通常具有特定三维结构特征以及特定电荷特征。构象和非构象表位的区别在于，在有变性溶剂存在下与前者而非后者的结合消失。
许多出版物讨论了噬菌体展示技术用于产生和筛选用于与选定分析物结合的多肽文库的用途。参见，例如，Cwirla等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87,6378-82,1990；Devlin等人,Science 249,404-6,1990,Scott和Smith,Science 249,386-88,1990；和Ladner等人,美国专利号5,571,698。噬菌体展示方法的一个基本概念是建立编码待筛选多肽的DNA与所述多肽之间的物理联系。这种物理联系由噬菌体颗粒提供，所述噬菌体颗粒将所述多肽展示为包封编码所述多肽的噬菌体基因组的衣壳的一部分。多肽和它们的遗传物质之间的物理联系的建立允许同时群集(mass)筛选非常大量的带有不同多肽的噬菌体。展示对靶标具有亲和力的多肽的噬菌体会结合所述靶标，并且这些噬菌体通过对靶标的亲和力筛选而富集。由这些噬菌体展示的多肽的身份可以从它们各自的基因组确定。使用这些方法，然后可以通过常规方式大量合成被鉴别为对期望的靶标具有结合亲和力的多肽。参见，例如，美国专利号6,057,098，其特此整体并入，包括所有表格、附图和权利要求。
然后可以如下选择通过这些方法产生的抗体：首先针对与纯化的目标多肽的亲和力和特异性进行筛选，和如果需要的话，将结果与所述抗体对期望排除结合的多肽的亲和力和特异性对比。筛选操作可能包括将纯化的多肽固定化在微孔滴定板的单独孔中。然后将含有潜在抗体或抗体集合的溶液放在各个微量滴定孔中并温育约30min至2h。然后洗涤微量滴定孔，并将标记的第二抗体(例如，如果产生的抗体是小鼠抗体，则为与碱性磷酸酶缀合的抗-小鼠抗体)加入孔中并温育约30min，并然后洗涤。将底物加入孔中，在针对固定化的多肽的抗体所存在的地方将出现颜色反应。
然后可以在选择的测定设计中对如此鉴别的抗体进一步分析亲和力和特异性。在靶蛋白的免疫测定的开发中，纯化的靶蛋白充当标准物，用其判断使用已选定抗体的免疫测定的敏感性和特异性。因为各种抗体的结合亲和力可能不同；某些抗体对(例如，在夹心测定中)可能在空间上等彼此干扰，所以抗体的测定性能可能是比抗体的绝对亲和力和特异性更重要的量度。
尽管本申请详细描述了基于抗体的结合测定，但是本领域熟知在测定中作为结合物质的抗体替代物。这些包括特定靶标的受体、适体等。适体是结合特定靶分子的寡核酸或肽分子。适体经常通过从大型随机序列池中选择而产生，但是也存在天然适体。含有修饰的核苷酸的高亲和力适体会给配体赋予改良的特征，诸如改良的体内稳定性或改良的递送特征。这样的修饰的例子包括在核糖和/或磷酸酯和/或碱基位置处的化学取代，并可以包括氨基酸侧链官能度。
测定关联
如本文关于生物标志物的应用所使用的，术语“相关联”表示将患者中的生物标志物的存在或量与它在特定人中的存在或量进行对比，所述特定人是已知罹患给定病症或已知处于罹患给定病症的风险中的人，或已知没有给定病症的人。这经常采取的形式是，将生物标志物浓度形式的测定结果与选择的预定阈值进行对比，所述预定阈值指示疾病发生或不发生或某种将来结果的可能性。
选择诊断阈值尤其涉及考虑疾病的概率、不同试验阈值下真假诊断的分布和基于诊断对治疗(或治疗失败)后果的估计。例如，当考虑施用非常有效且具有低风险水平的特定疗法时，需要极少的试验，因为临床医师可以接受相当的诊断不确定性。另一方面，在治疗选择不太有效和有较大风险的情况下，临床医师经常需要更高程度的诊断确定性。因此，在选择诊断阈值中涉及成本/益处分析。
可以以多种方式确定合适的阈值。例如，使用心肌肌钙蛋白诊断急性心肌梗塞的一个推荐的诊断阈值是在正常群体中见到的浓度的97.5的百分位数(percentile)。另一种方法可以是查看来自同一患者的系列样品，其中使用先前的“基线”结果监测生物标志物水平的时间变化。
也可以使用群体研究来选择判定阈值。源自在二战期间开发的用于雷达图像分析和ROC分析的信号检测理论领域的接受者操作特征(“ROC”)经常用于选择能够最好地区分“患病”亚群与“未患病”亚群的阈值。当人试验为阳性但实际上未患病时，在该情况下出现假阳性。另一方面，当人试验为阴性时，提示他们是健康的，当他们实际上患病时，出现假阴性。为了绘制ROC曲线，随着判定阈值连续变化，确定真阳性率(TPR)和假阳性率(FPR)。因为TPR等同于敏感性并且FPR等于1-特异性，所以有时将ROC图称为敏感性与(1-特异性)的关系图。一个完美试验将具有1.0的ROC曲线下面积；一个随机试验将具有0.5的面积。选择阈值以提供可接受的特异性和敏感性水平。
在该背景下，“患病的”意在表示具有一种特征(存在疾病或病症，或出现某种结果)的群体，而“未患病的”意在表示没有该特征的群体。虽然单个判定阈值是这种方法的最简单应用，但是可以使用多个判定阈值。例如，低于第一阈值，可以以相对高的置信度指定疾病不存在，高于第二阈值，也可以以相对高的置信度指定疾病存在。介于两个阈值之间可以视为不确定。这是指在性质上仅是示例性的。
除了阈值对比外，应用将测定结果与患者分类(疾病出现或不出现、结果的可能性、等)相关联的其它方法包括决策树、规则集、Bayesian方法和神经网络方法。这些方法可以产生代表受试者归属多个分类中的一个分类的程度的概率值。
试验准确度的量度可以如在Fischer等人,Intensive Care M编29:1043-51,2003中所述获得，并用于确定给定的生物标志物的有效性。这些量度包括敏感性和特异性、预测值、似然比、诊断比值比和ROC曲线面积。ROC图的曲线下面积(“AUC”)等于分级器分级到随机选择的阳性例高于随机选择的阴性例的概率。可以认为ROC曲线下面积等同于Mann-Whitney U检验(test)(如果所述组具有连续数据的话，该检验会检验在所考虑的两组中所得到的评分之间的中位值差)或等同于Wilcoxon秩检验(wilcoxon test of rank)。
如以上所讨论的，合适的试验可能表现出这些不同量度的一种或多种以下结果：大于0.5、优选地至少0.6、更优选地至少0.7、更优选地至少0.8、甚至更优选地至少0.9和最优选地至少0.95的特异性，大于0.2、优选地大于0.3、更优选地大于0.4、更优选地至少0.5、甚至更优选地0.6、更优选地大于0.7、更优选地大于0.8、更优选地大于0.9和最优选地大于0.95的相应敏感性；大于0.5、优选地至少0.6、更优选地至少0.7、更优选地至少0.8、甚至更优选地至少0.9和最优选地至少0.95的敏感性，大于0.2、优选地大于0.3、更优选地大于0.4、更优选地至少0.5、甚至更优选地0.6、更优选地大于0.7、更优选地大于0.8、更优选地大于0.9和最优选地大于0.95的相应特异性；与至少75％特异性组合的至少75％敏感性；大于0.5、优选地至少0.6、更优选地0.7、更优选地至少0.8、甚至更优选地至少0.9和最优选地至少0.95的ROC曲线面积；不同于1、优选地至少约2或更大或约0.5或更小、更优选地至少约3或更大或约0.33或更小、更优选地至少约4或更大或约0.25或更小、甚至更优选地至少约5或更大或约0.2或更小和最优选地至少约10或更大或约0.1或更小的比值比；大于1、至少2、更优选地至少3、更优选地至少5和最优选地至少10的阳性似然比(计算为敏感性/(1-特异性))；和/或小于1、小于或等于0.5、更优选地小于或等于0.3和最优选地小于或等于0.1的阴性似然比(计算为(1-敏感性)/特异性)。
可与本发明的肾损伤标志物测定结果组合的临床标记包括人口统计信息(例如，体重、性别、年龄、种族)、医疗史(例如，家族史，外科手术类型，预先存在的疾病诸如动脉瘤、充血性心力衰竭、先兆子痫、子痫、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、蛋白尿、肾功能不全或脓毒症，毒素暴露类型诸如NSAID、环孢菌素、他克莫司、氨基糖苷类、膦甲酸、乙二醇、血红蛋白、肌红蛋白、异环磷酰胺、重金属、甲氨蝶呤、不透射线的造影剂或链脲霉素)、临床变量(例如，血压、体温、呼吸率)、风险评分(APACHE评分、PREDICT评分、UA/NSTEMI的TIMI风险评分、Framingham风险评分)、尿总蛋白测量结果、肾小球滤过率、估计的肾小球滤过率、尿生成速率、血清或血浆肌酸酐浓度、肾乳头抗原1(RPA1)测量结果、肾乳头抗原2(RPA2)测量结果、尿肌酸酐浓度、钠排泄分数、尿钠浓度、尿肌酸酐与血清或血浆肌酸酐之比、尿比重、尿重量摩尔渗透压浓度、尿液尿素氮与血浆尿素氮比、血浆BUN与肌酸酐之比和/或计算为尿钠/(尿肌酸酐/血浆肌酸酐)的肾衰竭指数。可以在本发明的方法中组合的其它肾功能量度描述于下文和Harrison’s Principles of Internal Medicine,第17版,McGraw Hill,New York,第1741-1830页,和Current Medical Diagnosis&Treatment 2008,第47版,McGraw Hill,New York,第785-815页，它们各自特此通过引用整体并入。
以此方式组合测定结果/临床标记可以包括使用多变量逻辑回归、对数线性建模、神经网络分析、n-of-m分析、决策树分析等。这份列表并不意味着是限制性的。
急性肾衰竭的诊断
如上面所指出的，本文中所用的术语“急性肾(或肾脏)损伤”与“急性肾(或肾脏)衰竭”部分地以血清肌酸酐从基线值的变化的方式定义。大多数ARF的定义具有共同的要素，包括使用血清肌酸酐以及通常的尿输出。患者可能表现出肾功能障碍，而没有可供使用的肾功能的基线量度用于这种对比。在这种情况下，人们可以通过假设患者最初具有正常的GFR来估计基线血清肌酸酐值。肾小球滤过率(GFR)是每单位时间从肾(肾脏)小球毛细血管过滤进入肾小囊的流体的体积。通过测量在血液中具有稳定水平且被自由过滤但不被肾脏再吸收或分泌的任意化学物质，可以计算肾小球滤过率(GFR)。GFR通常以ml/min的单位表示：
GFR＝(尿浓度×尿流量)/血浆浓度
通过将GFR归一化至体表面积，可以假设每1.73m2大约75-100ml/min的GFR。因此，所测得的比率是从可计算的血液体积得到的尿中物质的量。
存在几种用于计算或估计肾小球滤过率(GFR或eGFR)的不同技术。但是，在临床实践中，使用肌酸酐清除率来测量GFR。肌酸酐由身体自然产生(肌酸酐是可见于肌肉中的肌酸的代谢物)。它被肾小球自由过滤，但是极少量也由肾小管主动分泌，使得肌酸酐清除率比实际GFR高估10-20％。考虑到测量肌酸酐清除率的容易性，这种误差界限是可接受的。
如果肌酸酐的尿浓度(UCr)、尿流速(V)和肌酸酐的血浆浓度(PCr)的值是已知的，则可以计算肌酸酐清除率(CCr)。因为尿浓度和尿流速的乘积会产生肌酸酐的排泄速率，所以也说肌酸酐清除率是其排泄速率(UCr×V)除以其血浆浓度。这在数学上通常表示为：
通常，着手收集24小时的尿，从一个早上的空膀胱到下一个早上的膀胱的内容物，然后进行对比血液试验：
为了允许对比不同大小的人之间的结果，经常对CCr进行体表面积(BSA)校正，并相对于平均大小的人表示为ml/min/1.73m2。虽然大多数成年人具有接近1.7(1.6-1.9)的BSA，但是极胖或极瘦的患者应将其CCr按其实际BSA进行校正：
因为随着肾小球滤过率(GFR)下降，肌酸酐分泌增加，从而血清肌酸酐的升高变小，所以肌酸酐清除率测量的准确度是有限的(即使当收集完全时)。因此，肌酸酐排泄比过滤的负荷大得多，从而导致可能大幅高估的GFR(多达两倍差异)。但是，为了临床目的，重要的是确定肾功能是否是稳定的或变坏或变好。这经常通过监测单独的血清肌酸酐来确定。与肌酸酐清除率类似，在ARF的非稳态条件下，血清肌酸酐不是GFR的准确反映。尽管如此，血清肌酸酐从基线的变化程度将反映GFR的变化。容易且方便地测量血清肌酸酐，并且它是对肾功能特异性的。
为了确定按mL/kg/h计的尿输出的目的，每小时收集尿液并测量是足够的。在例如仅得到累积24-h输出而未提供患者体重的情况下，已经描述了对RIFLE尿输出标准的微小修改。例如，Bagshaw等人,Nephrol.Dial.Transplant.23:1203-1210,2008假设70kg的平均患者体重，并根据以下给患者分配RIFLE分类：<35mL/h(风险)、<21mL/h(损伤)或<4mL/h(衰竭)。
选择治疗方案
一旦获得诊断结果，临床医师可以容易地选择与诊断相适合的治疗方案，诸如开始肾替代疗法、取消已知损害肾脏的化合物的递送、肾移植、延迟或避免已知损害肾脏的手术、调整利尿剂施用、开始目标导向的治疗等。熟练的技术人员会意识到与本文描述的诊断方法相关地讨论的多种疾病的合适治疗。参见，例如，Merck Manual of Diagnosis andTherapy,第17版Merck Research Laboratories,Whitehouse Station,NJ,1999。此外，由于本文描述的方法和组合物提供了预后信息，所以本发明的标志物可以用于监测治疗的进程。例如，改善的或恶化的预后状态可能指示特定治疗是有效的或无效的。
肾前性AKI和内在(intrinsic)AKI之间的区别是指导治疗干预的重要临床评估。肾前性患者需要针对血液动力学的疗法以改善肾血流。这些疗法经常包括肌力药物、静脉内流体和/或血管加压药。这些干预中的每一种具有潜在的副作用(例如心律失常、容量过载、血管收缩)，并且如果它们不注定改善肾功能则不适合实施这些疗法。因此，肾前性AKI和内在AKI之间的区别会帮助确定应该制定的疗法。如果不存在肾前性AKI，则疗法旨在减轻AKI并提供支持性医护。
当向肾照相机(kidney camera)的血流突然减少(肾灌注不足)造成肾功能损失时，发生肾前性急性肾衰竭。原因可能包括低血容量、低血压、血液从肾脏分流、心力衰竭和向肾脏供应的血管的局部变化。在肾前性急性肾衰竭中，肾本身没有问题。治疗集中于纠正肾前性急性肾衰竭的原因。
在没有流体过载的肾前性AKI中，静脉内流体的施用通常是改善肾功能的第一步。这特别用在其中由于血管内容量不足而出现肾前性AKI的患者中，以便恢复正常的循环血容量。可以监测容量状态以避免如本文描述的流体的过度或不足替代。具有胶体颗粒(诸如白蛋白)的流体可能优于单纯的盐水输注。在其中向前流动受损的肾前性情况下，通常采用旨在增大心输出量的药物。
在其中由于过度利尿而发生AKI的具有充血性心力衰竭的患者中，取消利尿剂和小心的容量替代可能足以恢复肾功能。可以施用肌力药物诸如去甲肾上腺素和多巴酚丁胺来提高心输出量并因此提高肾灌注。
通常以流体限制、IV利尿剂、肌力药物(例如，米力农或多巴酚丁胺)和联合治疗治疗住院的流体过载患者。袢利尿剂呋塞米是最频繁开处方的用于治疗HF中的容量过载的利尿剂。对于没有急性住院治疗指征的具有劳力性呼吸困难和容量过载征象的患者，应该施用每天1次20-40mg的初始口服剂量。严重的过载和肺水肿是住院治疗和静脉内呋塞米的适应症。一些具有温和HF的患者可以用噻嗪利尿剂有效地治疗。对噻嗪利尿剂具有持续容量过载的患者应该改用口服袢利尿剂。在具有严重肾损伤的患者中，利尿剂可能不导致显著的利尿。超滤(还被称为aquapheresis)可以用于治疗此类情况下的流体过载。
与肾前性AKI相反，急性肾小管坏死(ATN)的主要治疗目标是预防对肾的进一步损伤。当肾长期灌注不足(例如，由于肾动脉狭窄)或受到冲击时，可能造成缺血性ATN。脓毒症在ATN患者中造成30％至70％的死亡；因此，推荐避免静脉内管线、膀胱导管和呼吸罩。因为脓毒症患者发生血管扩张，大容量的施用流体会累积在这些患者的肺间质组织中。应该迅速评估细胞外流体容量，并且应该迅速开始任何不足的充实。应该通过适当的输液疗法调整血液动力学状态，施用血管加压药和/或肌力药物并治疗任何潜在的脓毒症。应该停止所有可能的肾毒性药物。此外，应该调整被肾消除的所有药物的剂量。
本领域技术人员容易地理解，本发明非常适合实现所提到的目标并得到所提到的结果和优点以及其中所固有的那些。本文提供的实施例是优选实施方案的代表，是示例性的，且无意作为对本发明的范围的限制。
实施例1:研究设计和参与者
进行了数据的二级分析，所述数据收集自用于验证AKI中的[TIMP2]·[IGFBP7]的两个多中心临床试验，即“Sapphire”和“Topaz”研究。Sapphire研究招募了744位危重病成年(>21岁)患者，他们处于发生AKI的风险中。在Topaz研究中，招募了420位危重病成年患者，他们具有与Sapphire研究类似的包含/排除标准。具体地，要求两个研究中的受试者具有显著的肺(呼吸SOFA评分>2)或心血管(心脏SOFA评分>1)功能障碍的证据，且尚未满足中等-严重AKI的标准(KDIGO阶段2或3)。患者募集发生在重症监护病房(ICU)住院的24小时内。以前已经公布了两个研究的更详细描述。Sapphire和Topaz研究都经过WesternInstitutional Review Board(Olympia,Washington,USA)以及各个现场研究评审委员会(如果需要的话)批准，并从所有受试者(或他们的法律上授权的代表)获得书面知情同意书。
实施例2：操作
临床数据收集包括患者人口统计、ICU住院的原因、APACHE III评分变量、每小时的尿输出和实验室试验结果。基于可得到的医疗记录的回顾和基于诊断码来确定共病(comorbid)情况。使用CKD-EPI方程式确定估计的GFR；不认为具有缺失或未知种族的患者是黑人。每个现场提取的数据来自临床来源，并将所述数据在去标识的口令保护的数据集中输入在线电子病历报告形式。将研究数据存储在独立服务器场所(Medidata Solutions,New York,NY)。
初步结果是如KDIGO标准(KDIGO Clinical Practice Guideline for AcuteKidney Injury,2012)所定义的中等至严重AKI，因为阶段2或3AKI发生在招募的12小时内。在Topaz研究中，由对生物标志物结果不知情的3个独立肾病学家的专家小组判定AKI的最终确定。
实施例3：分析
使用标准方法收集和处理尿和血液样品。将样品上清液在收集的2小时内冷冻，并在分批运输至中央实验室进行分析之前在-70℃储存。在即将分析之前将样品融化。使用临床免疫测定(NEPHROCHECK Test和ASTUTE140Meter；Astute Medical Inc.,San Diego,CA)执行关于[TIMP2]·[IGFBP7]的试验，且执行试验的实验室技师对患者结果不知情。对于募集在Sapphire研究中的受试者，在Astute Medical Inc.laboratories执行[TIMP2]·[IGFBP7]试验；在Topaz研究中，在3个独立实验室(University of California at SanDiego,University of Louisville,and ARUP Laboratories in Salt Lake City)中一式三份地执行试验。将[TIMP2]·[IGFBP7]的试验结果在文件中以(ng/ml)2/1000的单位均匀地报告。
使用Wilcoxon秩和检验或t-检验在AKI组之间对比连续变量。使用卡方检验在AKI组之间对比类别变量。为了评估并存病(comorbidity)对[TIMP2]·[IGFBP7]的水平的影响，我们执行了每种并存病的多重线性回归分析，其中应答变量是秩转化的[TIMP2]·[IGFBP7]，且解释性变量是AKI状态、并存病状态和它们之间的相互作用。AUC计算和关于两个AUC的差异的检验是基于使用R包“pROC”.12的Delong方法。当必要时，通过Benjamini-Hochberg方法为多个检验调节P值。构建多变量逻辑回归模型来预测解释共病情况的AKI的初步结果。使用反向选择来消除具有p<0.10的变量并到达最终的模型。使用R 3.1.0版(RFoundation,www.r-project.org/)和SAS 9.3(SAS Institute,Cary,NC)执行统计分析。
实施例4:结果
图1显示了来自Sapphire和Topaz研究的患者募集流。募集了共1164位患者；在Sapphire研究中，21位(2.8％)患者在招募后被排除，而12位(2.9％)患者在Topaz研究中被排除。患者特征在两个研究之间是类似的。最终的同期组群由1131位患者组成，其中139位(12.3％)发生中等-严重AKI(KDIGO阶段2或3).5。为简洁起见，在实施例中，AKI将表示KDIGO阶段2或3AKI，而无AKI将指示无AKI或阶段1AKI。
按照AKI状态分级的患者特征显示在表1中。与没有AKI的患者相比，更大百分比的发生AKI的患者具有预先存在的糖尿病和高血压。具有潜在CKD的患者的百分比在AKI组之间是类似的，但是中位招募血清肌酸酐在发生AKI的患者中更高。
按照急性肾损伤状态分级的患者特征。将类别变量显示为N(％)，并将数字显示为平均值(标准差)或中位值(四分位距)。
AKI：通过KDIGO标准定义的急性肾损伤；ED：急诊科；OR：手术室；ICU：重症监护病房；eGFR：估计的肾小球滤过率
*使用慢性肾脏疾病流行病学协作(Chronic Kidney Disease EpidemiologyCollaboration，CKD-EPI)方程式从招募血清肌酸酐计算。
**来自最接近招募时的医疗记录的值。
15％的无AKI或阶段1和12％的AKI阶段2或3不具有招募前6小时的尿输出数据。
接受在招募前5天内且包括招募当天施用的IV或IA对比(contrast)的患者的数目
§在招募前5天内且包括招募当天接受血液制品的患者的数目
在所有同期组群中，在AKI患者中的中位值[TIMP2]·[IGFBP7]与非-AKI患者相比显著更高(1.5[IQR 0.6-2.8]相对于0.3[IQR0.1-0.7],p<0.001)。这些值在多种共病状态之间是一致的，且在AKI和非-AKI患者之间保持统计上不同。
在97位具有CKD的患者的同期组群中，中等-严重AKI的[TIMP2]·[IGFBP7]预测的AUC是0.91(95％CI 0.85-0.97)。具有超过以前验证过的0.3截止值的[TIMP2]·[IGFBP7]值的AKI的相对风险是32.4(95％CI 3.7-284.8)。在非-AKI患者中，CKD的存在与较低[TIMP2]·[IGFBP7]有关。用于将CKD与非-AKI患者中的非-CKD区分开的[TIMP2]·[IGFBP7]的AUC(95％CI)是0.60(0.54-0.66),p＝0.001。
通过CKD状态确定的没有中等-严重AKI的患者中的[TIMP2]·[IGFBP7]
*Wilcoxon秩和检验
具有CKD的患者的百分比跨过[TIMP2]·[IGFBP7]四分位数从12.1％下降至5.6％，对于Cochran-Armitage趋势检验而言，p＝0.006。CKD的比值比(OR)是2.3，第一四分位数相对于第四四分位数，p＝0.013。
在没有中等-严重AKI的患者中通过[TIMP2]·[IGFBP7]四分位数确定的CKD的百分比和比值比
实施例5：在健康供体中的[TIMP2]·[IGFBP7]
从378个健康供体收集尿样品，并如在Chindarkar,NS,等人.“[IGFBP7]·[TIMP2]in apparently healthy subjects and chronic comorbid subjects without AKI”,Clin Chim Acta.2016年1月15日；452:32-7中所述针对[TIMP2]·[IGFBP7]进行试验。与以2.5％增量在2.5至97.5的百分位数内的百分位数对应的[TIMP2]·[IGFBP7]值显示在下表中。[TIMP2]·[IGFBP7]测定的可报告范围是0.04-10.00(ng/mL)2/1000。
在[TIMP2]·[IGFBP7]值的最低百分位数中的患者指示在这些患者中存在隐藏CKD的可能，即在本文中被称作具有“虚弱肾”的状态。尽管不希望受任何理论约束，具有低[TIMP2]·[IGFBP7]值的患者可能不能对肾应激有效地应答，从而导致增加的来自创伤的损伤风险。治疗这样的个体(例如，在最低10％的值中的那些)仿佛他们遭受CKD可以避免对这些个体的这样的损伤。
实施例6：虚弱肾的外科手术前评价
下面是在稳定的(非急性疾病)患者中的外科手术前评价的一个实施例。患者尚未诊断出CKD且正在经历具有高(>5％)急性肾损伤风险的手术(例如冠状动脉搭桥术)。
[TIMP2]·[IGFBP7] 解释 行动
<0.07 虚弱肾 作为CKD治疗
0.07-0.5 正常风险 按照正常风险治疗
>0.5 可能的AKI 评论暴露监测48h
对于具虚弱肾的那些，应当考虑以下行动：
·考虑与患者目标和偏好一致的外科手术替代方式
·外科手术前肾脏病学会诊
·执行远程缺血预处理
·使用离泵(off-pump)技术执行外科手术
·开始ACE抑制剂和在3-4周内重新检查试验
实施例7：虚弱肾的常规评价
下面是常规健康筛查(例如每年体检)的一个实施例。
试验结果 解释 行动
<0.07 虚弱肾 作为CKD治疗
0.07-0.5 正常风险 无
>0.5 可能的AKI 针对肾应激评论**
对于具虚弱肾的那些，应当考虑以下行动：
·每3-6个月检验尿的白蛋白和测量血清肌酸酐
·筛查高血压、糖尿病——按照CKD的管理指南
·避免肾毒性药物(例如NSAIDS)；转换成更低肾毒性的药物
·开始ACE抑制剂和在3-4周内重新检查试验
**可以考虑以下行动：
·关于潜在应激源评论药物——中断触犯物
·评论生活方式(例如过度锻炼)和相应地改变
对于本领域技术人员而言，虽然本发明足够详细地描述和例证了其制备和使用，但是在不脱离本发明的精神和范围的情况下，多种替代、修改和改进应该是明显的。本文提供的实施例是优选实施方案的代表，是示例性的，且无意作为对本发明的范围的限制。本领域技术人员可想到其中的修改和其它用途。这些修改被包括在本发明的精神内，并由权利要求书的范围限定。
本领域技术人员容易明白，在不脱离本发明范围和精神的情况下，可以对本文中公开的发明做出多种替代和修改。
在本说明书中提到的所有专利和出版物指示本发明所属领域的普通技术人员的水平。所有专利和出版物通过引用并入本文，其程度如同明确地且单独地指出每篇单独的出版物通过引用并入。
本文示例性地描述的发明适当地可以在本文未具体公开的任何一种或多种要素、任何一种或多种限制不存在的情况下实施。因此，例如，在本文中的每种情况下，术语“包含”、“基本上由……组成”和”由……组成”中的任一个可以用其它两个术语中的任一个替换。已经被采用的术语和表述作为描述而非限制术语使用，并且在这样的术语和表述的应用中不意图排除所示和所述的特征或其部分的任何等同物，但是应当认识到，多种改变在要求保护的发明范围内是可能的。因而，应当理解，尽管优选实施方案和任选特征已经具体地公开了本发明，但是本领域技术人员可以对本文公开的概念做出修改和变化，并且这样的修改和变化被认为是在所附权利要求定义的本发明范围内。
在以下权利要求内阐述了其它实施方案。

Claims (16)

1.一种将受试者鉴别为具虚弱肾并治疗的方法，其中所述受试者没有被鉴别为具有急性肾损伤或慢性肾脏疾病(CKD)，所述方法包括：
如下计算风险评分，它是IGFBP7(胰岛素样生长因子结合蛋白7)的尿浓度和TIMP-2(金属蛋白酶2的组织抑制剂)的尿浓度的复合体：测量得自患者的尿样品中的IGFBP7浓度和TIMP-2浓度中的每一种，并在数学上组合所述IGFBP7和TIMP-2浓度以提供所述风险评分；
将所述风险评分与风险评分阈值对比，其中当所述风险评分低于所述风险评分阈值时，确定所述患者与当所述风险评分高于所述风险评分阈值时相比处于更高的具虚弱肾的风险；和
如果所述风险评分低于所述阈值，任选地将所述受试者作为CKD患者管理。
2.根据权利要求1所述的方法，其中基于个体的群体研究的结果来选择风险评分阈值，所述个体包括具有CKD的个体和不具有CKD的个体，其中从每个个体得到尿样品，并从尿样品计算每个个体的风险评分，且其中选择所述风险评分阈值以将所述群体分成具有小于所述风险评分阈值的风险评分的个体的第一亚群和具有大于所述风险评分阈值的风险评分的个体的第二亚群，其中所述第一亚群具有与所述第二亚群相比至少1.5倍更高的具有CKD的风险。
3.根据权利要求1所述的方法，其中基于健康个体的群体研究的结果来选择所述风险评分阈值，其中从每个个体得到尿样品，并从尿样品计算每个个体的风险评分，且其中所述风险评分阈值是所述群体中风险评分的最低10的百分位数的风险评分值。
4.根据权利要求1-3之一所述的方法，其中在数学上组合所述浓度包括将IGFBP7浓度或从其得到的值乘以TIMP-2浓度或从其得到的值。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述风险评分在数学上表达为([TIMP-2]·[IGFBP7])/1000，且所述风险评分阈值是约0.07。
6.根据权利要求1-5之一所述的方法，其中如下测量所述IGFBP7的尿浓度和所述TIMP-2的尿浓度：将从所述患者得到的尿样品引入免疫测定仪器中；其中所述免疫测定仪器包含固相、固定化在所述固相上的第一位置处的IGFBP7抗体和固定化在所述固相上的第二位置处的TIMP-2抗体；其中所述仪器造成所述尿样品接触所述第一位置和所述第二位置；其中所述仪器测量与所述固定化在第一位置处的IGFBP7抗体结合的IGFBP7的量并由此确定所述尿样品中的IGFBP7的浓度；其中所述仪器测量与所述固定化在第二位置处的TIMP-2抗体结合的TIMP-2的量并由此确定所述尿样品中的TIMP-2的浓度；其中所述仪器将所述尿样品中IGFBP7的浓度和TIMP-2的浓度在数学上组合为风险评分；且其中所述仪器以人可读形式报告所述风险评分。
7.根据权利要求6所述的方法，其中使从所述患者得到的尿样品进一步与缀合至可检测标记物的第二IGFBP7抗体和缀合至可检测标记物的第二TIMP-2抗体接触；其中第一夹心复合物在所述IGFBP7抗体、存在于所述尿样品中的IGFBP7和所述第二IGFBP7抗体之间形成；其中第二夹心复合物在所述TIMP-2抗体、存在于所述尿样品中的TIMP-2和所述第二TIMP-2抗体之间形成；其中由检测在所述第一位置处结合的可检测标记物的仪器确定与IGFBP7抗体结合的IGFBP7的量；且其中由检测在所述第二位置处结合的可检测标记物的仪器确定与TIMP-2抗体结合的TIMP-2的量。
8.根据权利要求1-7之一所述的方法，其中将所述患者作为CKD患者管理包括以下一种或多种：评估GFR和白蛋白尿，将血压管理至靶标，监测急性肾损伤，使用血管紧张素受体阻滞剂(ARB)，和使用ACE抑制剂(ACE-I)。
9.一种用于鉴别受试者中的慢性肾脏疾病(CKD)风险的方法，所述方法包括：
如下计算风险评分，它是IGFBP7(胰岛素样生长因子结合蛋白7)的尿浓度和TIMP-2(金属蛋白酶2的组织抑制剂)的尿浓度的复合体：测量得自患者的尿样品中的IGFBP7浓度和TIMP-2浓度中的每一种，并在数学上组合所述IGFBP7和TIMP-2浓度以提供所述风险评分；
将所述风险评分与风险评分阈值对比，其中当所述风险评分低于所述风险评分阈值时，确定所述患者与当所述风险评分高于所述风险评分阈值时相比处于更高的具有CKD的风险。
10.根据权利要求9所述的方法，其中当所述风险评分低于所述风险评分阈值时，确定所述患者与当所述风险评分高于所述风险评分阈值时相比处于至少1.5倍更高的具有CKD的风险。
11.根据权利要求10所述的方法，其中基于个体的群体研究的结果来选择所述风险评分阈值，所述个体包括具有CKD的个体和不具有CKD的个体，其中从每个个体得到尿样品，并从尿样品计算每个个体的风险评分，且其中选择所述风险评分阈值以将所述群体分成具有小于所述风险评分阈值的风险评分的个体的第一亚群和具有大于所述风险评分阈值的风险评分的个体的第二亚群，其中所述第一亚群具有与所述第二亚群相比至少1.5倍更高的具有CKD的风险。
12.根据权利要求9-11之一所述的方法，其中在数学上组合所述浓度包括将IGFBP7浓度或从其得到的值乘以TIMP-2浓度或从其得到的值。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述风险评分在数学上表达为([TIMP-2]·[IGFBP7])/1000，且所述风险评分阈值是约0.07。
14.根据权利要求9-13之一所述的方法，其中如下测量所述IGFBP7的尿浓度和所述TIMP-2的尿浓度：将从所述患者得到的尿样品引入免疫测定仪器中；其中所述免疫测定仪器包含固相、固定化在所述固相上的第一位置处的IGFBP7抗体和固定化在所述固相上的第二位置处的TIMP-2抗体；其中所述仪器造成所述尿样品接触所述第一位置和所述第二位置；其中所述仪器测量与所述固定化在第一位置处的IGFBP7抗体结合的IGFBP7的量并由此确定所述尿样品中的IGFBP7的浓度；其中所述仪器测量与所述固定化在第二位置处的TIMP-2抗体结合的TIMP-2的量并由此确定所述尿样品中的TIMP-2的浓度；其中所述仪器将所述尿样品中IGFBP7的浓度和TIMP-2的浓度在数学上组合为风险评分；且其中所述仪器以人可读形式报告所述风险评分。
15.根据权利要求14所述的方法，其中使从所述患者得到的尿样品进一步与缀合至可检测标记物的第二IGFBP7抗体和缀合至可检测标记物的第二TIMP-2抗体接触；其中第一夹心复合物在所述IGFBP7抗体、存在于所述尿样品中的IGFBP7和所述第二IGFBP7抗体之间形成；其中第二夹心复合物在所述TIMP-2抗体、存在于所述尿样品中的TIMP-2和所述第二TIMP-2抗体之间形成；其中由检测在所述第一位置处结合的可检测标记物的仪器确定与IGFBP7抗体结合的IGFBP7的量；且其中由检测在所述第二位置处结合的可检测标记物的仪器确定与TIMP-2抗体结合的TIMP-2的量。
16.根据权利要求9-15之一所述的方法，其中管理处于较高CKD风险中的患者包括以下一种或多种：评估GFR和白蛋白尿，将血压管理至靶标，监测急性肾损伤，使用血管紧张素受体阻滞剂(ARB)，和使用ACE抑制剂(ACE-I)。
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