CN109843807B - 用于生产具有独特的性质的硫酸钙半水合物的新方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于生产硫酸钙半水合物的新方法，所述硫酸钙半水合物具有独特的性质，用于美容工业或制药工业中的治疗应用。硫酸钙半水合物是生物相容性的且可生物降解的无机物质，并且因此适合作为药物组合物中的载体，所述药物组合物例如控释组合物，包含至少一种药学活性成分。

Description

用于生产具有独特的性质的硫酸钙半水合物的新方法

发明领域

本发明涉及用于生产硫酸钙半水合物(calcium sulphate hemihydrate)的新方法，所述硫酸钙半水合物用于美容工业、治疗工业或制药工业。硫酸钙半水合物是生物相容性且可生物降解的无机物质，并且因此适合作为药物组合物中的载体，所述药物组合物例如控释组合物，包含至少一种药学活性成分。硫酸钙还可以单独地被用作用于美容应用或治疗应用的填充组织材料(filler tissue material)。

背景

本发明涉及生产无机组合物的工艺，所述无机组合物适合作为待被施用至人类或任何其他哺乳动物的药学活性化合物的载体。

硫酸钙被用于许多目的并以多种形式和水合状态存在。

硫酸钙水合物，特别是石膏(硫酸钙二水合物)和半水合物，在许多工业应用中用于广泛的目的，例如作为用于生产水泥、石膏墙板或用于骨科应用和牙科应用的骨空隙填充剂(bone void filler)的添加剂。这些空隙填充剂产品中的某些还包含活性药物成分，由此实现缓慢释放药物组合物。以γ-硬石膏的形式(无水形式)，硫酸钙被用作干燥剂。

硫酸钙半水合物以表示为α和β的至少两种有区别的形态形式存在。制备路线对于获得的两种形式中的哪一种至关重要。Christensen等人在Dalton Trans.,2010,39,2044-2048中建议α-形式可以在水热条件即120℃至160℃的温度范围和在高达8巴的压力获得，而β-形式可以通过在120℃至180℃的温度范围内的干燥加热获得。在高于170℃的温度，γ-硬石膏可以开始形成，Christensen等人，Chem.Mater.2008,20,2124-2132。

已经发现，制造硫酸钙半水合物的方法对于通过半水合物制备的制剂的溶解特性是至关重要的，即与进入患者中的药物释放速率有关。即使在用于制备药物组合物的工艺期间，硫酸钙半水合物已经重新结晶成硫酸钙二水合物，这也是令人惊讶的情况。因此，能够控制用于制备硫酸钙半水合物的方法的产品特性是重要的。

本发明涉及生产无机组合物的工艺，所述无机组合物适合作为待被施用至人体或任何其他哺乳动物的治疗活性物质的载体。本发明的组合物基于硫酸钙，并且适用于若干药物递送目的；例如，用于身体的特定部分例如患病的器官的靶向治疗(targetedtreatment)，或用于例如癌症例如前列腺癌的局部治疗，例如通过激素剂和抗激素剂的靶向和局部释放。

发明详述

已经发现，根据本发明制备的硫酸钙半水合物可以有利地被用于制备具有可再现性且良好的溶解特性的药物组合物。这样的药物组合物给出进入到患者的血清或身体组织中的可控的药物释放速率。

附图简述

图1示出了通过崩解测试的四个测试块状物(lump)随着时间的药物释放。

本发明的一个方面是用于生产硫酸钙半水合物粉末的方法，所述方法包括以下步骤：

a.在封闭的柜中在受控制的温度、该柜中的空气循环和来自该柜的受控制的空气流出量(air outflow)的情况下处理硫酸钙二水合物；

b.将温度调节至高于100℃；

c.允许持续1小时-12小时的工艺时间；以及

d.将来自柜的潮湿空气流出量调节至0.2L/s-2L/s。

在本发明的一个方面中，方法步骤b中的温度是约150℃-220℃。

在本发明的一个方面中，方法步骤b中的温度是约180℃-210℃。

在本发明的一个方面中，方法步骤b中的温度是约185℃-205℃。

在本发明的一个方面中，方法步骤b中的温度是约190℃-203℃。

在本发明的一个方面中，方法步骤b中的温度是约200℃。

在本发明的一个方面中，方法步骤c中的时间是2小时-8小时。

在本发明的一个方面中，方法步骤c中的时间是3小时-5小时。

在本发明的一个方面中，方法步骤c中的时间是3.5小时-4.5小时。

在本发明的一个方面中，方法步骤c中的时间是约4小时。

在本发明的一个方面中，方法步骤d中的潮湿空气流出量是0.2L/s-1.5L/s。

在本发明的一个方面中，方法步骤d中的潮湿空气流出量是0.25L/s-1L/s。

在本发明的一个方面中，方法步骤d中的潮湿空气流出量是0.25L/s和0.8L/s。

在本发明的一个方面中，方法步骤d中的潮湿空气流出量是0.3L/s和0.7L/s。

在本发明的一个方面中，方法步骤d中的潮湿空气流出量是0.4L/s和0.6L/s。

在本发明的一个方面中，方法步骤d中的潮湿空气流出量是约0.5L/s。

用于本发明的方法的合适的工艺温度高于100℃，例如150℃、160℃、170℃、180℃、185℃、190℃、195℃、200℃、203℃、205℃、210℃、215℃或220℃。

用于本发明的方法的合适的工艺时间是1小时、2小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时或12小时。

用于本发明的方法的合适的通过出口的潮湿空气流出量是0.2L/s、0.25L/s、0.3L/s、0.35L/s、0.4L/s、0.45L/s、0.5L/s、0.55L/s、0.6L/s、0.7L/s、0.8L/s、0.9L/s、1L/s、1.5L/s或2L/s。

起始材料硫酸钙二水合物可商购自若干供应商。总的水含量(water content)或水分含量(moisture content)在供应商和批次之间变化。药物产品如硫酸钙的总的水含量(water content)或水分含量(moisture content)可以包括结合水(水合的水)和游离水两者，在结合水中，水是晶体结构的一部分。硫酸钙二水合物包含每分子的硫酸钙2个水分子的结合水(水合的水)和约X重量％的游离水。总水分含量可以通过多种技术如重量法或卡尔·费歇尔滴定法(Karl Fisher titration)来确定。结合水相对于游离水的有区别的且精确的测量是热重分析(TGA)，其中作为温度的函数的重量损失允许以百分比计的水含量的估计。

在本发明的另一个方面中，硫酸钙二水合物被逐步加载到封闭的柜中，以便将温度控制和保持在正确的水平，并且避免温度的突然下降。

用于粉末的加热工艺和/或干燥工艺的常规的制药设备可以用每小时完全的柜空气体积交换的量来描述。对于约100dm³-150dm³的较小加热柜，体积交换可以是20/小时，并且对于约350dm³-600dm³的较大加热柜，体积交换可以是60/小时。体积交换和柜体积近似线性地相关。本发明已经发现，不考虑柜体积，流出空气需要在0.2L/s-2L/s的范围内，以便在柜中具有恒定的中等湿度环境，以及对应于约20g的游离的水分或水的高达约1.5kg的加载量(loading)。对应于0.5L/s的空气流出量的被表示为每小时柜体积的体积交换对于较小的柜是12-18，并且对于较大的柜是3-5。

同时加载到柜中的粉末的量应当在0.01kg/m³至20kg/m³，优选地约0.05kg/m³至5kg/m³的范围内。

本发明涉及用于生产具有高的化学纯度和具有高的形态纯度(morphologicalpurity)的硫酸钙半水合物的新方法。本发明的方法提供大体上呈β-形式但具有一定程度的无定形含量的硫酸钙半水合物。

在一个方面中，本发明涉及包含药物物质和由硫酸钙制造的药物载体的可注射的体内固化改性释放药物组合物(injectable in vivo solidifying modified-releasepharmaceutical composition)。该组合物通过针头以流体状态来施用，并且被设计成在注射的部位固化并将药物物质递送至其中期望其药理学效果的特定区域。例如，该组合物适合用于局部癌症的治疗中。用于制备固化材料的方法关于制药工业中的参数设定和关于在材料科学领域中当前对材料行为的描述两者是独特的且非常规的。

硫酸钙的体内固化制剂至少部分地包括硫酸钙半水合物。半水合物由硫酸钙二水合物通过热处理产生。已经发现，热处理程序的细节对于制剂的性质是至关重要的。

用途

根据本发明制备的硫酸钙半水合物可以被用作待被施用至人类或任何其他哺乳动物的药物组合物中的药学活性成分的载体。药学活性成分的释放速率可能受到制备药物组合物的方式的影响。因此，可以制备包含根据本发明制备的硫酸钙半水合物的药物组合物，用于即时释放、延迟释放和控制释放或其组合。

根据本发明制备的硫酸钙半水合物还可以被用作用于制备其他形式的硫酸钙例如硫酸钙二水合物的起始材料。根据本发明制备的硫酸钙半水合物将影响这样的硫酸钙二水合物的物理性质。

活性药物成分(API)的加载

根据本发明制备的硫酸钙半水合物可以被常规地碾磨以实现粉末的正确粒度分布。

活性药物成分(API)可以以不同的方式被加载到根据本发明制备的硫酸钙半水合物上。硫酸钙半水合物可以例如与API混合，这产生API-加载的二元混合物。这可以通过干燥混合来进行。这还可以通过将API溶解在硫酸钙对于其是惰性的溶剂(例如乙醇)中来进行。这导致硫酸钙粉末在API和溶剂的溶质中的浆料。通过蒸发溶剂，同时搅动浆料，形成API和硫酸钙的干燥粉末。

当根据本发明制备的硫酸钙半水合物被转化成其他形式的硫酸钙，例如被重结晶成硫酸钙二水合物时，还可以同时进行API的加载。取决于如何制备前体硫酸钙半水合物，在这样的制剂中的API-加载的硫酸钙二水合物将具有不同的物理性质和释放速率/释放概况(release profile)。

这样的二元混合物还可以被常规地压制在API-加载的致密颗粒(或主体(body))中。取决于其如何制备，例如在致密化步骤中使用的压力，API-加载的致密颗粒(或主体)将具有不同的物理性质和释放速率/释放概况。合适的压力是1000巴-5000巴持续约1小时-3小时。

优选地，这样的API-加载的致密颗粒(或主体)通过用足够的水润湿根据本发明制备的硫酸钙半水合物，以将其转化成硫酸钙二水合物并同时施加约4000巴的压力持续1小时来制备。

等静压机是用于施加高达5000巴的压力的合适的设备。

用于生产这样的致密颗粒的方法在WO2007/104549中描述。

从技术应用中已知，取决于起始粉末(例如α-半水合物或β半水合物)的特性，与水混合并静置固化并且从而形成硫酸钙二水合物的硫酸钙半水合物形成不同特性的固化材料，主要具有机械强度。

根据本发明制备的硫酸钙半水合物可以例如通过常规碾磨成合适的平均粒度分布来进一步加工。

包含根据本发明制备的硫酸钙的药物组合物可以包含至少一种另外的药学活性成分。

使用根据本发明制备的硫酸钙半水合物制备的药物组合物(药物产品)适用于可能需要控制释放，特别是延长控制释放的任何治疗上、预防上和/或诊断上的活性物质。相关药理学类别的实例是例如抗癌剂。关于抗癌剂，即肿瘤剂(neoplastic agent)，本发明可以被用于激素剂、抗激素剂、化疗剂和/或其他药物剂的靶向和受控的局部释放。它也可以被用于治疗应用，而不添加活性物质，例如骨填充剂，或作为美容应用，例如用于皱纹和/或整形手术。

特别感兴趣的是包含根据本发明制备的硫酸钙半水合物的药物产品，用于在前列腺疾病，更特别地是良性前列腺增生、前列腺癌和/或前列腺炎的治疗中使用。对于前列腺相关疾病的治疗，使用抗癌剂例如特异性抗雄激素可能是特别有用的。更优选地，一种或多种治疗上、预防上和/或诊断上的活性物质是氟他胺、羟基氟他胺、环丙孕酮、尼鲁米特或比卡鲁胺或类似物。

另外，在某些情况下，使用抗雄激素和促性腺激素释放激素或其类似物的组合可以是有利的。

优选地，在根据本发明制备的高度致密化的硫酸钙中的一种或更多种治疗上、预防上和/或诊断上的活性物质适合于在前列腺相关疾病或状况中使用。此外，活性物质是雄激素或其衍生物、抗雄激素或其衍生物、雌激素或其衍生物、抗雌激素或其衍生物、孕激素或其衍生物、抗孕激素或其衍生物、寡核苷酸、助孕素(progestagen)或其衍生物、促性腺激素释放激素或其类似物或衍生物、促性腺激素抑制剂或其衍生物、肾上腺和/或前列腺酶抑制剂、膜流出和/或膜转运蛋白、免疫系统调节剂、血管生成抑制剂或其组合。

包含根据本发明制备的硫酸钙半水合物的药物产品还可以包含适合用于在软组织或器官中应用的任何其他合适的活性物质，用于局部或全身持续药物释放。这样的药物产品还可以用于其他治疗，例如：疼痛、神经疾病(阿尔茨海默病、帕金森病)、自身免疫疾病、免疫疾病以及响应于免疫疗法和免疫调节疗法的疾病(肝炎、MS、肿瘤)、感染、炎症、代谢疾病、肥胖症、泌尿生殖道疾病、心血管疾病(包括血压)、造血疾病、抗凝血疾病、溶解血栓疾病和抗血小板疾病、寄生虫感染的化疗、微生物疾病和肿瘤疾病、高胆固醇血症、血脂异常、造血疾病、呼吸疾病(哮喘、慢性肺阻塞)、肾病、胃肠疾病、肝病、激素破坏(hormonaldisruption)、激素替代(hormonal replacement)和激素替换(hormonal substitution)、维生素替代和维生素替换。

可以使用的来自用于在包含根据本发明制备的硫酸钙半水合物的药物产品中使用的多种药理学类别的活性物质的实例，包括例如抗细菌剂、抗组胺药和减充血剂、抗炎剂、抗寄生虫药、抗病毒药、局部麻醉药、抗真菌药、杀阿米巴药(amoebicidal)或滴虫剂(trichomonocidal agent)、镇痛药、抗焦虑剂、抗凝血剂、抗关节炎药、抗哮喘药、抗凝药、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗青光眼剂、抗疟药、抗微生物药、抗肿瘤药、抗肥胖剂(antiobesity agent)、抗精神病药、抗高血压药、自身免疫紊乱剂、抗阳痿剂(anti-impotence agent)、抗帕金森剂、抗阿尔茨海默剂、退烧药、抗胆碱能药、抗溃疡药、减食欲药、β-阻断剂、β-2激动剂、α受体拮抗剂和激动剂、血糖降低剂、支气管扩张药、对中枢神经系统具有效果的剂、心血管剂、认知增强剂、避孕药、胆固醇降低剂、抗血脂异常剂、细胞抑制药、利尿药、杀菌药、H-2阻断剂、激素剂、抗激素剂、催眠剂、强心药、肌肉松弛药、肌肉收缩药、物理能量剂(physic energizer)、镇静药、拟交感神经药、血管舒张药、血管收缩药、镇定剂、电解质补充剂、维生素、促尿酸尿药(uricosuric)、强心苷、膜流出抑制剂(membrane efflux inhibitor)、膜转运蛋白抑制剂、除痰药、泻药、造影剂、放射性药物、成像剂、肽、酶、生长因子、疫苗、矿物质痕量元素等。

治疗上、预防上和/或诊断上的活性药物物质还可以呈其药学上可接受的盐、溶剂化物或络合物的形式或者呈任何合适的结晶或无定形形式或呈前药(pro-drug)的形式。

在特定的实施方案中，活性物质是一种或更多种细胞抑制剂，例如一种或更多种烷基化剂、一种或更多种抗代谢药、一种或更多种抗有丝分裂药、一种或更多种拓扑异构酶抑制剂、一种或更多种生物细胞调节剂、一种或更多种激素或抗激素及类似物。

更具体地，一种或更多种活性物质可以是烷基化剂，如例如美法仑、白消安、卡铂、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、苯丁酸氮芥、洛莫司汀、卡铂、替莫唑胺、苏消安(treosulfan)；抗代谢药，如例如培美曲塞、阿糖胞苷、硫唑嘌呤、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、羟基脲、克拉屈滨、甲氨蝶呤、替加氟、尿嘧啶、卡培他滨；抗菌剂，如例如长春瑞滨、长春花新碱、紫杉醇、多西他赛、长春花碱；拓扑异构酶抑制剂，如例如多柔比星、安萨克林(amsakrin)、伊立替康、柔红霉素、表柔比星、依托泊苷、伊达比星、拓扑替康、丝裂霉素、米托蒽醌；生物细胞调节剂，如例如博来霉素；激素或抗激素，如例如聚磷酸雌二醇、雌二醇、阿那曲唑、依西美坦、氟维司群(fulvestrant)、来曲唑、他莫昔芬、甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮、奥曲肽、曲普瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林；天冬酰胺酶、酪氨酸激酶抑制剂，如例如伊马替尼，其他剂如例如米托坦、塞来考昔、来格司亭(lenograstim)、干扰素γ-1b、干扰素α-2b、聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、非格司亭、阿地白介素(aldesleukin)、贝伐单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、阿仑单抗、利妥昔单抗、硼替佐米、替莫泊芬(temoporfin)、甲基氨基乙酰丙酸(methylaminolevulinat)、阿那格雷(anagrelid)、雌莫司汀磷酸盐。

在优选的方面中，活性物质适合于治疗前列腺相关疾病或状况。

包含根据本发明制备的硫酸钙半水合物的药物产品可以用最小侵入技术(minimally invasive technique)来局部地施加，并且可以获得药物在延长的时间段内的持续的(受控的)局部释放概况。活性物质的这样的局部和持续递送使活性物质的局部浓度-时间概况及其局部药理效果优化，并且使全身暴露最小化，并因此减少副作用，并且因此增加活性物质和包含活性物质的药物组合物的安全性和实用性。此外，提高疗法的依从性。

包含根据本发明制备的硫酸钙半水合物的其他优选的药物产品是以下的药物产品：其中治疗上、预防上和/或诊断上的活性物质是雄激素或其衍生物、抗雄激素或其衍生物、雌激素或其衍生物、抗雌激素或其衍生物、孕激素或其衍生物、抗孕激素或其衍生物、寡核苷酸、助孕素(progestagen)或其衍生物、促性腺激素释放激素或其类似物或衍生物、促性腺激素抑制剂或其衍生物、肾上腺和/或前列腺酶抑制剂、膜流出和/或膜转运蛋白、免疫系统调节剂、血管生成抑制剂或其组合。

崩解测试

崩解测试通过将固化测试制剂A-G的三个模制的块状物(每个重约300mg)放置在包含1L的0.9％NaCI水溶液的190mm直径的玻璃结晶盘的底部上的直径上相对的且接近的边缘来进行。在24小时之后并其后每天视觉上评估块状物。如果在48小时之后，块状物保持其原始形状，那么测试制剂A-G在表1中被标记为通过，但如果在48小时之后，块状物开始崩解并从而失去其原始形状，那么在表1中被标记为失败。

每个测试制剂A-G通过以下来制备：将由A)0.45g未加载的基质；B)0.59g的API-加载的基质；以及C)0.59g的API-加载的颗粒组成的混合粉末连同1.6mL 0.25％Na-CMC水溶液悬浮在注射器中。将注射器内容物充分地混合，使得混合物形成糊状物，从糊状物中将每个称重约300g的三个样品喷射到惰性表面上并在30分钟内固化成具有圆形形状和平底部的所谓的模制的块状物。

未加载的基质通过将根据本发明制备的硫酸钙半水合物常规碾磨成2μm的平均粒度来制备。

API-加载的基质由未加载的基质来制备。将未加载的基质(75g)悬浮于在异丙醇中的药物物质2-羟基-氟他胺(75g)的溶液中。允许悬浮液在搅拌下干燥，以产生由根据本发明制备的硫酸钙半水合物和药物物质2-羟基氟他胺组成的API-加载的基质。

API-加载的颗粒由API-加载的基质来制备。API-加载的基质(150g)用水(15mL)润湿，并且在4000巴的压力在等静压机中放置持续1小时，由此使在API-加载的基质中的根据本发明制备的硫酸钙半水合物重结晶成硫酸钙二水合物，并且形成包封API的硫酸钙二水合物的致密结构。这产生由硫酸钙二水合物和夹带的药物物质2-羟基氟他胺组成的API-加载的颗粒。其后，将API-加载的颗粒粉碎、碾磨并过筛成125μm-300μm的粒度，以在崩解测试中使用。

表1-崩解测试

通过崩解测试的来自包含活性剂2-羟基氟他胺的相同制剂批次的四个测试块状物随着时间的药物释放在以下图1中示出。

已经示出，连续且平滑的释放曲线要求模制的块状物缓慢地/逐渐地溶解而不分解(瓦解((fall apart))/崩解)。如果模制的块状物瓦解/崩解，那么药物释放强烈地增加。因此，上文描述的崩解测试是检查测试制剂A-G的品质而不分析药物释放的快速方式。

因此，对于缓慢且持续的药物释放，制剂形成良好的内聚性块状物是重要的。已经发现，模制的块状物的内聚性取决于如何制备硫酸钙半水合物。由根据本发明制备的硫酸钙半水合物制备的模制的块状物全部通过上文描述的崩解测试。

本发明还涉及通过本文描述的任何工艺可获得的硫酸钙半水合物粉末。

实施例

一般程序

典型地，硫酸钙半水合物如下来制备：将来自Carl Roth的硫酸钙二水合物(货号0256.3)倾倒到具有190mm的直径的圆柱形玻璃结晶盘中。将500g的自由流动的粉末均匀地分布在每个玻璃结晶盘中，这通常对应于约30mm-40mm的粉末床厚度。将合适数目的结晶盘插入到在200℃的预加热的加热柜中，其中空气流出量为约0.5L/s。在四小时加热之后，已经产生半水合物并且将半水合物从柜中取出，以在室温冷却持续至少30分钟。可以移出代表性样品，用于进一步加工和在崩解测试中的评估。

测试制剂A-G使用上文的一般程序来制备并且移出代表性样品并在崩解测试中评估。来自崩解测试的结果在表1中给出。

Claims (16)

1.一种用于生产硫酸钙半水合物粉末的方法，所述方法包括以下步骤：

a.在密闭的柜中在受控制的温度、柜中的空气循环和来自所述柜的可调节的空气流出量的情况下处理硫酸钙二水合物；

b.将所述温度调节至从高于100℃至220℃；

c.允许持续1小时-12小时的工艺时间；以及

d.将来自所述柜的潮湿空气流出量调节至0.2L/s-1.5L/s。

2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤b中的所述温度是150℃-220℃。

3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤b中的所述温度是180℃-210℃。

4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤b中的所述温度是185℃-205℃。

5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤b中的所述温度是190℃-203℃。

6.根据权利要求1所述的方法，其中步骤b中的所述温度是约200℃。

7.根据权利要求1所述的方法，其中步骤c中的所述时间是2小时-8小时。

8.根据权利要求1所述的方法，其中步骤c中的所述时间是3小时-5小时。

9.根据权利要求1所述的方法，其中步骤c中的所述时间是3.5小时-4.5小时。

10.根据权利要求1所述的方法，其中步骤c中的所述时间是约4小时。

11.根据权利要求1所述的方法，其中步骤d中的所述潮湿空气流出量是0.25L/s-1L/s。

12.根据权利要求1所述的方法，其中步骤d中的所述潮湿空气流出量是0.25L/s-0.8L/s。

13.根据权利要求1所述的方法，其中步骤d中的所述潮湿空气流出量是0.3L/s-0.7L/s。

14.根据权利要求1所述的方法，其中步骤d中的所述潮湿空气流出量是0.4L/s-0.6L/s。

15.根据权利要求1所述的方法，其中步骤d中的所述潮湿空气流出量是约0.5L/s。

16.硫酸钙半水合物粉末，通过根据权利要求1至15中任一项所述的方法可获得。

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