CN109836414A - 一种五蝶烯衍生物、其制备方法及其在多胺检测中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I所示的五蝶烯衍生物,其中n为1或3,R为H或OMe。本发明还涉及该五蝶烯衍生物的制备方法、其用于检测多胺化合物的用途,以及包含式I所示的五蝶烯衍生物的荧光传感器以及检测多胺化合物的方法。该多胺化合物尤其是腐胺、尸胺、亚精胺和精胺。本发明的式I所示的五蝶烯衍生物在游离状态时基本不发光,而在多胺化合物存在时发出荧光,并且由于具有包含供体‑π‑受体形式的芳香基团和具有聚集诱导发光效应的荧光团,荧光强度很明显。因此,本发明的式I所示的五蝶烯衍生物可作为多胺化合物的荧光探针,尤其可以检测动植物体内的生物多胺化合物,可以作为研究生物模型和检测生命代谢产物的有效手段。
Description
技术领域
本发明涉及化合物检测技术领域,具体涉及一种五蝶烯衍生物、该五蝶烯衍生物的制备方法及该五蝶烯衍生物在多胺化合物检测中的用途。
背景技术
多胺化合物是一类含有两个或更多氨基的化合物,是具有多电荷的阳离子脂肪胺。多胺化合物广泛存在于动植物体内,又称生物多胺(biogenic polyamine),主要包括腐胺(putresine,Put)、尸胺(cadaverine,Cad)、亚精胺(spermidine,Spd)和精胺(spermine,Spm)。正常哺乳类动物细胞内多胺化合物的浓度一般维持在毫摩尔水平。多胺化合物的生理功能主要在于其与DNA、RNA、蛋白质以及其他一些带有负电荷的生物大分子发生静电作用,由此改变这些生物大分子的结构和功能。人体中多胺化合物含量的变化预示着人体生理和病理状态的改变。例如,有研究表明前列腺癌患者的尿液中多胺(如精胺)的浓度与正常人相比发生了改变,因此尿液样本中多胺的浓度是一种很好的前列腺癌生物标记物。前列腺癌的死亡率在世界各地都有上升的趋势,在部分地区更成为男性死亡率第二位的肿瘤,前列腺癌在我国的发病率也日趋增高。目前常用的前列腺癌早期筛查试验的方法有直肠指检(DRE)和前列腺癌特异抗原(PSA),但这两种检测方法结合的数据对前列腺癌的阳性预测值只有5-30%。因此,以多胺为前列腺癌生物标记物,通过检测尿液样本中多胺的浓度,有望成为可选的前列腺癌早期筛查方法。
目前多胺化合物的检测方法有多种,根据检测工具的不同可归类为仪器分析法、材料分析法和荧光分析法。仪器分析法:对样本进行必要的预处理和样品制备,通过高效液相色谱与质谱联用技术,对样品中多胺成分进行定量分析。此方法需要专业人士进行操作且操作较为复杂,并需要仪器支持,不具备普适性。材料分析法:通过采用特定的吸附或者分子印迹材料,对样品中多胺化合物进行纯化和富集,再经过一系列的定量转化后采用光谱或色谱进行含量测定。此类方法需要使用特异性的材料和多种检测仪器。荧光分析法:采用多胺化合物的荧光探针进行检测分析。已被报道的探针类型包括:小分子类、自组装类、聚合物类、纳米材料类以及其他类型。探针类的检测方法一般只能给出定性结果,但其操作较为简洁、响应速度快且效果直观。
化学家们一直对多胺化合物的荧光检测研究有着浓烈的兴趣。腐胺、尸胺、亚精胺和精胺主要有以下两个特点:(1)具有化学活性较高的一级氨基基团;(2)可形成具有多正电中心的离子。根据第一个特点,检测探针的设计主要围绕如何特异性地检测一级氨基基团,可根据其较强的亲核能力或专属性较强的缩合反应与干扰化合物进行区分,然而主要的干扰化合物是同样具有一级氨基的单胺化合物,使得这种方法并不可行。根据第二个特点,所形成的具有多正电中心的离子可发生堆积、聚集和自组装等现象,而单胺化合物或其他具有单电荷中心的离子并没有此性质,以此可进行区分。尤其是,由于精胺具有较长的碳链和较多的氮原子,在堆积、聚集和自组装时有更高的自由度和更多的作用位点,所以一般精胺的响应值较高。2007年,Swager小组报道了一种蒽掺杂的多负电荷的聚对苯乙烯乙炔(poly(p-phenylene ethynylene))用于多胺化合物的检测,该聚合物中的五蝶烯部分可作为高效的多胺化合物捕捉器。该聚合物在稀溶液中发出蓝色荧光,加入精胺后在静电作用下发生聚集,从而发出绿色荧光,可制作多胺化合物的荧光探针。但是,由于蓝色和绿色颜色相对比较接近,荧光变化程度较小,该荧光探针的检测灵敏度不够强。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的五蝶烯衍生物,其可以用于更灵敏地检测多胺化合物。
因此,本发明的第一方面提供一种五蝶烯衍生物,其特征在于,所述五蝶烯衍生物具有以下式I表示的结构:
其中n为1或3,R为H或OMe。
本发明的第二方面提供第一方面的五蝶烯衍生物的制备方法,该方法包括以下步骤:
(1)式1'表示的中间体化合物1'的合成
步骤1,Diels Alder反应:使式1所示的起始化合物1与式2所示的丁炔二酸二甲酯2在有机溶剂中,在130-150℃下反应20-28小时,然后纯化得到式3所示的化合物3;
步骤2,脱TMS保护基反应:使化合物2在有机溶剂中,在碳酸钾或碳酸钠存在下,在室温下反应1-1.5小时,然后纯化得到式4所示的化合物4;
步骤3,取代反应:使化合物4与式5所示的化合物5在有机溶剂中,在CuI、Pd(PPh3)4和三乙胺存在下,在除氧的条件下,在40-50℃下反应3-5小时,然后纯化得到式6所示的化合物6;
步骤4,脱TIPS保护基反应:在0℃下在有机溶剂中,向化合物6滴加四丁基氟化铵(TBAF)溶液,并在0℃下反应1小时,然后纯化得到式1'所示的中间体化合物1';
(2)式I表示的五蝶烯衍生物I的合成
步骤1':Sonagashia偶联反应
在无水无氧的体系下,室温下,将化合物1'在有机溶剂中在其中n为1或3的式2’所示的化合物2'、CuI、Pd(PPh3)4和三乙胺存在下,在40-50℃反应3-5小时,然后纯化得到式3'所示的化合物3';
步骤2':硅保护基脱除反应
将化合物3'在有机溶剂中,在0℃下滴加四丁基氟化铵,然后在室温下反应2-4小时,然后纯化得到式4'所示的化合物4';
步骤3':点击化学反应
将化合物4'在有机溶剂的水溶液中,在无氧条件下,在其中R为H或OMe的式5'所示的化合物5'、抗败血酸钠和五水合硫酸铜存在下,在室温下反应10-14小时,然后纯化得到式6'所示的化合物6';
步骤4':水解反应
将化合物6'在有机溶剂的水溶液中,在LiOH存在下,在室温下反应10-12小时,然后纯化得到式I所示的化合物I。
本发明的第三方面提供第一方面的五蝶烯衍生物用于检测多胺化合物的用途。
检测的多胺化合物为含有两个或更多氨基的化合物。优选地,检测的多胺化合物为腐胺、尸胺、亚精胺和精胺,分别如以下式II、式III、式IV和式V所示。
本发明的第四方面提供一种用于检测多胺化合物的荧光传感器,该荧光传感器包括本发明第一方面的五蝶烯衍生物。
在优选的实施方案中,该荧光传感器还包括固相载体,本发明第一方面的五蝶烯衍生物负载于该固相载体。
在更优选的实施方案中,该固相载体为试纸或硝酸纤维素膜,本发明第一方面的五蝶烯衍生物吸附于试纸或硝酸纤维素膜。可通过将五蝶烯衍生物溶解在有机溶剂中形成五蝶烯衍生物溶液,然后将试纸或硝酸纤维素膜浸入五蝶烯衍生物溶液中一段时间后取出风干,来使五蝶烯衍生物吸附于试纸或硝酸纤维素膜。优选的有机溶剂为己烷、氯仿、四氢呋喃和二氯甲烷。
在另外优选的实施方案中,该荧光传感器还包括固相基材,吸附有本发明第一方面的五蝶烯衍生物的试纸或硝酸纤维素膜被支持在该固相基材上。
本发明的第五方面提供一种检测多胺化合物的方法,该方法包括使本发明第一方面的五蝶烯衍生物与多胺化合物接触,并检测接触反应所发出的荧光。
在优选的实施方案中,该方法包括提供包含多胺化合物的样品液,使本发明第四方面的荧光传感器与该样品液接触,并检测接触反应所发出的荧光。
荧光的出现指示多胺化合物的存在,荧光强度指示多胺化合物的量。
检测的多胺化合物为含有两个或更多氨基的化合物。优选地,检测的多胺化合物为腐胺、尸胺、亚精胺和精胺。
本发明的有益效果:
羧酸取代的烯烃桥环的五蝶烯是一种高效且专一的多胺化合物捕捉器。本发明人在羧酸取代的烯烃桥环的五蝶烯为母核的基础上,构建了包含供体-π-受体形式的芳香基团和具有聚集诱导发光效应的荧光团的本发明的式I所示的五蝶烯衍生物。该五蝶烯衍生物在游离状态时,由于4个富电子的羧基具有荧光淬灭作用,基本不发光,而在一定碳链长度的多胺化合物如腐胺、尸胺、亚精胺和精胺存在时,该五蝶烯衍生物的羧酸基团可以捕捉该类多胺化合物,经静电作用和氢键作用发生聚集堆积,吸收能量后不能以非辐射形式耗散,从而发出荧光。
该五蝶烯衍生物的供体-π-受体形式的芳香基团能增强分子内的电荷转移,降低未占有电子的能级最低的轨道(LUMO)能级能量。这样的设计可以得到更大的斯托克斯位移,即激发波长和发射波长的距离更大,背景干扰会更小。而且,该五蝶烯衍生物的具有聚集诱导发光效应的荧光团使得该五蝶烯衍生物与多胺化合物结合、聚集时,荧光强度大大增强。因此,该五蝶烯衍生物可作为多胺化合物的荧光探针,尤其可以检测动植物体内的生物多胺化合物,可以作为研究生物模型和检测生命代谢产物的有效手段。
由于该五蝶烯衍生物在游离状态时基本不发光,而在多胺化合物存在时发出荧光,并且由于该五蝶烯衍生物因具有聚集诱导发光效应的荧光团而在捕捉多胺化合物后荧光大大增强,因此该五蝶烯衍生物作为多胺化合物的荧光探针,与Swager小组报道的蒽掺杂的多负电荷的聚对苯乙烯乙炔相比,能更灵敏地进行多胺化合物的定性检测,也可以被设计为比率型荧光探针,用于灵敏地进行多胺化合物的定量检测。
附图说明
图1显示根据本发明实施例1的本发明代表性式I化合物(SSS1)的中间化合物1'的合成路线;
图2显示根据本发明实施例1的从中间化合物1'合成SSS1的合成路线;
图3显示根据本发明实施例1的SSS1的紫外-可见光吸收光谱(左图)和以480nm为发射波长的激发光谱(右图);
图4显示SSS1溶于甲醇/水的比例不同的一系列甲醇/水溶液中所得的10μM溶液的荧光发射光谱(λex=365nm);
图5显示将SSS1溶于1%甲醇/水溶液中配制成浓度为10μM的溶液,加入一系列不同浓度的精胺(Spm)后的荧光发射光谱(λex=365nm);右上角的小图显示精胺浓度对480nm荧光发光强度的滴定结合等温线;
图6显示精胺浓度对480nm处的荧光强度F与空白溶液的荧光强度F0的比值(F480/F0)的线性拟合曲线(λex=365nm);
图7显示SSS1的荧光发光图片,左图代表10μM SSS1的1%甲醇/水溶液,中图代表向该溶液中加入10μM亚精胺(Spd),右图代表向该溶液中加入10μM精胺(Spm),λex=365nm;
图8显示SSS1的精胺检测专一选择性,图中1代表空白(无干扰物),2代表乙二胺,3代表1,3-二氨基丙烷,4代表丙胺,5代表丁胺,6代表己胺,7代表L-赖氨酸,8代表苄胺,9代表苯胺,10代表酪胺,11代表肌酸酐,12代表肌氨酸,13代表尿素,14代表腐胺,15代表亚精胺;
图9显示SSS1的精胺检测抗离子干扰性,图中1代表空白,2代表Na+,3代表Mg2+,4代表Ca2+,5代表K+,6代表Li+,7代表Zn2+,8代表NH4+,9代表全部前述离子;
图10显示在人工尿液中加入不同浓度的精胺(Spm)后的荧光发射光谱(λex=365nm);
图11显示在人工尿液中1-15μM浓度范围内的精胺(Spm)荧光强度与精胺浓度有较好的线性相关。
具体实施方式
下面通过具体实施例并结合附图对本发明作进一步详细说明。这些实施例旨在对本发明进行示例性说明,并不意在以任何方式限制本发明的保护范围。
实施例1——式I化合物的合成
本实施例合成其中n为3、R为H的代表性的式I化合物,以代号SSS1表示。
本实施例的式I化合物SSS1的合成路线如图1和图2所示。除下式1所示的起始化合物1之外,合成中用到的其他化合物均可市售获得。下式1所示的起始化合物1的合成方法在文献Satrijo A.,Kooi S.,Swager T.,Enhanced Luminescence from Emissive Defectsin Aggregated Conjugated Polymers,Macromolecules 2007,40,8833-8841和LehnherrD.,McDonald R.,Tykwinski R.Exploring Electronically Polarized PentacenesOrg.Lett.2008,10,4163-4166中有报道,这两篇文献中相关的内容以引用方式并入本文。
(1)中间化合物1'的合成
图1显示了从式1所示的起始化合物1合成用于制备本发明式I化合物SSS1的式1'所示的中间化合物1'的合成路线,分为步骤1-4四个步骤。
步骤1:Diels Alder反应
在室温下,将式1所示的起始化合物1(1.1g,1.99mmol)溶解于二甲苯(20mL),在氩气保护下转移至一干燥封管中,量取式2所示的丁炔二酸二甲酯2(1.2mL,9.95mmol)直接加入体系中,在油浴中升温至140℃,在此温度下反应24小时,TLC监测反应原料完全消失。冷却至室温,低压下旋转蒸发去除溶剂,浓缩后进行快速柱层析分离(正己烷:乙酸乙酯=5:1),得到式3所示的化合物3,为淡黄色粉末状固体(804.5mg,0.96mmol,48%),m.p.>300℃。Rf=0.33(硅胶,己烷:乙酸乙酯=5:1);1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32(dd,J=5.4,3.1Hz,2H),7.26(d,J=2.5Hz,2H),6.96(dd,J=5.4,3.1Hz,4H),5.89(s,2H),5.84(s,2H),3.79(d,J=12.8Hz,12H),1.28(s,24H),0.41(s,9H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.4,165.3,147.4,147.3,143.5,143.4,143.3,125.5,125.5,124.0,123.9,115.4,115.1,103.5,100.9,99.5,99.2,52.3,52.3,51.0,50.9,18.8,11.4,0.1。HRMS(+ESI)m/z C50H55O8Si2(M+H)+计算值839.3430,实测值839.3432。
步骤2:脱TMS保护基反应
在室温下,将化合物3(400mg,0.48mmol)溶解于20mL MeOH:THF(1:1)混合溶剂中,称量碳酸钾(132mg,0.96mmol)直接加入反应体系中,继续在室温下搅拌1小时,TLC监测反应原料消失。加入水淬灭反应,使用乙酸乙酯萃取(20mL x 3),先后使用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩后柱层析分离(正己烷:乙酸乙酯=5:1),得到式4所示的化合物4,为黄色粉末状固体(329.5mg,0.43mmol,90%),m.p.>300℃。Rf=0.25(硅胶,己烷:乙酸乙酯=5:1);1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36(dd,J=5.5,3.0Hz,2H),7.31–7.27(m,2H),7.00–6.97(m,4H),5.93(s,2H),5.88(s,2H),3.80(d,J=9.8Hz,12H),3.67(s,1H),1.30(s,24H)。13CNMR(125MHz,CDCl3)δ147.5,147.0,143.7,143.5,143.4,125.6,125.6,124.1,124.0,115.8,113.9,100.8,99.8,85.3,77.8,52.4,52.3,50.9,50.8,18.8,11.4。HRMS(+ESI)m/zC47H47O8Si(M+H)+计算值767.3035,实测值767.3038。
步骤3:取代反应
在室温下,在无水无氧的体系中,将化合物4(230mg,0.30mmol)溶于10mLTHF溶液中,然后在氩气保护下,依次加入式5所示的化合物5(133mg,0.33mmol)、CuI(11mg,0.03mmol)、Pd(PPh3)4(34.6mg,0.015mmol)和三乙胺(2mL),充分混合后通入氩气除氧10分钟,然后把得到的棕黄色体系升温至45℃反应4小时,TLC检测反应原料完全消失。冷却至室温,加入氯化铵饱和水溶液淬灭反应,使用乙酸乙酯萃取(20mL x 3),先后使用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩后柱层析分离(正己烷:乙酸乙酯=3:1),得到式6所示的化合物6,为黄色粉末状固体(284.2mg,0.273mmol,91%),m.p.>300℃。Rf=0.25(硅胶,己烷:乙酸乙酯=2:1);1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.90(s,2H),7.39(dd,J=5.4,3.1Hz,2H),7.30(dd,J=5.4,3.1Hz,2H),7.00(dd,J=5.4,3.1Hz,4H),5.94(s,2H),5.86(s,2H),3.81(d,J=14.2Hz,12H),3.63(q,J=7.1Hz,4H),3.44(q,J=7.0Hz,4H),1.34–1.24(m,33H)。13CNMR(125MHz,CDCl3)δ167.5,165.3,165.2,154.0,147.4,147.1,143.7,143.2,143.0,133.3,125.7,125.7,125.6,124.2,124.0,116.5,113.4,100.7,100.5,93.6,89.4,52.6,52.3,51.0,50.9,43.4,40.3,18.8,14.3,12.8,11.3。HRMS(+ESI)m/z C62H68N3O10Si(M+H)+计算值1042.4668,实测值1042.4672。
步骤4:脱TIPS保护基反应
将化合物6(150mg,0.144mmol)溶解于3mL的THF中,加入到10mL的圆底烧瓶中,冷却到0℃,然后慢慢向其中滴加四丁基氟化铵(TBAF)溶液(0.43mL,0.43mmol,1M THF溶液),保持在0℃下反应1小时,TLC监测原料完全消失。用水淬灭反应,使用乙酸乙酯(5mL×3)萃取,然后用水和饱和食盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥浓缩,进行柱层析分离(正己烷:酸乙酯=2:1),得到式1'所示的中间化合物1',为黄色粉末状固体(105.8mg,0.12mmol,83%),m.p.>300℃。Rf=0.20(硅胶,己烷:乙酸乙酯=1:1);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,2H),7.39(m,4H),7.03–6.98(m,4H),5.89(s,2H),5.87(s,2H),3.82(s,6H),3.81(s,6H),3.70(s,1H),3.63(q,J=7.1Hz,4H),3.44(q,J=7.0Hz,4H),1.32(m,6H),1.26–1.23(m,6H)。13CNMR(126MHz,CDCl3)δ167.5,165.6,165.2,154.1,147.4,146.6,144.1,143.9,143.1,142.9,133.2,125.8,125.6,124.2,124.2,115.2,114.0,93.7,89.3,86.0,52.6,52.5,50.8,50.8,43.4,40.3,14.3,12.8。HRMS(+ESI)m/z C53H48N3O10(M+H)+计算值886.3334,实测值886.3337。
(2)式I化合物的合成
图2显示了从中间化合物1'合成本发明式I所示的化合物I的合成路线,分为步骤1'-4'四个步骤。
步骤1':Sonagashia偶联反应
在无水无氧的体系下,室温下将中间化合物1'(133mg,0.15mmol)溶于5mLTHF溶液中,在氩气保护下,然后依次加入式2”所示的化合物2”(73mg,0.165mmol)、CuI(15mg,0.03mmol)、Pd(PPh3)4(17mg,0.015mmol)和三乙胺1mL。充分混合后通入氩气除氧10分钟,然后把得到的棕黄色体系升温至45℃反应4小时。TLC检测反应原料完全消失,冷却至室温,加入氯化铵饱和水溶液淬灭反应,使用乙酸乙酯萃取(10mL x 3),先后使用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩后柱层析分离(正己烷:乙酸乙酯=2:1),得到式3”所示的化合物3”,为浅黄色粉末状固体(114mg,0.098mmol,65%),m.p.>300℃。Rf=0.30(硅胶,己烷:乙酸乙酯=1:1);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,2H),7.67(d,J=8.8Hz,2H),7.40(m,4H),7.12(d,J=8.8Hz,2H),7.02–6.99(m,4H),5.97(s,2H),5.89(s,2H),4.83(s,2H),3.84(s,6H),3.82(s,6H),3.63(q,J=7.2Hz,4H),3.45(q,J=7.1Hz,4H),1.34(m,6H),1.26(m,6H),1.09(s,21H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ167.5,165.5,165.4,158.4,154.1,147.3,147.0,143.8,143.3,143.2,143.0,133.4,133.2,125.7,125.7,125.6,124.2,124.1,116.9,115.6,113.1,101.4,98.6,93.5,90.0,89.7,82.4,56.9,52.6,52.4,51.0,43.4,40.3,18.5,14.3,12.8,11.1。HRMS(+ESI)m/z C71H74N3O11Si(M+H)+计算值1172.5087,实测值1172.5089。
步骤2':硅保护基脱除反应
将化合物3”(0.15mmol)溶解于3mL的THF中,加入到10mL的圆底烧瓶中,冷却到0℃,然后慢慢向其中滴加TBAF(0.45mL,0.45mmol,1M THF溶液),缓慢升至室温继续反应3小时。TLC监测原料完全消失,用水淬灭反应,使用乙酸乙酯(5mL×3)萃取,然后用水和饱和食盐水洗涤,然后使用无水硫酸钠干燥浓缩,进行柱层析分离(正己烷:乙酸乙酯=1:1),得到式4”所示的化合物4”,为浅黄色粉末状固体(121mg,0.12mmol,80%),m.p.>300℃。Rf=0.25(硅胶,己烷:乙酸乙酯=1:1);1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,2H),7.82(d,J=8.7Hz,2H),7.62(dd,J=5.7,2.9Hz,2H),7.53(dd,J=5.5,3.0Hz,2H),7.20(d,J=8.8Hz,2H),7.04–6.99(m,4H),6.13(s,2H),5.99(s,2H),4.94(d,J=2.4Hz,2H),3.73(s,6H),3.72(s,6H),3.66(t,J=2.4Hz,1H),3.51(q,J=7.0Hz,4H),3.31–3.24(m,4H),1.20(q,J=7.0Hz,6H),1.14(q,J=7.0Hz,6H)。13CNMR(125MHz,DMSO)δ172.4,167.2,165.6,165.1,158.8,154.8,147.9,146.5,144.5,143.7,143.3,143.2,134.0,132.5,126.3,126.2,125.0,124.9,124.7,116.2,116.1,114.8,113.0,99.3,94.6,88.6,82.1,79.3,79.1,56.2,53.1,53.1,50.5,50.4,43.1,14.6,13.2。HRMS(+ESI)m/z C62H54N3O11(M+H)+计算值1016.3753,实测值1016.3756。
步骤3':点击化学反应
将化合物4”(0.1mmol)溶解在混合溶液(H2O:tBuOH=1:1,2mL)中,依次加入式5”所示的化合物5”(42.6mg,0.11mmol)、抗败血酸钠(2mg,0.01mmol),往体系中通入氩气除氧10分钟,在氩气保护下,加入五水合硫酸铜(2.5mg,0.01mmol)。室温下反应12小时,TLC监测反应原料消失,加入碳酸氢钠饱和水溶液淬灭反应,使用乙酸乙酯(5mL×3)萃取,然后用水和饱和食盐水洗涤,然后使用无水硫酸钠干燥浓缩,进行柱层析分离(正己烷:乙酸乙酯=1:1),得到式6”所示的化合物6”,为浅黄色粉末状固体(123mg,0.088mmol,88%),m.p.>300℃。Rf=0.35(硅胶,己烷:乙酸乙酯=1:1);1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.89(s,2H),7.64(d,J=8.7Hz,2H),7.41–7.36(m,4H),7.18(s,1H),7.10(m,9H),7.03–6.96(m,15H),5.95(s,2H),5.87(s,2H),5.41(s,2H),4.07(d,J=5.7Hz,2H),3.80(s,6H),3.79(s,6H),3.62(q,J=7.1Hz,4H),3.44(q,J=7.0Hz,4H),2.81(d,J=7.0Hz,2H),1.93–1.88(m,4H),1.31(m,6H),1.25(m,6H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ167.6,165.5,165.4,159.8,154.1,148.1,147.3,147.0,144.3,143.8,143.5,143.3,143.3,143.2,143.2,143.0,141.8,140.1,133.4,133.4,132.8,131.9,131.3,131.2,131.2,128.5,127.8,127.7,127.7,127.3,126.6,125.7,125.6,124.2,124.1,120.6,117.0,114.8,114.8,113.1,99.7,98.7,93.5,89.7,82.2,67.8,60.4,53.8,52.6,52.5,51.0,43.4,40.3,26.0,25.4 14.3,12.8。HRMS(+ESI)m/z C92H81N6O11(M+H)+计算值1445.5958,实测值1445.5959。
步骤4':水解反应
将化合物6”(0.03mmol)溶解于混合溶液(1.5mL,THF:H2O=2:1),然后往体系中加入新配制的LiOH水溶液(0.18mL,0.18mmol,1M水溶液)。室温下搅拌12小时后,TLC监测反应原料完全消失,往体系中加入2mL水,使用乙酸乙酯萃取1次,弃去有机相,水相用新配制的1M盐酸将pH值调至2,然后用二氯甲烷进行萃取(5mL x 5),合并有机相,减压浓缩得到粗产品,再用少量MeOH:DCM(5:1)溶剂溶解,常温下溶剂挥发,有大量固体析出后,抽滤,滤渣用少量水快速洗涤3次,干燥,得到本发明代表性的式I化合物SSS1,为浅黄色粉末状固体(32.6mg,0.0234mmol,78%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.04(s,2H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.49(s,1H),7.33(m,4H),7.03(m,9H),7.00–6.89(m,12H),6.84(m,4H),6.01(s,4H),5.35(s,2H),3.87(d,J=6.4Hz,2H),3.58(q,J=7.1Hz,5H),3.43–3.35(m,4H),2.63(t,J=6.5Hz,2H),1.78–1.56(m,2H),1.34–1.23(q,J=7.0Hz,,6H),1.20(q,J=7.0Hz,6H)。13C NMR(100MHz,MeOD)δ169.0,168.1,159.6,154.0,147.8,145.3,145.2,144.4,144.0,143.5,143.4,143.3,141.6,140.3,134.2,133.6,133.2,131.7,131.6,131.5,130.9,130.9,128.6,128.5,127.4,127.3,127.0,126.3,126.3,126.2,124.7,124.4,124.3,123.2,123.1,121.8,115.9,115.1,114.4,111.6,97.6,92.2,91.8,83.1,67.3,53.1,52.6,52.4,43.4,40.1,28.3,25.5,24.6,13.2,11.7。HRMS(+ESI)m/zC88H70N6O11(M-2H)2-计算值693.2557,实测值693.2560。
实施例2——式I化合物的合成
本实施例合成另外的代表性的式I化合物,分别以代号SSS2、SSS3和SSS4表示,其中分别地,n为1、R为H,或者n为1、R为OMe,或者n为3、R为OMe。合成的方式与实施例1类似,例外的是使用具有相应的n值的式2”化合物和具有相应的R基团的式5”化合物。以下列出最终产物的结构鉴定数据:
SSS2:n=1,R=H;浅黄色粉末状固体(33.6mg,0.024mmol,80%),m.p.>300℃。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.00(s,2H),7.85(s,1H),7.73–7.61(m,2H),7.36–7.19(m,4H),7.09–6.97(m,14H),6.97–6.84(m,7H),6.84–6.70(m,4H),5.92(s,4H),5.40(s,2H),5.13(s,2H),3.56(q,J=7.0Hz,4H),3.35(q,J=7.0Hz,4H),1.33–1.21(m,6H),1.21–1.07(m,6H)。13CNMR(100MHz,MeOD)δ169.0,168.1,160.0,158.8,154.0,147.3,146.0,145.4,145.3,145.2,144.4,144.1,143.5,143.4,143.4,143.3,141.6,140.2,134.2,133.4,133.2,131.5,130.9,130.9,127.5,127.4,127.3,127.1,126.4,126.3,126.2,124.8,124.3,124.3,124.0,123.1,115.9,115.6,114.7,111.6,97.1,92.1,91.8,83.4,61.1,53.3,52.6,52.4,43.4,40.1,13.2,11.7。HRMS(+ESI)m/z C85H64N6O11(M-2H)2-计算值672.2322,实测值672.2327。
SSS3:n=1,R=OMe;浅黄色粉末状固体(31.6mg,0.0225mmol,75%),m.p.>300℃。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.04(s,2H),7.81(s,1H),7.73(d,J=8.3Hz,2H),7.33(m,4H),7.23–7.02(m,8H),7.01–6.90(m,7H),6.91–6.74(m,8H),6.66–6.46(m,4H),6.19–5.88(m,4H),5.37(s,2H),5.13(s,2H),3.62(s,3H),3.61(s,3H),3.56(q,J=7.2Hz,4H),3.36(q,J=7.1Hz,4H),1.28(q,J=7.1Hz,6H),1.19(q,J=7.0Hz,6H)。13C NMR(100MHz,MeOD)δ169.0,168.1,158.8,158.5,158.4,154.0,145.2,145.1,144.8,144.4,143.9,143.5,141.0,138.5,137.5,135.9,135.9,134.2,133.3,132.9,132.4,132.2,132.2,131.7,131.6,131.0,128.6,128.5,128.5,127.8,127.5,127.2,126.0,124.9,124.7,124.4,124.3,124.0,123.2,123.1,115.9,115.8,114.8,112.8,112.7,111.7,97.3,92.3,91.7,83.4,61.1,54.3,54.2,53.3,52.6,52.4,43.4,40.1,13.2,11.7。HRMS(+ESI)m/z C87H68N6O13(M-2H)2-计算值702.2428,实测值702.2424。
SSS4:n=3,R=OMe;浅黄色粉末状固体(32.6mg,0.0225mmol,75%),m.p.>300℃。1HNMR(500MHz,MeOD)δ8.05(s,2H),7.69(d,J=8.3Hz,2H),7.49(s,1H),7.41–7.22(m,4H),7.04(q,J=7.4,6.8Hz,3H),6.99–6.88(m,9H),6.88–6.70(m,8H),6.67–6.55(m,2H),6.55–6.32(m,2H),5.99(s,4H),5.34(s,2H),3.85(m,2H),3.64(s,3H),3.58(q,J=7.1Hz,5H),3.52(s,3H),3.38(q,J=7.1Hz,4H),2.64(m,2H),1.66(m,2H),1.28(t,J=7.0Hz,6H),1.20(t,J=7.0Hz,6H)。13CNMR(125MHz,MeOD)δ169.0,168.1,159.6,158.5,158.4,154.0,147.8,145.4,145.3,144.6,144.4,143.9,141.0,138.5,136.0,135.9,134.2,133.2,133.2,132.2,132.1,131.5,131.0,127.4,127.0,125.9,124.8,124.4,124.2,123.2,123.0,121.8,115.8,115.2,114.4,112.8,112.7,111.6,97.5,92.2,91.8,83.2,67.4,54.3,54.1,53.2,52.7,52.4,43.4,40.1,28.3,25.5,24.6,13.2,11.7。HRMS(+ESI)m/z C90H74N6O13(M-2H)2-计算值723.2662,实测值723.2671。
实施例3——式I化合物SSS1的表征
(1)式I化合物SSS1的光物理学谱图
将SSS1溶于1%甲醇/水溶液中配制成浓度为10μM的溶液。用紫外-可见光分光光度计(日本岛津公司UV-2600型)测量其紫外-可见光吸收光谱,结果如图3的左图所示。左图中两条曲线分别是单独SSS-1溶液和SSS-1溶液加入1当量的Spm后的紫外吸收光谱,加入Spm后出现明显红移,说明Spm与SSS-1间存在相互作用。用该溶液在荧光光谱仪(日本岛津公司RF-5301)中,以480nm为发射波长,测量SSS1的激发光谱,结果如图3的右图所示。由右图可见,在365nm的激发波长下,SSS1在480nm的发光强度最高。后续实验选用365nm的激发波长。
将SSS1溶于甲醇/水的比例不同的一系列甲醇/水溶液中配制成浓度为10μM的溶液,在365nm的激发波长下,用荧光光谱仪(日本岛津公司RF-5301)测定SSS1在380-700nm范围内的荧光发射光谱,结果如图4所示。根据图4右图的曲线,后续实验选用1%甲醇/水溶液进行。
将SSS1溶于1%甲醇/水溶液中配制成浓度为10μM的溶液,加入一系列不同浓度的精胺(Spm),在365nm的激发波长下,用荧光光谱仪(日本岛津公司RF-5301)测定SSS1在380-700nm范围内的荧光发射光谱,结果如图5所示,发现荧光强度增强。右上角的小图显示精胺浓度对480nm荧光发光强度的滴定结合等温线,发现当精胺浓度在1-12μM时,荧光强度与精胺浓度呈线性关系。图6显示了精胺浓度对480nm处的荧光强度F与空白溶液的荧光强度F0的比值(F480/F0)的线性拟合曲线,可见当精胺浓度在1-12μM时,F480/F0比值为1-75,荧光强度增大了约75倍。
将SSS1溶于1%甲醇/水溶液中配制成浓度为10μM的溶液,取该溶液的三个等分试样,在其中两个等分试样中分别加入10μM亚精胺(Spd)和10μM精胺(Spm),观察三个等分试样的荧光发光,如图7的荧光发光图片所示,图7的左图代表不加亚精胺或精胺的空白试样,中图代表加入10μM亚精胺(Spd)的式样,右图代表加入10μM精胺(Spm)的试样。由图7可见,加入后有一定的荧光发光,而加入精胺后,荧光发光明显增强,说明SSS1尤其适用于检测精胺。
(2)SSS1的多胺化合物检测专一选择性
向10μM SSS1的1%甲醇/水溶液中,分别加入300μM的胺类干扰化合物,和分别加入300μM的胺类干扰化合物加10μM的精胺,进行胺类干扰化合物的竞争性测试(λex=365nm)。所测试的胺类干扰化合物分别是乙二胺、1,3-丙二胺、丙胺、丁胺、己胺、L-赖氨酸、苄胺、苯胺、酪胺、肌酸酐、肌氨酸、尿素、腐胺和亚精胺,测试结果如图8所示。由图可见,精胺的响应最好,只有加入精胺时荧光才有大幅度的增强。相反地,除了腐胺和亚精胺之外,加入大大过量(300μM)的其他胺类如单胺类化合物(丙胺、丁胺、己胺)、芳香胺(苄胺、苯胺和酪胺)和其他二胺类化合物(乙二胺、1,3-丙二胺、L-赖氨酸),都不能使体系的荧光强度发生明显变化,而300μM的腐胺和亚精胺所产生的荧光也远小于10μM的精胺所产生的荧光。这说明式I化合物(SSS1)对精胺的检测具有专一选择性。当然,从图8中的腐胺和亚精胺的荧光强度也比其他胺类高很多来看,SSS1也可以用于检测腐胺和亚精胺。由于本发明人得到本发明的研究是人体生理代谢研究,未用尸胺进行了试验,但鉴于尸胺在化学结构上与腐胺、亚精胺和精胺相近(参见上文的式II、III、IV和V),预期SSS1亦可以用于检测尸胺。
据信,SSS1结构中的供体-π-受体形式的芳香基团能增强分子内的电荷转移,降低未占有电子的能级最低的轨道(LUMO)能级能量。这样的设计可以得到更大的斯托克斯位移,即激发波长和发射波长的距离更大,背景干扰会更小。而且,SSS1结构中的具有聚集诱导发光效应的荧光团使得该五蝶烯衍生物与多胺化合物结合、聚集时,荧光强度大大增强。聚集诱导发光效应是指在稀溶液或是游离状态下,分子的荧光强度较低,而在高浓度或聚集状态下发光大大增强的一种特殊的荧光现象。具体对于SSS1结构而言,其中的四苯乙烯基团在稀溶液中,四个苯环可自由旋转,共轭体系吸收能量后由于自由旋转导致能量以非辐射形式耗散,而在高浓度时,由于共轭体系的堆积和运动自由度下降,共轭结构吸收能量后主要由荧光形式耗散。
(3)SSS1的精胺检测的抗离子干扰性
向10μM SSS1的1%甲醇/水溶液中,分别加入500μM的干扰离子,和分别加入500μM的干扰离子加10μM的精胺,进行干扰离子的干扰测试(λex=365nm)。所测试的干扰离子分别是Na+、Mg2+、Ca2+、K+、Li+、Zn2+、NH4+和全部前述离子,测试结果如图9所示。由图可见,这些离子都不能使体系的荧光强度发生明显变化。这说明SSS1对精胺的检测能抗多种离子的干扰,适用于具有不同背景离子的样本的精胺测定。
实施例4——SSS1用于检测人工尿液中的精胺浓度
在500mL去离子水中分别加入0.85g磷酸氢二铵、0.12g氯化钙、0.75g肌酸、0.25g六水合氯化镁、1.01g氯化钾、1.01g硫酸钠和0.38g尿素,充分混合均匀后,把pH值调至6.0,配制人工尿液。
向人工尿液中加入一定量的精胺,作为精胺溶液用于荧光检测。向10μMSSS1的1%甲醇/水溶液中加入不同浓度的精胺溶液,进行荧光检测(λex=365nm)。
检测结果如图10和11所示。由图10可见,随着精胺浓度的增大,荧光强度逐渐增强。由图11可见,对于用人工尿液配制的精胺溶液的检测,在1-15μM范围内有较好的线性相关。这说明本发明的SSS1可以方便地用于尿液中的精胺浓度的检测,对于前列腺癌的早期筛查具有重要意义。应该说明的是,图6显示在1-12μM范围内有较好的线性相关,是因为图6所代表的是纯净溶液体系,要求相关度较高,而图10代表的是真实溶液体系,要求的相关度可以宽松一些,所以浓度区间可以较宽。
以上应用了具体实例对本发明进行了阐述,只是用于帮助理解本发明,并不用以限制本发明。本发明所属技术领域的技术人员依据本发明的构思,还可以做出若干简单推演、变形或替换。这些推演、变形或替换方案也落入本发明的权利要求范围内。
Claims (10)
1.一种五蝶烯衍生物,其特征在于,所述五蝶烯衍生物具有以下式I表示的结构:
其中n为1或3,R为H或OMe。
2.根据权利要求1所述的五蝶烯衍生物的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括以下步骤:
(1)式1'表示的中间体化合物1'的合成
步骤1,Diels Alder反应:使式1所示的起始化合物1与式2所示的丁炔二酸二甲酯2在有机溶剂中,在130-150℃下反应20-28小时,然后纯化得到式3所示的化合物3;
步骤2,脱TMS保护基反应:使化合物2在有机溶剂中,在碳酸钾或碳酸钠存在下,在室温下反应1-1.5小时,然后纯化得到式4所示的化合物4;
步骤3,取代反应:使化合物4与式5所示的化合物5在有机溶剂中,在CuI、Pd(PPh3)4和三乙胺存在下,在除氧的条件下,在40-50℃下反应3-5小时,然后纯化得到式6所示的化合物6;
步骤4,脱TIPS保护基反应:在0℃下在有机溶剂中,向化合物6滴加四丁基氟化铵(TBAF)溶液,并在0℃下反应1小时,然后纯化得到式1'所示的中间体化合物1';
(2)式I表示的五蝶烯衍生物I的合成
步骤1':Sonagashia偶联反应
在无水无氧的体系下,室温下,将化合物1'在有机溶剂中在其中n为1或3的式2’所示的化合物2'、CuI、Pd(PPh3)4和三乙胺存在下,在40-50℃反应3-5小时,然后纯化得到式3'所示的化合物3';
步骤2':硅保护基脱除反应
将化合物3'在有机溶剂中,在0℃下滴加四丁基氟化铵,然后在室温下反应2-4小时,然后纯化得到式4'所示的化合物4';
步骤3':点击化学反应
将化合物4'在有机溶剂的水溶液中,在无氧条件下,在其中R为H或OMe的式5'所示的化合物5'、抗败血酸钠和五水合硫酸铜存在下,在室温下反应10-14小时,然后纯化得到式6'所示的化合物6';
步骤4':水解反应
将化合物6'在有机溶剂的水溶液中,在LiOH存在下,在室温下反应10-12小时,然后纯化得到式I所示的化合物I。
3.根据权利要求1所述的五蝶烯衍生物的用于检测多胺化合物的用途。
4.根据权利要求3所述的用途,其特征在于,所述多胺化合物为腐胺、尸胺、亚精胺和精胺。
5.一种用于检测多胺化合物的荧光传感器,其特征在于,所述荧光传感器包括根据权利要求1所述的五蝶烯衍生物。
6.根据权利要求5所述的荧光传感器,其特征在于,所述荧光传感器还包括固相载体,根据权利要求1所述的五蝶烯衍生物负载于所述固相载体。
7.根据权利要求6所述的荧光传感器,其特征在于,所述固相载体为试纸或硝酸纤维素膜,根据权利要求1所述的五蝶烯衍生物吸附于所述试纸或硝酸纤维素膜。
8.根据权利要求7所述的荧光传感器,其特征在于,所述荧光传感器还包括固相基材,吸附有根据权利要求1所述的五蝶烯衍生物的所述试纸或硝酸纤维素膜被支持在所述固相基材上。
9.一种检测多胺化合物的方法,其特征在于,所述方法包括使根据权利要求1所述的五蝶烯衍生物与多胺化合物接触,并检测接触反应所发出的荧光;优选地,所述方法包括提供包含多胺化合物的样品液,使根据权利要求5-8中任一项所述的荧光传感器与所述样品液接触,并检测接触反应所发出的荧光。
10.根据权利要求9所述的方法,其特征在于,所述多胺化合物为腐胺、尸胺、亚精胺和精胺。
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