CN109836405B - 一种从母液回收a环降解物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种从母液回收A环降解物的方法，该方法包括以下步骤：(1)向包含A环降解物的母液加水，加碱调pH至8‑14，萃取；(2)向水相加酸调pH至4‑7；(3)向水相加入甲苯萃取去除杂质；(4)向去除杂质的水相加入活性炭脱色除杂；(5)向脱色后的水相加酸调pH至1‑2；(6)向水相加入三氯甲烷、二氯甲烷或甲苯进行萃取；(7)将有机相浓缩；(8)向有机相加入甲苯进行重结晶，过滤得A环降解物。本发明通过先用碱调节pH至8‑14，使A环降解物成盐，然后用酸调pH至4‑7，析出杂质和油状物。析出的杂质和油状物加甲苯萃取，有效拆分、去除发酵过程中带入和产生的油、蛋白质、氨基酸和多糖等杂质，提高了A环降解物产品的回收率，回收收率达75％以上，同时降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体地涉及一种从母液回收用于合成避孕药孕激素的重要中间体—A环降解物的方法。
背景技术
A环降解物，其化学式为C13H18O3，其化学结构如下式(I)所示。
A环降解物是合成第三代避孕药孕激素米非司酮、地索高诺酮和第四代避孕药孕激素屈螺酮的重要中间体。A环降解物在国内目前主要利用微生物在油相中转化植物甾醇生产，例如专利申请CN104404099A(一种发酵植物甾醇生产A环降解物的方法)。
目前采用提取纯化工艺主要有两种：一种是利用陶瓷膜、超滤膜和纳滤膜法提取浓缩，再用溶剂法纯化，例如专利申请CN104496958A(一种膜法提取A环降解物的方法)；另一种是利用溶剂萃取、纯化。两种提取纯化方式均会产生母液，母液中含有大量A环降解物产品，由于生物转化过程选用油发酵，并且发酵过程产生大量蛋白和多糖类杂质均留在母液中，导致从母液回收A环降解物产品变得很困难，收率低。通过浓缩母液的方式只能回收母液中30％的产品，大部分产品仍然存在母液中，浓缩后的母液回收难度更大，现有技术回收收率低，效果差。
发明内容
本发明目的是提供一种从母液回收A环降解物产品的方法，本发明的方法减少了物料浪费和环境污染，降低成本，简化操作步骤，以及提高了A环降解物提取工艺水平。
本发明的方法包括以下步骤：
(1)向包含A环降解物的母液中加萃取用水，然后用NaOH溶液将pH值调节至8-14，搅拌萃取，静置，分出水相；
(2)向步骤(1)得到的水相加酸，将pH值调节至4-7；
(3)向步骤(2)得到的水相加入甲苯，萃取去除杂质，分离；
(4)向步骤(3)得到的水相加入活性炭脱色和去除杂质，过滤；
(5)向步骤(4)得到的滤液加酸调pH值至1-2；
(6)向步骤(5)得到的水相加入有机溶剂进行萃取；其中所述有机溶剂选自三氯甲烷、二氯甲烷或甲苯中的一种或多种；
(7)将萃取液浓缩至无馏分，得到蒸干物；
(8)向步骤(7)得到蒸干物加入酮类溶剂、苯类溶剂或醇类溶剂进行重结晶，过滤，得到A环降解物。
优选地，在本发明方法的步骤(1)中，水的质量为按A环降解物母液质量计的1-8倍。
优选地，在发明方法的步骤(1)中，所述萃取在40-60℃温度下进行。
优选地，在本发明方法的步骤(4)中，所述活性炭的质量为所述萃取用水的质量的0.05％-0.2％。
优选地，在本发明方法的步骤(5)中，所述酸选自硫酸、盐酸或硝酸中的一种或多种；更优选地，所述酸为40-98重量％的硫酸。
优选地，在本发明方法的步骤(6)中，所述萃取进行三次；更优选地，每次萃取的操作如下：向水相加入以水相体积计的0.2-0.5倍体积的有机溶剂，升温至30-50℃，萃取5min-30min，静置30min-60min，水相用于再次萃取，有机溶剂相用作后续的合并浓缩。
优选地，在本发明方法的步骤(8)中，所述酮类溶剂为丙酮，所述苯类溶剂为甲苯，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
在本发明方法的一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：
(1)向包含A环降解物的母液中加入按包含A环降解物的母液的质量计的1-8倍体积(L/kg)的水，然后加入20重量％-40重量％NaOH水溶液将pH值调至8-14；
(2)升温至40-60℃，萃取30min-60min，静置30min-120min；
(3)水相用硫酸将pH值调节至4-7，向水相加入按包含A环降解物的母液的质量计的0.5倍体积(L/kg)的甲苯萃取10min-60min，静置30min-120min；
(4)向水相加按所述萃取用水的质量计的0.05％-0.2％活性炭脱色去除杂质；
(5)水相加硫酸调pH值至1-2，加入按水相体积计0.2-0.5倍体积的三氯甲烷，升温30-50℃，萃取5min-30min，静置30min-60min，水相用于再次萃取，三氯甲烷相用于合并浓缩；
(6)向水相加入按水相体积计0.2-0.5倍体积的三氯甲烷，升温30-50℃，萃取5min-30min，静置30min-60min，水相用于再次萃取，三氯甲烷相用于合并浓缩；
(7)向水相加入按水相体积计0.2-0.5倍体积的三氯甲烷，升温30-50℃，萃取5min-30min，静置30min-60min，水相作污水处理，三氯甲烷相用于合并浓缩；
(8)合并三次三氯甲烷相；
(9)浓缩三氯甲烷相至无馏分，加入按母液中A环降解物含量计2-4倍体积(L/kg)的甲苯，升温至50-80℃，保温30min-60min；
(10)降温至-10℃-30℃，重结晶60min-120min，析出固体；
(11)离心，过滤，得A环降解物产品。
本方法向包含A环降解物的母液加水，用NaOH溶液调pH至碱性以促使A环降解物的酯环水解，A环降解物的水解产物(C13H20O4)与NaOH反应生成A环降解物的钠盐(C13H19O4Na)，利用A环降解物钠盐在水中溶解度比在甲苯相中溶解度大的原理，将A环降解物萃取至水相，静置分层后，将水相调酸，然后利用三氯甲烷、二氯甲烷、甲苯等有机溶剂萃取，以提高A环降解物从母液回收的收率。
本发明通过使用碱调节pH为8-14，使A环降解物成盐，然后利用酸调pH值到4-7后，析出杂质和油状物。析出的杂质和油状物加入甲苯萃取，有效拆分、去除发酵过程中带入和产生的油、蛋白质、氨基酸和多糖等杂质，提高了A环降解物产品的母液回收率，降低生产成本。通过采用本发明的方法，A环降解物母液回收率达75.0％以上。
本发明的方法适用于A环降解物产品的母液回收以及其他类似产品的母液回收。
具体实施方式
实施例1
加入按A环降解物母液的质量计5倍体积(L/kg)的水(萃取用水)，然后加入20重量％的NaOH溶液调pH值至8。升温至60℃，萃取30min，静置60min。
下层水相加80重量％硫酸调pH值至4，加入按A环降解物母液质量计0.5体积(L/kg)的甲苯萃取30min，静置50min。在水相中加入按所述萃取用水的质量计的0.05％的活性炭脱色除杂质，过滤。
滤液加80重量％硫酸调pH值至2，加入按水相体积计的0.5倍体积的三氯甲烷，升温至50℃，萃取10min，静置40min，上层水相用于再次萃取，下层三氯甲烷萃取液待用。上层水相加入按水相体积计0.5倍体积的三氯甲烷，升温至50℃，萃取10min，静置40min，上层水相用于再次萃取，下层三氯甲烷萃取液待用。上层水相加入按水相体积计0.5倍体积的三氯甲烷，升温至50℃，萃取10min，静置分层40min，上层水相作污水处理，下层三氯甲烷萃取液备用。
将三次萃取得到的三氯甲烷萃取液合并，浓缩至无馏分，加入按A环降解物母液中A环降解物折纯量计的2倍体积(L/kg)的甲苯，升温至80℃，保温30min，降温重结晶，然后将降温至-10℃，养晶60min，离心，得到A环降解物母液，回收收率为75.6％。
实施例2
加入按A环降解物母液质量计5倍体积(L/kg)的水(萃取用水)，然后加入40wt％NaOH溶液调pH值至14。升温至40℃，萃取60min，静置60min。
下层水相加50wt％硫酸调pH值至6，加入按A环降解物母液重量计1体积(L/kg)的甲苯萃取10min，静置100min。在水相中加入按所述萃取用水的质量计的0.2％的活性炭脱色除杂质，过滤。
滤液加50wt％硫酸调pH值至1，加入按水相体积计的2倍体积的二氯甲烷，在30℃的温度下萃取10min，静置30min，上层水相用于再次萃取，下层二氯甲烷萃取液待用。上层水相加入按水相体积计的2倍体积的二氯甲烷，在30℃的温度下萃取10min，静置30min，上层水相用于再次萃取，下层二氯甲烷萃取液待用。上层水相加入按水相体积计2倍体积的二氯甲烷，在30℃的温度下萃取10min，静置30min，上层水相作污水处理，下层二氯甲烷萃取液备用。
将三次萃取得到的二氯甲烷萃取液合并，浓缩至无馏分，加入按A环降解物母液中A环降解物折纯量计的3倍体积(L/kg)的甲苯，升温至60℃，保温30min，降温重结晶，然后降温至-10℃，养晶60min，离心，得到A环降解物母液，回收收率为78.1％。
实施例3
加入按A环降解物母液质量计的8倍体积(L/kg)的水(萃取用水)，加入40wt％NaOH溶液调pH值至10。升温至50℃，萃取60min，静置60min。
下层水相用98重量％硫酸调pH值至4，加入按A环降解物母液重量计的0.5倍体积的甲苯萃取30min，静置50min。水相加萃取用水量的0.2wt％的活性炭脱色除杂质，过滤。
滤液加硫酸调pH值至2，加入按水相体积计的0.5倍体积的三氯甲烷，升温至40℃，萃取10min，静置30min，上层水相用于再次萃取，下层三氯甲烷萃取液待用。上层水相加入按水相体积计0.5倍体积的三氯甲烷，升温至40℃，萃取10min，静置30min，上层水相用于再次萃取，下层三氯甲烷萃取液待用。上层水相加入按水相体积计0.5倍体积的三氯甲烷，升温至40℃，萃取10min，静置30min，上层水相作污水处理，下层三氯甲烷萃取液备用。
将以上三次三氯甲烷萃取得到的三氯甲烷萃取液合并，浓缩至无馏分，加入按A环降解物母液中A环降解物折纯量计的3倍体积(L/kg)的丙酮，升温至50℃，保温60min，降温重结晶，然后降温至-10℃，养晶120min，离心，得到A环降解物母液，回收收率为80.0％。
实施例4
加入按A环降解物母液质量计的5倍体积的水(萃取用水)，然后加入40重量％NaOH浓溶液调pH值至14。升温至40℃，萃取60min，静置60min。
下层水相加硫酸调pH值至7，加入按A环降解物母液重量计1体积(L/kg)的甲苯萃取10min，静置100min。在水相中加入按所述萃取用水的质量计的0.2％的活性炭脱色除杂质，过滤。
滤液加50重量％硫酸调pH值至2，加入按水相体积计的5倍体积的甲苯，升温至60℃，萃取20min，静置30min，下层水相用于再次萃取，上层甲苯萃取液待用。下层水相加入按水相体积计2倍体积的甲苯，升温至60℃，萃取20min，静置30min，下层水相用于再次萃取，上层甲苯萃取液待用。下层水相加入按水相体积计的2倍体积的甲苯，升温至60℃，萃取20min，静置30min，下层水相作污水处理，上层甲苯萃取液备用。
将三次萃取得到的甲苯萃取液合并，浓缩至剩余少量溶剂(浓缩至A环降解物折纯量的3倍体积，L/Kg)，然后降温析晶，然后降温至-5℃，养晶60min，离心，得到A环降解物母液，回收收率为76.9％。
实施例5
加入按A环降解物母液质量计的8倍体积(L/kg)的水(萃取用水)，加入40wt％NaOH溶液调pH值至10。升温至50℃，萃取60min，静置60min。
下层水相用35wt％HCl调pH值至5，加入按A环降解物母液质量计的0.5倍体积(L/kg)的甲苯萃取30min，静置50min。在水相中加入按所述萃取用水的质量计的0.2％的活性炭脱色除杂质，过滤。
滤液加35wt％HCl调pH值至2，加入按水相体积计的0.5倍体积的三氯甲烷，升温至40℃，萃取10min，静置30min，上层水相用于再次萃取，下层三氯甲烷萃取液待用。上层水相加入按水相体积计0.5倍体积的三氯甲烷，升温至40℃，萃取10min，静置30min，上层水相用于再次萃取，下层三氯甲烷萃取液待用。上层水相加入按水相体积计0.5倍体积的三氯甲烷，升温至40℃，萃取10min，静置30min，上层水相作污水处理，下层三氯甲烷萃取液备用。
将以上三次三氯甲烷萃取得到的三氯甲烷萃取液合并，浓缩至无馏分，加入按A环降解物母液中A环降解物折纯量计的3倍体积(L/kg)的乙醇，升温至70℃，保温60min，降温重结晶，然后降温至-10℃，养晶120min，离心，得到A环降解物母液，回收收率为76.2％。
Claims (6)
1.一种从母液回收A环降解物的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)向包含A环降解物的母液加入萃取用水，然后加碱将pH值调节至8-14，萃取，分离；
(2)向步骤(1)分离得到的水相加酸，将pH值调节至4-7；
(3)向步骤(2)得到的水相加入甲苯，萃取，分离；
(4)向步骤(3)得到的水相加入活性炭进行脱色和去除杂质，过滤；
(5)向步骤(4)得到的滤液加酸将pH值调节至1-2；
(6)向步骤(5)得到的水相加入有机溶剂，萃取；其中，所述有机溶剂选自三氯甲烷、二氯甲烷或甲苯中的一种或多种；
(7)将步骤(6)得到的有机相浓缩至无馏分，得到蒸干物；
(8)在步骤(7)得到的蒸干物加入酮类溶剂、苯类溶剂或醇类溶剂，重结晶，过滤得到A环降解物；
其中，在步骤(1)中，所述萃取在40-60℃的温度下进行；所述萃取用水的量与包含A环降解物的母液的量之比为1-8升∶1公斤；
其中，在步骤(6)中，所述萃取进行三次，合并每次得到的有机相；每次萃取的操作如下：向水相加入以水相体积计的0.5-5倍体积的有机溶剂，升温至30-60℃，萃取5-30分钟，然后静置30-60分钟，水相用于再次萃取，有机相用作后续的合并浓缩；
其中，在步骤(8)中，所述重结晶操作如下：加入酮类溶剂、苯类溶剂或醇类溶剂后，升温至50-80℃，保温30-60分钟，然后降温至-10℃-30℃，养晶60-120分钟，析出固体。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述活性炭的质量与所述萃取用水的质量之比为0.05％-0.2％。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，所述酸为硫酸、盐酸或硝酸中一种或多种。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，所述酸为40重量％-98重量％的硫酸。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(8)中，所述酮类溶剂为丙酮，所述苯类溶剂为甲苯，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)向包含A环降解物的母液加入萃取用水，其中所述萃取用水的量与包含A环降解物的母液的量之比为1-8升∶1公斤，然后加入20重量％-40重量％的NaOH溶液将pH值调节至8-14；
(2)升温至40-60℃，萃取30-60分钟，静置30-120分钟；
(3)向水相加硫酸，将pH调节值至4-7，加入甲苯，萃取10-60分钟，其中甲苯的量与包含A环降解物的母液的量之比为0.5升∶1公斤，静置30-120分钟；
(4)向水相加入活性炭，其中活性炭的质量与所述萃取用水的质量之比为0.05％-0.2％；
(5)向水相加硫酸将pH值调节至1-2，向水相加入按水相体积计0.2-0.5倍体积的三氯甲烷，升温至30-50℃，萃取5-30分钟，然后静置30-60分钟，水相用于再次萃取，三氯甲烷相用于后续的合并浓缩；
(6)向水相加入按水相体积计0.2-0.5倍体积的三氯甲烷，升温至30-50℃，萃取5-30分钟，然后静置30-60分钟，水相用于再次萃取，三氯甲烷相用于后续的合并浓缩；
(7)向水相加入按水相体积计0.2-0.5倍体积的三氯甲烷，升温至30-50℃，萃取5-30分钟，然后静置30-60分钟，水相作污水处理，三氯甲烷相用于后续的合并浓缩；
(8)合并三次三氯甲烷相；
(9)浓缩合并的三氯甲烷相至无馏分，得到蒸干物，按以公斤计A环降解物母液中A环降解物折纯量：以升甲苯的体积等于1：2-4的比例加入甲苯，升温至50-80℃，保温30-60分钟；
(10)降温至-10℃-30℃，养晶60-120分钟，析出固体，
(11)离心得产品A环降解物。
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