CN1098105A - 新的物质哚拉斯他汀c及其用途 - Google Patents

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Abstract

用有机溶剂对日本产截尾海兔耳状幼体 (Dolabclla auricularia)的内脏进行提取，用色谱法 分离、提纯，得到哚拉斯他汀C纯品。该化合物对 Hela S3(人的子宫颈癌)细胞具有很强的增殖抑制 作用。本发明的化合物可以用来作为抗癌药的有效 成分。

Description

本发明是关于具有抗肿瘤活性、预期可以作为药品的新物质-哚拉斯他汀C（ドラスタチソC）或其药学上容许使用的盐以及以它们作为有效成分的抗肿瘤药剂。
目前，抗肿瘤药有抑制癌细胞代谢的烷基化剂（“代谢”171553-1554，1980）、核酸合成的拮抗抑制剂（“癌と化学疗法”10  1029-1086，1983）、抗生素以及植物生物碱（山村雄一、杉村隆著「ガソ」251-270共立出版）等。此外，人们还发现，由动植物中提取的提取物也具有抗肿瘤活性并把它们制成各种制剂。这些抗肿瘤药虽然各自都有一定的效果，但不是十分理想。
近年来，人们发现，海洋生物中含有许多在结构和生物活性方面令人感兴趣的二次代谢物，因此，期望对海洋生物中所含的、显示出抗肿瘤活性的新物质进行研究、开发，制成抗肿瘤药。
为了从海洋生物中找到新的抗肿瘤物质，本发明人进行了潜心研究，结果，在日本产截尾海兔耳状幼体（Dolabella auricularia）的有机溶剂提取物中发现了新的物质-哚拉斯他汀C，从而完成了本发明。也就是说，本发明是关于以哚拉斯他汀C或其药学上容许的盐作为有效成分的抗肿瘤剂。
本发明的化合物（例如）可以按如下所述来制备：将日本产的截尾海兔耳状幼体（Dolabella auricularia）的内脏与甲醇一起粉碎，在室温下放置2天，然后过滤除去混合物，浓缩滤液，用乙酸乙酯萃取该浓缩液，然后减压浓缩，所得油状物经脱脂、减压浓缩，用硅胶色谱法、氧化铝色谱法、HPLC、TLC进行提纯，得到纯的哚拉斯他汀C。
本发明所得到的哚拉斯他汀C的理化性质列举如下：
实质上是无色、无定形的粉末;
（a）可以溶解于甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、二甲亚砜、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷和苯;
（b）用硅胶薄层色谱法[展开溶剂：CHCl3-MeOH（9∶1）]显示Rf值为0.5;
（c）用HPLC法[Inertsil ODS-2（4.6×250nm），60%MeCN，1.0ml/min、UV（215nm检测]显示保留时间为18.9分钟;
（d）具有比旋光度（[α]25D＝-136°、C＝0.0664、MeOH）;
（e）采用低分辨率EI质谱分析法测定，具有643的分子量[643（M+，3.5）、586（3）、485（7）];
（f）采用低分辨率FAB质谱分析法测定，具有644的分子量[644（MH+，37）、485（4）、383（56）];
（g）具有在3490、3410、3350、3005、2970、2930、2875、2850、2780、1730、1685、1640、1590、1505、1250、1170、1150、1125、1095、1040、1005cm-1处呈现出主吸收峰的红外吸收光谱（氯仿溶液）;
（h）具有在甲醇溶液中、在207nm（ε 17500）呈现吸收峰的紫外吸收极大值：
（i）具有在
0.62（3H，d，J＝6.4Hz），0.82（3H，d，J＝6.7Hz），0.83（3H，t，J＝7.4Hz），0.85（3H，d，J＝6.7Hz），0.88（6H，t，J＝7.5Hz），0.99（1H，ddq，j＝13.6，8.8，7.4Hz），1.15（1H，ddq，J＝13.5，8.1，7.5Hz），1.24（1H，m），1.40（1H，ddq，J＝13.6，2.9，7.4Hz），1.66（2H，m），1.82（3H，m），1.94（1H，m），2.01（2H，m），2.03（1H，m），2.30（6H，s），2.91（1H，d，J＝10.4Hz），3.08（1H，dd，J＝13.9，6.9Hz），3.11（3H，s），3.22（1H，dd，J＝13.9，6.6Hz），3.50（1H，dt，J＝10.7，6.5Hz），3.85（1H，dt，J＝10.7，7.3Hz），4.30（1H，dd，J＝7.0，6.1Hz），4.66（1H，ddd，J＝8.2，6.9，6.6Hz），5.00（1H，d，J＝7.9Hz），5.15（1H，d，J＝11.3Hz），5.33（1H，br s），6.31（1H，d，J＝8.2Hz），6.41（1H，br s），7.18（2H，m），7.24（1H，m），7.29（2H，m）
显示出信号的、重氯仿（CDCl3）中的SOOMH2质子核磁共振谱;
（j）具有在
10.4（q，2C），10.8（q），14.4（q），15.1（q），15.6（q），23.8（t），24.8（t），24.9（t），25.0（t），28.9（t），30.4（q），32.6（d），33.4（d），36.4（d），37.0（t），41.5（q，2C），48.1（t），53.7（d），57.6（d），61.3（d），72.2（d），73.8（d），127.3（d），128.9（d，2C），129.3（d，2C），136.6（s），170.9（s），171.0（s），171.1（s），171.7（s），172.9（s）
显示出信号的、重氯仿中的67.8MH2碳-13核磁共振谱。
本发明的另一目的是，提供含有上述哚拉斯他汀C或其在药学上容许的盐作为有效成分的具有抗肿瘤作用的药物组合物。
在附图中，
图1所示为采用EI质谱分析法得到的哚拉斯他汀C的低分辨率质谱;
图2所示为采用FAB质谱分析法得到的哚拉斯他汀C的低分辨率质谱;
图3所示为在氯仿溶液中测定的哚拉斯他汀C的红外吸收光谱;
图4所示为在甲醇溶液中测定的哚拉斯他汀C的紫外吸收光谱;
图5所示为在重氯仿中测定的哚拉斯他汀C的质子核磁共振谱;
图6所示为在重氯仿中测定的哚拉斯他汀C的碳核磁共振谱。
本发明的化合物哚拉斯他汀C制成酸和盐，在本发明中它们只要是药学上容许的盐就可以，这些盐（例如）可以是与盐酸、硫酸、硝酸等无机酸或对甲苯磺酸、柠檬酸、琥珀酸等有机酸的酸加成盐。
本发明的制剂可以经口或不经口给药（例如静脉注射或肌肉内注射）。
用于经口给药的制剂可以采用固体或液体剂型，例如片剂（包括糖衣片、薄膜衣片）、丸剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂（包括软胶囊）、糖浆剂、酏剂、乳剂、悬浮剂等。与制剂领域中常用的载体或赋形剂混合，按照公知的方法就可以制成这些经口给药的制剂。
这类载体、赋形剂可以是粘合剂，例如糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨糖醇、西黄蓍胶、聚乙烯基吡咯烷酮;填充剂，例如乳糖、糖化物、玉米淀粉、磷酸钙、甘氨酸等;润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅等;崩解剂，如马铃薯淀粉等;湿润剂，如十二烷基硫酸钠等。用于非经口给药的制剂（例如）可以在采用注射剂（如皮下注射剂、皮内注射剂、肌肉注射剂）、栓剂等。
这些注射剂可以采用公知的方法制造，例如将哚拉斯他汀C或它的盐悬浮在通常用于注射剂的无菌的水性或油性液中或使其乳化。注射剂用的水性液可以举出生理食盐水、等张溶液等，必要时还可以并用适当的悬浮剂，中羧甲基纤维素钠、非离子表面活性剂等。油性液可以采用芝麻油、大豆油等，还可以并用苯甲酸苄酯、苄醇等作为助溶剂。通常，调制成的注射液被填充到适当的安瓿中。
制剂中哚拉斯他汀C或其药学上容许的盐的含量，依制剂形式等因素，可以在宽范围内改变，一般地说，哚拉斯他汀C或其药学上容许的盐的含量为0.01～100%（重量），最好是0.1～70%（重量），余量为医药中常用的载体、赋形剂及其它辅助剂。
将本发明的制剂用于治疗时，根据患者的状态、体重和给药方法等，每天的用药量有所不同，成人（体重50kg）每人按活性成分计算为0.1～100mg，每天用药1～3次。
下面，通过试验例来说明本发明的药理作用。
试验例对癌细胞增殖的抑制作用
在培养平板上每一个小井中播入2000个癌细胞，培养24小时。用DMSO溶解被试验的药剂并用生理食盐水稀释成各种不同的浓度，添加到上述培养的癌细胞中。然后，在恒温箱中于37℃和5%CO2条件下培养72小时。培养之后，用0.05%亚甲蓝水溶液将细胞染色，随后在660nm测定用3%盐酸洗脱的亚甲蓝，由该吸光度求出相对对照物的50%增殖抑制浓度（IC50），结果示于表1中。
表1  对癌细胞增殖的抑制作用
细胞名 IC50(μg/ml)
Hela S3(人的子宫颈癌)  0.008
如表1所示，本发明的化合物对Hela  S3细胞显示出很强的增殖抑制作用。
另外，将本发明的化合物按1.25mg/kg给BALB-C裸鼠（雌性，8周龄）用药，以4天的间隔静脉内给药3次（q4d×3），没有发生毒性致死。
下面给出哚拉斯他汀C的精制例和制剂例，进一步详细地说明本发明。
实施例1
哚拉斯他汀C的精制例
将日本产截尾海兔耳状幼体（Dolabella auricularia）（20kg）的内脏（11kg）与甲醇（20L）一起粉碎，在室温下放置2天。过滤该混合物，将滤液浓缩至1L。所得水混合物用乙酸乙酯（1L）萃取三次，合并有机层，减压浓缩得到油状物（33.1g）。
将该油状物溶于甲醇/水（9∶1）混合液（300ml）中，用已烷（300ml）脱脂2次，减压浓缩甲醇/水层得到油状物（11.5g）。用硅胶柱色谱法分离该油状物。依次用甲苯/乙酸乙酯（1∶1）、乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇（95∶5，9∶1）、甲醇作为洗脱溶剂进行洗脱。
采用硅胶柱色谱法分离用乙酸乙酯/甲醇（95∶5）洗脱的组分（354mg）。依次用已烷/丙酮（4∶1，2∶1，1∶1，1∶2）、丙酮、甲醇作为洗脱溶剂进行洗脱。
采用氧化铝柱色谱法分离用已烷/丙酮（2∶1）洗脱的组分（154mg）。依次用乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇（95∶5，9∶1）、甲醇、乙酸乙酯/甲醇/乙酸（5∶4∶1）作为洗脱溶剂进行洗脱。
采用HPLC法[Develosil ODS5（10×259nm]、70%～100%  MeOH（60分的线性梯度）、2ml/min]分离用乙酸乙酯/甲醇（95∶5）洗脱的组分（46.7mg）。
采用HPLC法[Develosil  ODS5（10×250nm）、60%MeCN、3ml/min、UV（251nm）]检定、分离含有哚拉斯他汀C的组分。
用硅胶分离TLC法[CHCl3-MeOH（10∶1）]提纯含有哚拉斯他汀C的组分（1.8mg），得到纯的哚拉斯他汀（1.6mg）。
实施例2
制剂例
将1份哚拉斯他汀C、1份聚山梨酸酯80和20份D-甘露糖醇分散溶解在2000份注射用蒸馏水中，用膜滤器过滤，然后分别注入到管形瓶中，利用常规方法冷冻干燥，用橡胶塞密闭，得到注射用制剂。
本发明提供的哚拉斯他汀C及其盐具有抗肿瘤作用，因而可以用来作为抗肿瘤药剂的有效成分。

Claims (3)

1、具有下列物理化学性质的哚拉斯他汀C或其药学上容许的盐：
实质上是无色、无定形的粉末，
(a)可以溶解于甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、二甲亚砜、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷和苯；
(b)用硅胶薄层色谱法[展开溶剂：CHCl3-MeOH(9∶1)]显示Rf值为0.5；
(c)用HPLC法[Inertsil  ODS-2(4.6×250nm)，60%MeCN，1.0ml/min、UV(215nm检测]显示保留时间为18.9分钟；
(d)具有比旋光度([α]D 25=-136°、C=0.0664、MeOH)；
(e)采用低分辨率EI质谱分析法测定，具有643的分子量[643(M+，3.5)、586(3)、485(7)]；
(f)采用低分辨率FAB质谱分析法测定，具有644的分子量[644(MH+，37)、485(4)、383(56)]；
(g)具有在3490、3410、3350、3005、2970、2930、2875、2850、2780、1730、1685、1640、1590、1505、1250、1170、1150、1125、1095、1040、1005cm-1处呈现出主吸收峰的红外吸收光谱(氯仿溶液)；
(h)具有在甲醇溶液中、在207nm(ε  17500)呈现吸收峰的紫外吸收极大值；
(ⅰ)具有在
0.62(3H，d，J=6.4Hz)，0.82(3H，d，J=6.7Hz)，0.83(3H，t，J=7.4Hz)，0.85(3H，d，J=6.7Hz)，0.88(6H，t，j=7.5Hz)，0.99(1H，ddq，j=13.6，8.8，7.4Hz)，1.15(1H，ddq，J=13.5，8.1，7.5Hz)，1.24(1H，m)，1.40(1H，ddq，J=13.6，2.9，7.4Hz)，1.66(2H，m)，1.82(3H，m)，1.94(1H，m)，2.01(2H，m)，2.03(1H，m)，2.30(6H，s)，2.91(1H，d，J=10.4Hz)，3.08(1H，dd，J=13.9，6.9Hz)，3.11(3H，s)，3.22(1H，dd，J=13.9  6.6Hz)3.50(1H，dt，J=10.7，6.5Hz)，3.85(1H，dt，J=10.7，7.3Hz)，4.30(1H，dd，J=7.0，6.1Hz)，4.66(1H，ddd，J=8.2，6.9，6.6Hz)，5.00(1H，d，J=7.9Hz)，5.15(1H，d，J=11.3Hz)，5.33(1H，br  s)，6.31(AH，d，j=8.2Hz)，6.41(1H，br  s)，7.18(2H，m)，7.24(1H，m)，7.29(2H，m)
显示出信号的、重氯仿(CDCl3)中的500MH2质子核磁共振谱；
(j)具有在
10.4(q，2C)，10.8(q)，14.4(q)，15.1(q)，15.6(q)，23.8(t)，24.8(t)，24.9(t)，25.0(t)，28.9(t)，30.4(q)，32.6(d)，33.4(d)，36.4(d)，37.0(t)，41.5(q.2C)，48.1(t)，53.7(d)，57.6(d)，61.3(d)，72.2(d)，73.8(d)，127.3(d)，128.9(d，2C)，129.3(d，2C)，136.6(s)，170.9(s)，171.0(s)，171.1(s)，171.7(s)，172.9(s)
显示出信号的、重氯仿中的67.8MH2碳-13核磁共振谱。
2、权利要求1所述哚拉斯他汀C的制造方法，其特征是利用有机溶剂从日本产截尾海兔耳状幼体（Dolabella auricularia）中提取。
3、抗肿瘤药剂，其特征是以权利要求1所述的哚拉斯他汀C或其药学上容许的盐作为有效成分。
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