CN109793891A - 多肽化合物在制备提高治疗性抗体疗效的佐剂中的应用与组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了多肽化合物在制备提高治疗性抗体疗效的佐剂中的应用与组合物及其制备方法,该组合物包括多肽化合物和治疗性抗体。本发明提供的多肽化合物与治疗性抗体联用具有提升或增强抗体疗效的作用,可用于在人及动物防病治病医疗领域。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域,特别是涉及一种多肽化合物在制备提高治疗性抗体疗效的佐剂中的新应用,多肽化合物与抗体组成的组合物及其制备方法。
背景技术
动物体(包括人体)的生长和存活依赖机体免疫系统时刻监视并抵御外来入侵的病原体和自身突变体,担负着及时清除外源病原体及自身突变(包括肿瘤细胞)、坏死细胞的重任,维持机体健康地生存繁衍。
机体的免疫系统分为天然(固有)免疫系统和获得性免疫系统,天然免疫系统是机体与生俱来的自我防御系统,包括皮肤粘膜,血脑屏障,胎盘屏障,免疫吞噬细胞,包括巨噬细胞、单核细胞、粒细胞、自然杀伤细胞(NK)及干扰素等活性分子。当外源病原体入侵至体内,天然免疫系统中的巨噬细胞、单核细胞、粒细胞、NK等能够快速识别入侵的“异己分子”,分泌溶菌酶、干扰素、调理素、补体等向外源病原体发起攻击和吞噬,将外源病原体及时清除,因此天然(固有)免疫系统是机体快速应对,保护机体免遭外源病原体入侵的第一道防线。
获得性免疫系统在天然(固有)免疫系统的基础之上,经过天然免疫系统的细胞在俘获吞噬外源病原体后,经过消化降解,将病原体“标识分子”传递给抗原提呈细胞(Antigen Presenting Cell,APC)刺激T细胞,使得T细胞、B细胞对“标识分子”产生特异性识别“记忆”,产生特异性抗体。当机体再次被携带“标识分子”病原体入侵时,体液中的特异性抗体就会与病原体特异性地结合,召集T细胞对病原体进行围攻杀伤,特异性地清除病原体。
免疫反应也被区分为细胞免疫和体液免疫,细胞免疫即免疫细胞(巨噬细胞、粒细胞、NK细胞、T细胞)对病原体、自身变异细胞、异源细胞发动的直接吞噬杀伤反应。体液免疫主要是B细胞经抗原刺激产生抗体,体内血清、体液中的抗体对抗原的识别与结合引发的免疫应答反应。
获得性免疫系统与天然免疫系统分别有体液免疫和细胞免疫的参与,它们相辅相成共同承担保卫机体不受外源病原体的攻击,清除体内突变细胞的重任。
动物体内的免疫器官包括胸腺、脾脏等。其中,胸腺位于胸腔,是机体重要的淋巴器官,在出生时随年龄增长腺体增大,到青春期后开始逐渐萎缩。胸腺不仅是T细胞发育、分化、成熟的场所,也是分泌免疫调节因子的场所,能够产生胸腺素(Thynosin)、胸腺因子(Thymic factor)、胸腺肽(Thymosinα1)、胸腺五肽(Thymosin Fraction 5)等等。脾脏是机体最大的免疫器官,占全身淋巴组织总量的25%,含有大量的淋巴细胞及巨噬细胞,是机体细胞免疫和体液免疫的中心。脾脏产生的促吞噬素(Tuftsin)具有促进巨噬细胞吞噬、游离,促进T细胞及B细胞的活性。
由于人类基因组计划的完成和人类蛋白组计划的开展,越来越多的蛋白质功能片段被发现并被作为药物应用到生物医药领域中来。蛋白质的功能片段通常是指被发现具备某种特定生物学功能的天然多肽片段,它们通常是几十个至两个氨基酸组成的肽类片段,被鉴定和发现的蛋白质功能片段可通过人工合成的途径制备。
然而,在蛋白质、多肽或寡肽中,单一氨基酸的缺失、增加或被替换;氨基端(N端)或羧基端(C端)被封闭;序列中或游离端被添加化学基团都会使得蛋白质、多肽或寡肽原有的生物学活性发生改变。因此,开发已有生物学功能的多肽片段更多的新医药用途是药物开发的一个重要方向。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中存在的技术缺陷,第一方面,提供了多肽化合物在制备提高治疗性抗体疗效的佐剂中的应用。
所述多肽化合物为天然结构的天然免疫增强肽。
所述治疗性抗体选自免疫球蛋白抗体中的一种或几种,所述免疫球蛋白抗体优选程序性死亡分子-1(programmed death-1,PD-1)、程序性死亡分子1配体-1(programmeddeath 1-ligand1,PD-L1)、爱必妥(cetuximab)抗体、赫赛汀(trastuzumab)抗体、美罗华(Rituximab)抗体、泰欣生(Nimotuzumab)抗体、舒莱(Basiliximab),等等。
所述多肽化合物为天然存在的多肽化合物,可以是人工合成的,或从人或动物体提取出的;优选的,所述多肽化合物为胸腺素(Thynosin)、胸腺因子(Thymic factor)、胸腺肽(Thymosinα1)、胸腺五肽(Thymosin Fraction 5),Tuftsin等等中的一种或几种。
所述多肽化合物可以是与有机酸或无机酸形成的盐类化合物;或
所述多肽化合物所带有的羟基可形成但不限于所形成的醚、酯、苷或甙等的化合物;或
所述多肽化合物所带有的巯基可形成但不限于所形成的硫醚、硫苷,或与半胱氨酸或含半胱氨酸的肽所形成的含有二硫键的化合物;或
所述多肽化合物所带有的氨基可形成但不限于所形成的酰化物、烃化物、与糖类物质所形成的苷类物质等;或
所述多肽化合物所带有的羧基可形成但不限于所形成的酯、酰胺类化合物等;或
所述多肽化合物所带有的亚氨基可形成但不限于所形成的苷、酰化物、烃化物等;或
所述多肽化合物所带有的酚羟基可形成但不限于所形成的酯、醚、苷、甙类化合物,与有机碱或无机碱所形成的盐类化合物;或
所述多肽化合物与金属离子所形成的配合物、络和物或螯合物;或
所述多肽化合物所形成的水合物或溶剂物。
所述多肽化合物与治疗性抗体在给药时的重量比为(0.02mg-0.2mg)多肽化合物/kg人体重:(1mg-20mg)治疗性抗体/kg人体重;优选(0.1mg-0.2mg)多肽化合物/kg人体重:(1mg-10mg)治疗性抗体/kg人体重;或
所述多肽化合物与治疗性抗体在给药时的重量比为(1mg-20mg)多肽化合物/kg小鼠体重:(0.5mg-10mg)治疗性抗体/kg小鼠体重;优选(5mg-20mg)多肽化合物/kg小鼠体重:(1mg-10mg)治疗性抗体/kg小鼠体重。
第二方面,本发明提供一种增强免疫疗效的组合物,包含上述应用中的所述多肽化合物和治疗性抗体。
所述多肽化合物与治疗性抗体用于人体时的重量份数比优选为(1:2-100)。
所述多肽化合物与治疗性抗体用于小鼠时的给药重量份数比优选为2:1。
第三方面,本发明提供一种制备上述组合物的方法,将多肽化合物与治疗性抗体各自配制成溶液,使用时分别给药;或将多肽化合物与治疗性抗体混合,使用时一并给药。
本发明提供了一种组合物,包含多肽化合物和治疗性抗体,两者联用可产生协同效应,显著提高治疗性抗体——免疫球蛋白抗体的生物学效果,达到提高治疗性抗体疗效的目的。该组合物有望成为多种药物的有效成分,在制备预防、治疗多种病症的药物中都会有所应用,特别是在制备增强免疫能力药物中会广泛应用,还可以作为治疗肿瘤的药物使用。本发明组合物涉及的多肽化合物和治疗性抗体均为已知可做药用的多肽片段或蛋白质片段,毒理等实验数据均有据可循,减轻实验负担,降低药物研发的成本。
具体实施方式
本发明提出了一种组合物,包括具有免疫提升功能的天然的多肽化合物和治疗性抗体;其中:
具有免疫提升功能的多肽化合物可以是人工合成的以天然来源的多肽片段为模板的多肽片段,也可以是从动物或人体内提取出来的多肽片段;可选自胸腺素(Thynosin)、胸腺因子(Thymic factor)、胸腺肽(Thymosinα1)、胸腺五肽(Thymosin Fraction 5),Tuftsin等等中的一种或几种。
治疗性抗体选自免疫球蛋白抗体中的一种或几种,免疫球蛋白抗体可选自程序性死亡分子-1(programmed death-1,PD-1)、程序性死亡分子1配体-1(programmed death 1-ligand 1,PD-L1)、爱必妥(cetuximab,EGFR(表皮生长因子受体,Epidermal GrowthFactor Receptor)抗体)、赫赛汀(trastuzumab,Her-2抗体)、美罗华(Rituximab,DC20抗体)、泰欣生(Nimotuzumab,EGFR-h-R3抗体)、舒莱(Basiliximab),等等中的一种或几种。
以下结合具体实施例,更具体地说明本发明的内容,并对本发明作进一步阐述,但这些实施例绝非对本发明有任何限制。本领域技术人员在本说明书的启示下对本发明实施例中所作的任何变动都将属于本发明。
多肽合成目前成为常规技术。多肽合成及纯化的原理和操作参见由盛树力主编,科学技术文献出版社(1998年)出版的“多肽激素的当代理论和应用”一书的第三章“多肽的化学合成和纯化”。本发明合成制备多肽化合物的方式可以参照实施例中的合成方式,但并不局限于此合成方式。
实施例一:
本实施例以胸腺肽α1(28肽)为例,胸腺肽α1来源于胸腺组织产生的多肽活性片段,为一段含有28个氨基酸的多肽片段:Ac-SDAAVDTSSEITTKDLKEKKEVVEEAEN-OH(采用国际通用的氨基酸单字母代表),分子式为C129H215N33O55,分子量为3108.37,等电点pI为4.2,净电荷为-5,水溶性良好。
胸腺肽α1采用人工多肽固相合成的方式制备,合成原料均可通过商业渠道采购获得,多肽合成及纯化方式为行业内公知常识,在此不再赘述。
完成合成的多肽化合物采用TFA法将目的多肽从固相树脂上裂解下来,采用色谱柱(型号为Daiso C18,10μm,50×250mm),色谱操作流动相A为(含0.05%三氟乙酸,2%乙腈的水溶液),流动相B为90%乙腈/水,流速为每分钟25ml,紫外检测波长220nm,收集流出峰溶液,再经过冷冻干燥,得到呈白色絮状的多肽化合物胸腺肽α1,经密封包装后放入冰箱保存,其纯度>99%。
本实施例将免疫球蛋白抗体程序性死亡分子(programmed death-1,PD-1)与多肽化合物胸腺肽α1(Thymosinα1)组合联用,用以加强PD-1抗体的生物学效果。PD-1分子主要表达在活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞和巨噬细胞表面,其作用为抑制淋巴细胞的功能,促进调节性T细胞(Treg)的功能。PD-1分子的配体PD-L1(programmed death 1-ligand 1)也是细胞表面蛋白,不仅在淋巴细胞中表达,也在多种肿瘤细胞中高表达。当PD-1与其配体PD-L1结合后传递免疫抑制信号,影响T细胞分化,抑制淋巴细胞功能,诱导活化的淋巴细胞凋亡,因此PD-1/PD-L1信号通路是发生肿瘤免疫逃逸的重要因素。采用PD-1抗体或PD-L1抗体阻断体内PD-1/PD-L1信号通路,提高机体淋巴细胞的机能,提升对肿瘤的免疫识别与杀伤能力,达到抑制肿瘤生长的目的。
免疫球蛋白抗体还可以是治疗肿瘤的PD-L1抗体、治疗结直肠癌的爱必妥(cetuximab)EGFR抗体、治疗乳腺癌的赫赛汀(trastuzumab)Her-2抗体、治疗非何杰金氏淋巴瘤的美罗华(Rituximab)DC20抗体、治疗头颈部及消化道肿瘤的泰欣生(Nimotuzumab)EGFR-h-R3抗体、器官移植抗排斥抗体药物舒莱(Basiliximab),等等。因此本发明的组合物在临床治疗肿瘤方面具有广泛的应用潜力。
本实施例还提供了一系列组合物,见表1。
表1本实施例提供的组合物
实验例一:
本实验例采用小鼠移植瘤模型,检测多肽化合物胸腺肽α1与小鼠程序性死亡分子-1(programmed death-1,PD-1)抗体单独使用、胸腺肽α1与PD-1抗体组合联用的抑瘤效果。
实验材料:胸腺肽α1醋酸盐,北京中科亚光生物科技公司合成制备,纯度>98.5%,2mg/管;溶媒采用吉林康乃药业有限公司出品的10ml/支的注射用水;北京协和医院提供规格30mg/5ml的Paclitaxol(批号:151103);BioXcell提供的7.12mg/ml×7.6ml的PD-1(Lot:614616D1)。
实验细胞:用灭活的含有10%胎牛血清,100U/ml的青霉素和100μg/ml的链霉素以及2mM谷氨酰胺的RPMI-1640培养基在37℃、5%CO2的培养箱中分别培养小鼠B16F1黑色素瘤细胞、H22肝癌细胞、MC38结直肠癌细胞,每隔3至4天待细胞长满后分瓶传代,收获处于对数生长期的肿瘤细胞接种在小鼠体内。
实验动物:实验动物饲养在北京伽拓医药研究有限公司的SPF级恒温恒湿的层流清洁房间内,使用独立通风笼具IVC,每6只鼠一笼。温度/湿度控制在(22±3)℃/40-80%范围。软制玉米芯高压消毒清洁垫料,每周更换两次。饲料和饮水:清洁级鼠料。饮用水为超滤净化水,食物和水均经过高压灭菌处理。动物可以自由摄取食物和水。
肿瘤细胞的接种与分组:PBS重悬的肿瘤细胞接种于小鼠的右侧胁肋部皮下,分别得到6-8周龄,体重22-24g的接种B16F1黑色素瘤细胞的C57BL/6雌性小鼠(质量合格证号:11401300048466)、接种H22肝癌细胞的Balb/c雄性小鼠(质量合格证号:11401300044255)、接种MC38结直肠癌细胞的C57BL/6JNju雄性小鼠(质量合格证号:201701673)。
实验给药:在肿瘤生长至80-100mm3左右时开始按照表2的说明分组给药,分别给予注射用水、胸腺肽α1、PD-1、paclitaxel,分别得到空白对照组、胸腺肽α1对照组、PD-1对照组、阳性对照组。
表2分组给药方案
注:给药容积依实验动物体重按5μl/g,出现体重下降15-20%时停药至体重恢复后再行给药。
检测指标:
a.肿瘤体积:开始给药后每两天使用游标卡尺对小鼠接种处生长的肿瘤进行体积的测量,测量肿瘤的长径和短径,肿瘤体积计算公式为:体积=(长径×短径2)/2。
b.动物给药后的反应:在进行肿瘤体积测量的同时,称量小鼠体重,记录小鼠体重的变化与给药时间的关系。同时观察小鼠的存活情况和健康状况,如给药期间动物的活动、进食等一般状态。
c.肿瘤瘤体拍照:实验结束时,将小鼠安乐死,剥离肿瘤,并将对照组和受试组剥离的肿瘤摆放整齐进行拍照。
药物评价指标:
a.药物治疗组/对照组肿瘤体积比T/C(%)
治疗组/对照组肿瘤体积比T/C(%)=药物治疗组RTV/对照组RTV×100%。
其中T为药物治疗组相对肿瘤体积(RTV)的平均值,C为空白对照组相对肿瘤体积(RTV)的平均值;即T/C=药物治疗组RTV/对照组RTV,RTV为给药后与给药前的肿瘤体积比值。
疗效评价标准:T/C(%)>40%为无效,T/C(%)≤40%且p<0.05为有效。
b.肿瘤生长抑制率(%)
肿瘤生长抑制率(%)=(1-T/C)×100%。
c.肿瘤生长延迟时间(TGD)
当肿瘤体积均值达到2000mm3时将小鼠安乐死,记录各组达到2000mm3的时间(天数),计算每组小鼠的生存期中位数,计算肿瘤生长延迟时间(TGD),TGD=给药组肿瘤生长至2000mm3所需的时间-对照组肿瘤生长至2000mm3所需的时间。
统计学分析:应用SPSS13.0统计学软件进行One-Way ANOVA检验,对肿瘤体积和小鼠体重进行组间统计学分析。应用Kaplan-Meier进行生存期统计学分析。P<0.05认为有显著性差异。
给药期间,各组小鼠体重均保持稳定增长,未见异常行为。给药完成后,每组小鼠体重较给药前均无降低,各组小鼠均无死亡。给药期间各受试组小鼠活动、进食等状态良好,未出现体重下降等不良反应。实验结果见表3-表5。
表3胸腺肽α1与PD-1联用对B16F1鼠源黑色素移植瘤的抑瘤作用
表4胸腺肽α1与PD-1联用对B16F1鼠源黑色素移植瘤的抑瘤作用
表5胸腺肽α1与PD-1联用对B16F1鼠源黑色素移植瘤小鼠的生存情况
由表3-表5的数据可以看出,受试药物胸腺肽α1给药剂量为10mg/kg,给药频率为每天一次,完成14次给药后与空白对照组相比抑瘤率为40.63%,有抗肿瘤作用(p<0.05);受试药物PD-1(5mg/kg,每4天腹腔注射给药一次)和阳性药(Paclitaxel,15mg/kg,每4天静脉注射给药)也有抗肿瘤作用,肿瘤生长抑制率分别为37.02%和57.50%。胸腺肽α1和PD-1联用的肿瘤生长抑制率则能够达到60.10%,明显高于单独使用胸腺肽α1和PD-1,甚至高于阳性对照Paclitaxel,说明胸腺肽α1和PD-1联用能够发挥更优异的抗肿瘤效果。
受试药物PD-1(5mg/kg)给药第11天、12天和13天的肿瘤生长抑制率分别为51%,39%和37.02%;说明PD-1在肿瘤体积较小时抗肿瘤作用更为显著。受试药物胸腺肽α1(10mg/kg)给药第11天、12天和13天的肿瘤生长抑制率分别为46%,47%和40.63%;说明胸腺肽α1在肿瘤体积较小时抗肿瘤作用更为显著。阳性对照Paclitaxel(15mg/kg)给药第11天、12天和13天的肿瘤生长抑制率分别为64%,59%和57.50%;说明Paclitaxel在肿瘤体积较小时抗肿瘤作用更为显著。胸腺肽α1和PD-1联用给药第11天、12天和13天的肿瘤生长抑制率分别为68%和65%,说明胸腺肽α1和PD-1联用在肿瘤体积较小时抗肿瘤作用更为显著。
B16F1黑色素瘤小鼠模型肿瘤生长非常快,在给药第13天时,空白对照组就有个别动物肿瘤体积达到安乐死终点。结果显示,阳性对照组经Paclitaxel治疗的小鼠生存期显著延长(p>0.05),PD-1(5mg/kg)对照组有生存期延长的趋势(p=0.059),胸腺肽α1(10mg/kg)对照组对小鼠生存期没有表现出显著的延长效果。胸腺肽α1和PD-1联用治疗的小鼠在给药后一直至实验终止(28天),肿瘤体积均未达到安乐死终点,明显高于单独使用胸腺肽α1和PD-1,甚至高于阳性对照Paclitaxel,说明胸腺肽α1和PD-1联用能够有效延长小鼠生存期的效果。
综上所述,胸腺肽α1(10mg/kg)和PD-1(5mg/kg)对B16F1小鼠模型有抗肿瘤作用,且二者有良好的耐受性。受试肽胸腺肽α1与PD-1抗体联用的抑瘤作用明显,表明胸腺肽具有促进或强化PD-1抗体作用的功能。
本发明实验说明具有免疫促进功能的多肽化合物胸腺肽α1与治疗性抗体PD-1组合联用可提升治疗性抗体PD-1分子的肿瘤敏感度,具有明显的肿瘤抑制作用,该组合应用方式具有推广价值,免疫促进多肽化合物与其它治疗性抗体组合联用,可以预期提升治疗性抗体的疗效。
表1中其它实施例的组合物也具有以上类似效果,在此不一一赘述。
实验例二:
按照实验例一的方法,验证表1组合物对H22肝癌的抑制效果,给药方式见表2,结果见表5。
表5胸腺肽α1与PD-1联用对H22肝细胞瘤的抑瘤作用
由表5的数据可以看出,受试药物胸腺肽α1给药剂量为10mg/kg,给药频率为每天一次,完成14次给药后与空白对照组相比抑瘤率为11.0%,抗肿瘤作用不明显;受试药物PD-1(5mg/kg,每4天腹腔注射给药一次)和阳性药(Paclitaxel,15mg/kg,每4天静脉注射给药)有抗肿瘤作用,肿瘤生长抑制率分别为64.5%和67.0%。胸腺肽α1和PD-1联用的肿瘤生长抑制率则能够达到70.9%,明显高于单独使用胸腺肽α1和PD-1,甚至高于阳性对照Paclitaxel,说明胸腺肽α1和PD-1联用能够发挥更优异的抗肿瘤效果。
综上所述,PD-1(5mg/kg)对小鼠模型有抗肿瘤作用。受试肽胸腺肽α1与PD-1抗体联用的抑瘤作用更加明显,表明胸腺肽具有促进或强化PD-1抗体作用的功能。
本发明实验说明具有免疫促进功能的多肽化合物胸腺肽α1与治疗性抗体PD-1组合联用可提升治疗性抗体PD-1分子的肿瘤敏感度,具有明显的肿瘤抑制作用,该组合应用方式具有推广价值,免疫促进多肽化合物与其它治疗性抗体组合联用,可以预期提升治疗性抗体的疗效。
表1中其它实施例的组合物也具有以上类似效果,在此不一一赘述。
实验例三:
按照实验例一的方法,验证表1组合物对MC38结直肠癌的抑制效果,给药方式见表2,结果见表6。
表6胸腺肽α1与PD-1联用对MC38结直肠癌的抑瘤作用
由表6的数据可以看出,受试药物胸腺肽α1给药剂量为10mg/kg,给药频率为每天一次,完成14次给药后与空白对照组相比抑瘤率为2.0%,抗肿瘤作用不明显;受试药物PD-1(5mg/kg,每4天腹腔注射给药一次)和阳性药(Paclitaxel,15mg/kg,每4天静脉注射给药)有抗肿瘤作用,肿瘤生长抑制率分别为64.0%和67.0%。胸腺肽α1和PD-1联用的肿瘤生长抑制率则能够达到71.2%,明显高于单独使用胸腺肽α1和PD-1,甚至高于阳性对照Paclitaxel,说明胸腺肽α1和PD-1联用能够发挥更优异的抗肿瘤效果。
综上所述,PD-1(5mg/kg)对小鼠模型产生抗肿瘤作用,受试肽胸腺肽α1与PD-1抗体联用的抑瘤作用明显,表明胸腺肽α1具有促进或强化PD-1抗体作用的功能。
本发明实验说明具有免疫促进功能的多肽化合物胸腺肽α1与治疗性抗体PD-1组合联用可提升治疗性抗体PD-1分子的肿瘤敏感度,具有明显的肿瘤抑制作用,该组合应用方式具有推广价值,免疫促进多肽化合物与其它治疗性抗体组合联用,可以预期提升治疗性抗体的疗效。
表1中其它实施例的组合物也具有以上类似效果,在此不一一赘述。
以上动物实验用于证明本发明提出的佐剂及组合物的功效。依据相关用药计算,本发明中多肽化合物与治疗性抗体在给药时的剂量可为(0.02mg-0.2mg)多肽化合物/kg人体重组合(1mg-20mg)治疗性抗体/kg人体重;优选(0.1mg-0.2mg)多肽化合物/kg人体重组合(1mg-10mg)治疗性抗体/kg人体重。可以将多肽化合物与治疗性抗体各自配制成溶液,使用时分别给药;也可以将多肽化合物与治疗性抗体混合,使用时一并给药。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出的是,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.多肽化合物在制备提高治疗性抗体疗效的佐剂中的应用。
2.根据权利要求1所述应用,其特征在于,所述多肽化合物为天然结构的天然免疫增强肽。
3.根据权利要求1或2所述应用,其特征在于,所述治疗性抗体选自免疫球蛋白抗体中的一种或几种,所述免疫球蛋白抗体优选程序性死亡分子-1(programmed death-1,PD-1)、程序性死亡分子1配体-1(programmed death 1-ligand1,PD-L1)、爱必妥(cetuximab)抗体、赫赛汀(trastuzumab)抗体、美罗华(Rituximab)抗体、泰欣生(Nimotuzumab)抗体、舒莱(Basiliximab),等等。
4.根据权利要求1-3任一所述应用,其特征在于,所述多肽化合物为天然存在的多肽化合物,可以是人工合成的,或从人或动物体提取出的;优选的,所述多肽化合物为胸腺素(Thynosin)、胸腺因子(Thymic factor)、胸腺肽(Thymosinα1)、胸腺五肽(ThymosinFraction 5),Tuftsin等等中的一种或几种。
5.根据权利要求1-4任一所述的应用,其特征在于,所述多肽化合物可以是与有机酸或无机酸形成的盐类化合物;或
所述多肽化合物所带有的羟基可形成但不限于所形成的醚、酯、苷或甙等的化合物;或
所述多肽化合物所带有的巯基可形成但不限于所形成的硫醚、硫苷,或与半胱氨酸或含半胱氨酸的肽所形成的含有二硫键的化合物;或
所述多肽化合物所带有的氨基可形成但不限于所形成的酰化物、烃化物、与糖类物质所形成的苷类物质等;或
所述多肽化合物所带有的羧基可形成但不限于所形成的酯、酰胺类化合物等;或
所述多肽化合物所带有的亚氨基可形成但不限于所形成的苷、酰化物、烃化物等;或
所述多肽化合物所带有的酚羟基可形成但不限于所形成的酯、醚、苷、甙类化合物,与有机碱或无机碱所形成的盐类化合物;或
所述多肽化合物与金属离子所形成的配合物、络和物或螯合物;或
所述多肽化合物所形成的水合物或溶剂物。
6.根据权利要求1-5任一所述的应用,其特征在于,所述多肽化合物与治疗性抗体在给药时的重量比为(0.02mg-0.2mg)多肽化合物/kg人体重:(1mg-20mg)治疗性抗体/kg人体重;优选(0.1mg-0.2mg)多肽化合物/kg人体重:(1mg-10mg)治疗性抗体/kg人体重;或
所述多肽化合物与治疗性抗体在给药时的重量比为(1mg-20mg)多肽化合物/kg小鼠体重:(0.5mg-10mg)治疗性抗体/kg小鼠体重;优选(5mg-20mg)多肽化合物/kg小鼠体重:(1mg-10mg)治疗性抗体/kg小鼠体重。
7.一种增强免疫疗效的组合物,其特征在于,包含权利要求1-6任一所述应用中的所述多肽化合物和治疗性抗体。
8.根据权利要求7所述组合物,其特征在于,所述多肽化合物与治疗性抗体用于人体时的重量份数比优选为1:(2-100)。
9.根据权利要求7或8所述组合物,其特征在于,所述多肽化合物与治疗性抗体用于小鼠时的给药重量份数比优选为2:1。
10.一种制备权利要求7-9任一所述组合物的方法,其特征在于,将多肽化合物与治疗性抗体各自配制成溶液,使用时分别给药;或将多肽化合物与治疗性抗体混合,使用时一并给药。
Applications Claiming Priority (2)
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