CN109762025A - 一类一氧化氮还原酶模拟物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一类一氧化氮还原酶模拟物及其制备方法。该模拟物的化学名称为铁卟啉NO复合物和铁卟啉氯化物，包括二碳到五碳烷基捆扎的铁卟啉NO复合物即1‑FeNO到4‑FeNO，及其对应的前体化合物铁卟啉氯化物即1‑FeCl到4‑FeCl。其制备方法涉及利用烷基桥连的双(5‑叔丁基水杨醛)、利用金属模板法合成铁卟啉氯化物、利用亚硝酸分解产生NO，及NO轴向取代得铁卟啉NO复合物。本发明利用卟啉环变形调控金属电子结构的特点，实现轴向NO配体从亲电到亲核的互变。该系列模拟物非平面结构连续变化，与一氧化氮还原酶的结构和功能变化类似，合成步骤少，原料经济易得，分离纯化成本较低，是一氧化氮还原酶较理想的模拟物。
Description
技术领域
本发明涉及化学生物学和生物模拟合成，具体涉及一类一氧化氮还原酶模拟物及其制备方法，可以用于NO生理功能及生理机制的研究。
背景技术
一氧化氮(NO)是心血管、免疫和癌症中一个重要的信号分子，显露出了一些意想不到的作用，它曾经被《Science》指定为“年度分子”。一氧化氮还原酶(NOR)是生物体内控制NO平衡及转化的一类酶，但是该还原酶结构和功能的体外重现和模拟却非常困难。NOR存在于血红蛋白中，是一类铁卟啉NO复合物，与血红素属于同源蛋白酶，它的功能很大程度取决于卟啉环的扭曲。最近众多的机理研究也表明，NOR的催化性能与卟啉环的动态变形有关系。
天然NOR在生物体内的含量极低，功能的发挥离不开先天的生理环境，但是目前又没有一种在结构和功能方面能与天然NOR相匹配的人造材料进行相应的结构-性能相关性模拟研究。所以，本发明的目的是设计开发一类结构和功能与天然NOR类似、合成步骤少、合成产率较高、反应条件相对温和、原料简单易得的NOR模型化合物，从结构、功能和机理等方面揭示天然NOR酶行为。
发明内容
本发明的目的在于提供一类一氧化氮还原酶模拟物及其制备方法，利用卟啉环本身的变形对中心金属铁电子结构进行调节的特点，提供4个铁卟啉NO复合物作为一个组合来模拟一氧化氮还原酶的功能。
本发明的技术方案为：
一类一氧化氮还原酶模拟物，其化学名称为铁卟啉轴向复合物，涉及铁卟啉NO复合物和铁卟啉氯化物，包括二碳到五碳烷基即(CH2)x,x＝2-5捆扎的铁卟啉NO复合物即1-FeNO到4-FeNO，及其前体铁卟啉氯化物即1-FeCl到4-FeCl；结构式如式(1)所示：
上述的一氧化氮还原酶模拟物的制备方法，包括如下步骤：
(1)4个烷基桥连二(5-叔丁基水杨醛)的制备
采用卤代烃与酚羟基缩合的方法，在剧烈搅拌下，将无水碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中，恒温55～70℃并惰性气体保护；加入5-叔丁基水杨醛，维持8～15分钟；然后将1,ω-二溴烷烃逐滴加入，混合物继续搅拌8～24h；其中，1,ω-二溴烷烃、5-叔丁基水杨醛及无水碳酸钾的物质的量比为：1.0：2.0-2.6：2-8；反应液冷却至0℃以下，往反应混合物中缓慢加水，加水时维持温度5℃以下；离心分离出固体，并在CH2Cl2-甲醇体系中重结晶(有利于粗产品在溶剂中析出)，结晶时维持在0℃以下(有利于结晶)，得到桥连双醛白色固体，产率55-81％；(往反应混合物中加水前反应液需冷却至0℃以下(包括0℃)，加水过程需维持溶液温度0～5℃，避免醛基氧化)
(2)4个非平面铁卟啉氯化物的制备
采用金属模板策略和Alder-Longo缩合法制备，取FeCl3，步骤(1)所得桥连双醛和吡咯和FeCl3按1.0：2.0-3.0：1.0-8.0的摩尔比分批加入沸腾的丙酸/丁酸混合物中，在回流10～15分钟后，另一当量吡咯(即用量与前面的吡咯相同)加入混合溶液中(参与反应的两当量吡咯分批加入效果更好，这样可减少聚合物的形成，以及吡咯的变质)，继续搅拌45～90分钟，然后趁热减压蒸除混合酸；固体残余物用二氯甲烷浸泡2～6次，合并浸泡液，用水洗涤该溶液4～6次，并用硫酸钠干燥；除去溶剂后，通过硅胶柱色谱法用二氯甲烷/石油醚(1:2，v/v)进行分离(同分异构的副产物极性更小)，收集第二色带，得到紫红色铁卟啉氯化物1-FeCl、2-FeCl、3-FeCl或4-FeCl，产率2-18％；
(3)气体NO的制备与干燥
采用酸性条件分解亚硝酸钠的方法，反应如式(2)所示，往双颈瓶中加入稀硫酸，以惰性气体置换体系中的空气，然后以恒压滴液漏斗将亚硝酸钠溶液缓慢滴加至稀硫酸中，产生的NO气体经无水CaCl2干燥，滴加速度视NO复合物的生成速度而进行调节；(避免H2O或新生成的NO2与铁卟啉反应得其他复合物)
6NaNO2+3H2SO4═3Na2SO4+2HNO3+4NO↑+2H2O (2)
(4)4个非平面铁卟啉NO复合物的制备
采用NO与铁(III)卟啉氯化物直接络合的方法，取铁卟啉氯化物溶于无水溶剂中，将溶液充分脱氧气，然后将新制的干燥NO气体鼓入铁卟啉溶液直至铁卟啉氯化物完全反应，约需4h；借助溶剂挥发进行重结晶(结晶过程中有约80％产品以固体析出即可停止，收集晶体进行其他测试和备用，因为无论反应条件如何严格，总有些目前难于确认的副产物，所以重结晶过程不宜太彻底)，分离目标络合物，得到深紫色的铁卟啉NO复合物1-FeNO、2-FeNO、3-FeNO或4-FeNO，产率75-80％。(NO复合物反应结束后，反应体系仍需要隔绝空气以避免复合物轴向NO的氧化、取代或解离。)
注：铁卟啉氯化物为1-FeCl、2-FeCl、3-FeCl或4-FeCl；铁卟啉NO复合物在重结晶过程中，结晶体系需保持在NO氛围中。
进一步地，步骤(1)中，1,ω-二溴烷烃为1,2-二溴乙烷，1,3-二溴丙烷，1,4-二溴丁烷和1,5-二溴戊烷中的一种，所得对应的桥连双醛分别简称为
碳二双醛即2,2'-[乙烷-1,2-二基双(氧基)]二(5-叔丁基)苯甲醛，
碳三双醛即2,2'-[丙烷-1,3-二基双(氧基)]二(5-叔丁基)苯甲醛，
碳四双醛即2,2'-[丁烷-1,4-二基双(氧基)]二(5-叔丁基)苯甲醛，
碳五双醛即2,2'-[戊烷-1,5-二基双(氧基)]二(5-叔丁基)苯甲醛。
进一步地，步骤(1)中，碳酸钾作为催化剂使用，使用前需要充分干燥。
进一步地，步骤(1)中，N,N-二甲基甲酰胺与无水碳酸钾的用量比为70～100ml：120～160mmol。
进一步地，步骤(1)中，水与无水碳酸钾的用量比为80～120ml：120～160mmol。
进一步地，步骤(2)中，作为中心金属的FeCl3物种提前加入，Fe在反应过程中既作为铁源，又作为模板诱导吡咯成卟啉环。
进一步地，步骤(2)中，丙酸/丁酸混合物中，丙酸、丁酸的体积比为2:1。
进一步地，步骤(3)中，稀硫酸的浓度为6mol/L，值得说明的是，此处不宜用相同浓度的盐酸；亚硝酸钠的浓度为2mol/L。
进一步地，步骤(4)中，溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯中的一种，且溶剂使用前需充分除水和脱氧气，避免其他复合物的产生，其中以二氯甲烷为最佳，其低沸点有利于反应结束后快速挥发而复合物产品结晶，而氯仿、甲苯等非极性溶剂也可行。
本发明(a)利用了较短的烷基双醚键对卟啉环的强制捆扎，通过改变烷基的长度实现分子扭曲度的改变(如图1所示)，进而调节中心金属和轴向配体电子结构和反应性能，(b)利用了NO与卟啉中心金属易于发生分子内电子转移的特点，实现扭曲度调节轴向NO亲电/亲核性能的转变。据此开发了一个成系列的铁卟啉NO复合物，并以此成系列复合物模拟天然一氧化氮还原酶(NOR)的结构与功能。该铁卟啉复合物的合成步骤较少，反应条件温和，分离纯化成本较低。铁卟啉NO复合物的开发将为NOR的理论与实验研究提供最佳选择。
本发明的特点主要体现在：
1)在结构方面，本发明的铁卟啉复合物与一氧化氮还原酶有高度的相似性，构型确定，对NO有良好的亲合性。
2)在功能方面，本发明的铁卟啉复合物能调节中心金属Fe和轴向NO配体电子结构的能力，为研究NO的生理反应提供了理论基础。
3)在合成方面，本发明铁卟啉复合物的合成较之于天然的一氧化氮还原酶而言，有产量高，易于分离和表征等优点。
4)在产物性能方面，本发明铁卟啉复合物具有化学稳定性好，金属和配体的电子行为易于表征和跟踪等特点。
本发明的有益效果在于：
(1)饱和烷基的引入强制卟啉环变形，成就了大环的连续变形。
(2)烷基链的长度和取向成就了大环确切的变形方式。
(3)干燥NO的使用，避免了NO与O2或水形成NO2等配体的影响。
(4)金属铁在缩合成环的反应过程就加入反应体系，这样既提供了铁源，也充当了反应模板，明显的提高卟啉环的产率。
(5)成环和金属化一步完成，减少了反应步骤，提高了综合效益。
(6)采用重结晶而不是柱色谱方法对铁卟啉NO复合物进行分离纯化，避免了轴向NO单元的变质和解离。
另外，本发明合成步骤较少，条件相对温和，产率远比天然NOR提取的高，原料经济易得等，均能体现本发明的优势。
附图说明
图1是本发明铁卟啉氯化物1-FeCl的HR MS图。
图2是本发明铁卟啉氯化物2-FeCl的HR MS图。
图3是本发明铁卟啉氯化物3-FeCl的HR MS图。
图4是本发明铁卟啉氯化物4-FeCl的HR MS图。
图5是本发明1-FeCl及其NO复合物1-FeNO的吸收光谱比较。
图6是本发明2-FeCl及其NO复合物2-FeNO的吸收光谱比较。
图7是本发明3-FeCl及其NO复合物3-FeNO的吸收光谱比较。
图8是本发明4-FeCl及其NO复合物4-FeNO的吸收光谱比较。
图9是本发明铁卟啉NO复合物1-FeNO的晶体结构图。
图10是本发明铁卟啉NO复合物2-FeNO的晶体结构图。
图11是本发明铁卟啉NO复合物4-FeNO的晶体结构图。
图12是本发明铁卟啉氯化物2-FeCl的晶体结构图。
图13是本发明铁卟啉氯化物4-FeCl的晶体结构图。
图14是本发明NO发生器的示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明，但本发明并不限于此。
以下实施例以合成铁卟啉NO复合物2-FeNO为例，系列铁卟啉NO复合物的制备、分离、表征和结构特点均通过该实施例加以说明，并通过附图说明对本发明作进一步的描述。图1至图14提供了本系列复合物的质谱、紫外可见光谱、部分单晶衍射等证据和NO发生装置示意图。
铁卟啉NO复合物2-FeNO及其前体化合物2-FeCl，其化合物合成路线如式(I)所示：
从式(I)中可看到，其具体包括四个步骤：
第一步是桥连双醛的形成。在剧烈搅拌下，将无水碳酸钾(20g，145mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(80ml)中，恒温65℃并惰性气体保护；加入5-叔丁基水杨醛(7.3g，60.0mmol)，维持约10分钟；然后将1,3-二溴丙烷(6.1g，30mmol)逐滴加入，混合物继续搅拌12h。反应液冷却至0℃，缓慢加水100ml，加水时维持反应溶液温度0～5℃；离心分离出固体，并在CH2Cl2-甲醇体系中重结晶，结晶时维持在0℃以下，得到桥连双醛(2-CHO)白色固体8.4g，产率76％。
第二步是铁卟啉氯化物的形成。取桥连双醛2-CHO(3.0g，10mmol)，吡咯(0.67g，10mmol)和FeCl3(～2.2g，11mmol)分批加入沸腾的丙酸/丁酸(2:1，v/v)混合物(200mL)中。在回流10～15分钟后，另一当量吡咯(0.67g，10mmol)加入混合溶液中，继续搅拌45分钟。然后趁热减压蒸除混合酸，固体残余物用二氯甲烷浸泡三次(80mL×3)，合并浸泡液，用水洗涤该溶液五次，并用硫酸钠干燥。除去溶剂后，通过硅胶柱色谱法用二氯甲烷/石油醚(1:2，v/v)进行分离，收集第二色带，得到紫红色铁卟啉氯化物(2-FeCl)495mg，产率9％。
第三步是NO的形成。往250ml双颈瓶中加入的稀硫酸(6mol/L)100ml；另取亚硝酸钠(2mol/L)溶液100ml置于恒压滴液漏斗中，搭好NO发生装置(如图14所示)，并用惰性气体置换体系中的空气；将亚硝酸钠溶液缓慢滴加至稀硫酸中，产生的NO气体经无水CaCl2干燥。滴加速度视NO复合物的生成速度而进行调节。
第四步是铁卟啉NO复合物的形成。取铁卟啉氯化物2-FeCl(55mg，0.05mmol)溶于20mL无水二氯甲烷中。将溶液充分脱氧气，然后将新制的干燥NO气体鼓入铁卟啉溶液直至铁卟啉氯化物完全反应，约需4h。借助溶剂挥发进行重结晶，小心地分离目标络合物，得到深紫色的铁卟啉NO复合物(2-FeNO)44mg，产率80％。
参见图1，铁卟啉氯化物(1-FeCl)的主要离子化形式如式(II)所示：
正离子C64H64ClFeN4O4测量值(M+)：1043.3964，计算值：1043.3960；
参见图2，铁卟啉氯化物(2-FeCl)的主要离子化形式如式(III)所示：
正离子C66H68ClFeN4O4测量值(M+)：1071.4303，计算值：1071.4273
参见图3，铁卟啉氯化物(3-FeCl)的主要离子化形式如式(IV)所示：
正离子C68H72ClFeN4O4测量值(M+)：1099.5516，计算值：1099.4586；
参见图4，铁卟啉氯化物(4-FeCl)的主要离子化形式如式(V)所示：
正离子C70H76ClFeN4O4测量值(M+)：1127.4911，计算值：1127.4899
参见图5，铁卟啉氯化物(1-FeCl)及其NO复合物(1-FeNO)的吸收光谱比较。UV-vis:1-FeNO,367,435,596nm；1-FeCl,390,441,521nm，通过紫外可见光谱证明了该目标产物。
参见图6，铁卟啉氯化物(2-FeCl)及其NO复合物(2-FeNO)的吸收光谱比较。UV-vis:2-FeNO,384,435,523nm；2-FeCl,384,442,517nm，通过紫外可见光谱证明了该目标产物。
参见图7，铁卟啉氯化物(3-FeCl)及其NO复合物(3-FeNO)的吸收光谱比较。UV-vis:3-FeNO,375,425,520nm；3-FeCl,380,425,518nm，通过紫外可见光谱证明了该目标产物。
参见图8，铁卟啉氯化物(4-FeCl)及其NO复合物(4-FeNO)的吸收光谱比较。UV-vis:4-FeNO,385,421,515nm；4-FeCl,385,422,512nm，通过紫外可见光谱证明了该目标产物。
参见图9，铁卟啉NO复合物(1-FeNO)的晶体结构图。通过晶体证明了该目标产物。
参见图10，铁卟啉NO复合物(2-FeNO)的晶体结构图。通过晶体证明了该目标产物。
参见图11，铁卟啉NO复合物(4-FeNO)的晶体结构图。通过晶体证明了该目标产物。
参见图12，铁卟啉氯化物(2-FeCl)的晶体结构图。通过晶体证明了该目标产物。
参见图13，铁卟啉氯化物(4-FeCl)的晶体结构图。通过晶体证明了该目标产物。
参见图14，NO发生器示意图。
Claims (10)
1.一类一氧化氮还原酶模拟物，其特征在于，其化学名称为铁卟啉轴向复合物，涉及铁卟啉NO复合物和铁卟啉氯化物，包括二碳到五碳烷基即(CH2)x,x＝2-5捆扎的铁卟啉NO复合物即1-FeNO到4-FeNO，及其前体铁卟啉氯化物即1-FeCl到4-FeCl；结构式如式(1)所示：
2.权利要求1所述的一氧化氮还原酶模拟物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)4个烷基桥连二(5-叔丁基水杨醛)的制备
采用卤代烃与酚羟基缩合的方法，在搅拌条件下，将无水碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中，恒温55～70℃并惰性气体保护；加入5-叔丁基水杨醛，维持8～15分钟；然后将1,ω-二溴烷烃逐滴加入，混合物继续搅拌8～16h；其中，无水碳酸钾、5-叔丁基水杨醛及1,ω-二溴烷烃的物质的量之比为4.5-6：1.8-2.5：0.8-1.1；反应液冷却至0℃以下，往反应混合物中缓慢加水，加水时维持温度0～5℃；离心分离出固体，并在CH2Cl2-甲醇体系中重结晶，结晶时维持在0℃以下，得到桥连双醛白色固体；
(2)4个非平面铁卟啉氯化物的制备
采用金属模板策略和Alder-Longo缩合法制备，取步骤(1)所得桥连双醛，吡咯和FeCl3按1.0：2.0-3.0：1.0-8.0的摩尔比分批加入沸腾的丙酸/丁酸混合物中，在回流10～15分钟后，另一当量吡咯加入混合溶液中，继续搅拌30～60分钟，然后趁热减压蒸除混合酸；固体残余物用二氯甲烷浸泡2～5次，合并浸泡液，用水洗涤该溶液4～6次，并用硫酸钠干燥；除去溶剂后，通过硅胶柱色谱法用二氯甲烷/石油醚进行分离，收集第二色带，得到紫红色铁卟啉氯化物1-FeCl、2-FeCl、3-FeCl或4-FeCl；
(3)气体NO的制备与干燥
采用酸性条件分解亚硝酸钠的方法，反应如式(2)所示，往双颈瓶中加入稀硫酸，以惰性气体置换体系中的空气，然后以恒压滴液漏斗将亚硝酸钠溶液缓慢滴加至稀硫酸中，产生的NO气体经无水CaCl2干燥，滴加速度视NO复合物的生成速度而进行调节；
6NaNO2+3H2SO4═3Na2SO4+2HNO3+4NO↑+2H2O (2)
(4)4个非平面铁卟啉NO复合物的制备
采用NO与铁(III)卟啉氯化物直接络合的方法，取铁卟啉氯化物溶于无水溶剂中，将溶液充分脱氧气，然后将新制的干燥NO气体鼓入铁卟啉溶液直至铁卟啉氯化物完全反应；借助溶剂挥发进行重结晶，分离目标络合物，得到深紫色的铁卟啉NO复合物1-FeNO、2-FeNO、3-FeNO或4-FeNO。
3.根据权利要求2所述的一氧化氮还原酶模拟物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，1,ω-二溴烷烃为1,2-二溴乙烷，1,3-二溴丙烷，1,4-二溴丁烷和1,5-二溴戊烷中的一种，所得对应的桥连双醛分别称为
碳二双醛即2,2'-[乙烷-1,2-二基双(氧基)]二(5-叔丁基)苯甲醛，
碳三双醛即2,2'-[丙烷-1,3-二基双(氧基)]二(5-叔丁基)苯甲醛，
碳四双醛即2,2'-[丁烷-1,4-二基双(氧基)]二(5-叔丁基)苯甲醛，
碳五双醛即2,2'-[戊烷-1,5-二基双(氧基)]二(5-叔丁基)苯甲醛。
4.根据权利要求2所述的一氧化氮还原酶模拟物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，步骤(1)中，碳酸钾作为催化剂使用，使用前需要充分干燥。
5.根据权利要求2所述的一氧化氮还原酶模拟物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，N,N-二甲基甲酰胺与无水碳酸钾的用量比为70～100ml：120～160mmol。
6.根据权利要求2所述的一氧化氮还原酶模拟物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，水与无水碳酸钾的用量比为80～120ml：120～160mmol。
7.根据权利要求2所述的一氧化氮还原酶模拟物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，作为中心金属的FeCl3物种提前加入，Fe在反应过程中既作为铁源，又作为模板诱导吡咯成卟啉环。
8.根据权利要求2所述的一氧化氮还原酶模拟物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，丙酸/丁酸混合物中，丙酸、丁酸的体积比为2:1。
9.根据权利要求2所述的一氧化氮还原酶模拟物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，稀硫酸的浓度为6mol/L；亚硝酸钠的浓度为2mol/L。
10.根据权利要求2所述的一氧化氮还原酶模拟物的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯中的一种，且溶剂使用前需充分除水和脱氧气。
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|---|---|---|---|---|
| CN111875610A (zh) * | 2020-06-18 | 2020-11-03 | 湖南科技大学 | 一种铜卟啉催化剂及其复合材料的制备及应用 |
| CN113801100A (zh) * | 2021-10-26 | 2021-12-17 | 四川省产品质量监督检验检测院 | 一种四核铜配合物及其制备方法和应用 |
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| CN111875610B (zh) * | 2020-06-18 | 2021-08-31 | 湖南科技大学 | 一种铜卟啉催化剂及其复合材料的制备及应用 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20190517 |
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