CN109761909A - N-(4-(嘧啶-4-氨基)苯基)磺酰胺类抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途 - Google Patents

N-(4-(嘧啶-4-氨基)苯基)磺酰胺类抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了N‑(4‑(嘧啶‑4‑氨基)苯基)磺酰胺类抑制剂或其可药用的盐、还公开了上述抑制剂或其可药用的盐的制备方法及用途。本发明的化合物可以在细胞及动物水平抑制Hsp90‑Cdc37相互作用的客户蛋白表达，用于治疗或预防由Hsp90信号通路介导的各类疾病，如结肠癌，肝癌，乳腺癌，前列腺癌和胰腺癌等各类癌症。

Description

N-(4-(嘧啶-4-氨基)苯基)磺酰胺类抑制剂或其可药用的盐、 其制备方法及用途
技术领域
本发明涉及药物化学、制备方法及应用，特别涉及N-(4-(嘧啶-4-氨基)苯基)磺酰胺类抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途。
背景技术
热休克蛋白Hsp90及其辅助伴侣分子Cdc37是人体内大量存在的一类蛋白-蛋白相互作用。在癌症细胞中，Hsp90-Cdc37蛋白表达量显著升高，协助正确折叠Hsp90的激酶类客户蛋白，促进肿瘤细胞的增殖，加速疾病的发生与发展。因此，抑制Hsp90-Cdc37相互作用可以达到治疗肿瘤的目的。
Cdc37首先结合未成熟的激酶类客户蛋白，随后与Hsp90二聚体结合形成多元复合物，在ATP供能的条件下协助激酶类蛋白正确折叠后释放。Hsp90-Cdc37相互作用的客户蛋白均为蛋白激酶，与肿瘤的发生发展关系密切。抑制Hsp90-Cdc37蛋白间的相互作用，特异性地调控其激酶类客户蛋白的成熟过程，进而通过泛素化途径降解。
目前，针对Hsp90介导的相关疾病的研究主要集中于ATP竞争型抑制剂，并先后有二十余个小分子抑制剂进入临床，然而其均表现出选择性不强及毒性较大等副作用。因此，选择性的抑制Hsp90-Cdc37相互作用可以提高Hsp90抑制剂的选择性，降低毒副作用，提高以Hsp90为信号通路的治疗效果，具有较大的临床应用前景。
发明内容
发明目的：本发明目的是提供N-(4-(嘧啶-4-氨基)苯基)磺酰胺类抑制剂或其可药用的盐。
本发明的另一目的是提供上述抑制剂或其可药用的盐的制备方法。
本发明的另一目的是提供一种药物组合物。
本发明的最后一个目的是提供上述抑制剂或其可药用的盐在制备治疗或预防由Hsp90-Cdc37信号通路介导的疾病的药物中的用途。
技术方案：本发明的具有通式(I)的N-(4-(嘧啶-4-氨基)苯基)磺酰胺类抑制剂或其可药用的盐：
其中，
R1为均三甲基苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基-苯基-、萘基、2，3，4，5，-四甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基或4-苯氧基苯基；
R2为氢、甲酯乙酸基、乙酸基、胺乙酰基、4-甲酸苄基、4-异丙基苄基、4-氯苄基或4-甲氧基苄基；
R3为氯、-ORa或-NRbRc，
其中，Ra为链状C1-3烷基、C5-6环烷基、C1-2烷氧基、单-或二-C1-2烷基氨基、C5-6含氮或含氧杂环基；
Rb、Rc分别为C1-5烷基。
进一步地，所述R1为均三甲基苯基。
进一步地，所述R2为乙酸基。
进一步地，所述R3为氯、2-羟基-四氢吡咯基、乙醇胺基，2，3-二羟基-1-甲基-丙氨基、2，3-二羟基-丙氨基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吖庚基、哌啶基、2-甲基丙氨基、丙氧基、甲氨基、乙胺基、环丙胺基、1-乙基-丙氨基、四氢吡喃-4-基甲氧基或2-甲氧基乙氧基。
进一步地，所述的具有通式(I)的N-(4-(嘧啶-4-氨基)苯基)横酰胺类抑制剂或其可药用的盐，为如下任一种：
N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺1)(4-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯；
N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)萘-2-磺酰胺；
2，4，6-三甲基-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯磺酰胺；
2，3，5，6-四甲基-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯磺酰胺；
4-甲氧基-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯磺酰胺；
4-(叔丁基)-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯磺酰胺；
2，4-二甲氧基-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯磺酰胺；
2，5-二甲氧基-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯磺酰胺；
4-苯氧基-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯磺酰胺；
N-(均三甲苯磺酰基)-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甘氨酸甲酯；
2-((2，4，6-三甲基-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯基)磺酰氨基)乙酰胺；
4-(((2，4，6-三甲基-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸；
N-(4-异丙基苄基)-2，4，6-三甲基-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯磺酰胺；
N-(4-氯苄基)-2，4，6-三甲基-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯磺酰胺；
N-(4-甲氧基苄基)-2，4，6-三甲基-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯磺酰胺；
N-(2，4，6-三甲基苯磺酰基)-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甘氨酸；
N-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(2，4，6-三甲基苯磺酰)甘氨酸
N-(4-((2-(3-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(2，4，6-三甲基苯磺酰)甘氨酸；
N-(4-((2-((2-羟基乙基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(2，4，6-三甲基苯磺酰)甘氨酸；
N-(4-((2-((2，3-二羟基丙基)(甲基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(2，4，6-三甲基苯磺酰)甘氨酸；
N-(4-((2-((2，3-二羟基丙基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(2，4，6-三甲基苯磺酰)甘氨酸；
N-(2，4，6-三甲基苯磺酰基)-N-(4-((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甘氨酸；
N-(2，4，6-三甲基苯磺酰基)-N-(4-((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甘氨酸；
N-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(2，4，6-三甲基苯磺酰)甘氨酸；
N-(均三甲苯磺酰基)-N-(4-((2-(哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甘氨酸；
N-(4-((2-(异丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(均三甲苯磺酰基)甘氨酸。
一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种如所述的具有通式(I)的N-(4-(嘧啶-4-氨基)苯基)磺酰胺类抑制剂或其可药用的盐，及药学上可接受的载体。
一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种如所述的具有通式(I)的N-(4-(嘧啶-4-氨基)苯基)磺酰胺类抑制剂或其可药用的盐，及药学上可接受的辅料。
所述的具有通式(I)的N-(4-(嘧啶-4-氨基)苯基)磺酰胺类抑制剂或其可药用的盐的制备方法，如下：
(1)当R2为H，R3为四氢吡时，制备方法包括如下步骤：
由原料I-1在异丙醇和三乙胺的条件下与2，4-二氯嘧啶回流反应得到中间体I-2，再在碱性条件下与四氢吡咯反应得到苯胺嘧啶中间体I-3，随后用三氟醋酸在二氯甲烷溶解中脱去Boc保护基得到中间体I-4，最后与苯环上不同取代的苯磺酰氯在碱性条件下反应得到相应的目标产物；
(2)当R1为均三甲基苯基，R2为乙酸基时，制备方法包括如下步骤：
由原料II-1在甲苯和三乙胺的条件下与均三甲基苯磺酰氯在室温下反应，得中间体II-2，再在DMF，碳酸钾的条件下与溴乙酸甲酯反应得到中间体II-3，随后用三氟醋酸在室温下脱除Boc保护基后，在异丙醇和三乙胺的条件下与2，4-二氯嘧啶反应得到中间体II-4，最后通过异丙醇碱性条件下回流与不同的胺或醇中间体反应后，在氢氧化钠溶液中脱除甲酯，得到目标产物。
所述的具有通式(I)N-(4-(嘧啶-4-氨基)苯基)磺酰胺类抑制剂或其可药用的盐在制备治疗或预防由Hsp90-Cdc37信号通路介导的疾病的药物中的用途。
进一步地，所述的Hsp90-Cdc37信号通路介导的疾病是结肠癌、肝癌、前列腺癌、胰腺癌或乳腺癌。
本发明在前期的研究中通过结构生物学手段确定了Hsp90-Cdc37相互作用结合位点，随后经过高通量虚拟筛选及实验筛选得到先导化合物compound 11，及具有较强的Hsp90-Cdc37抑制活性。Compound 11的结构式如下。
本发明通式(I)的化合物可含足以形成盐的酸性官能团。代表性的盐包括可药用金属盐如钠、钾、锂、钙、镁、铝和锌盐；可药用金属阳离子如钠、钾、锂、钙、镁、铝和锌的碳酸盐和碳酸氢盐；可药用有机伯胺、仲胺和叔胺，包括脂肪胺、芳香胺、脂肪二胺和羟基烷基胺，如甲胺、乙胺、2-羟基乙基胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺。
本发明所述抑制剂或其药用的盐在临床上可以采用口服、静脉注射等给药方式。在临床上可以用于单药治疗，也可以和其他临床上使用的化疗药物及放疗等治疗手段联合用于前述癌症的治疗。本发明的化合物临床所用剂量为0.01mg～1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。
有益效果：本发明具有较高的Hsp90-Cdc37抑制活性，在分子水平、细胞水平及动物水平均表现出良好的生物学活性，具有较好的抗肿瘤细胞增殖活性。本发明的化合物可以在细胞及动物水平抑制Hsp90-Cdc37相互作用的客户蛋白表达，用于治疗或预防由Hsp90信号通路介导的各类疾病，如结肠癌，肝癌，乳腺癌，前列腺癌和胰腺癌等各类癌症。
附图说明
图1为化合物DDO-5936对HCT116细胞中Hsp90-Cdc37客户蛋白表达的影响图；
图2为化合物DDO-5936对人结肠癌HCT116裸鼠异种移植瘤生长的抑制作用图。
具体实施方式
实施例1
N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺1)(4-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备(DDO-5917)。
(1)将I-1(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(3g，20mmol)与2，4-二氯嘧啶(20mL)溶解于20mL的异丙醇溶液中并加入1mL DIPEA，在80℃下反应10小时。将反应液浓缩至2mL后加入50mL水，产物析出，抽滤，滤饼用50mL水洗3遍后得白色固体4.62g，收率72％。m.p.：142-143℃；1H-NMR(300MHz，DMSO，δ)9.58(s，1H)，7.88(s，1H)，7.41(d，2H，J＝6.0Hz)，7.20(d，2H，J＝8.36Hz)，6.10(d，1H，J＝4.52Hz)，1.62(s，9H).HRMS(ESI)：found320.7863(C15H17ClN4O2，[M+H]+)。
(2)N1-(2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)苯-1，4-二胺的制备
将I-2(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1g，3mmol)溶解至15mL的二氧六环溶液中，并加入0.5mL DIPEA和四氢吡咯(350mg，5mmol)。随后在60℃下反应6小时，减压蒸馏后浓缩后直接溶解至15mL的二氯甲烷溶液中，并加入1mL三氟醋酸在室温下反应4小时，反应结束后减压蒸馏除去溶剂，乙醇重结晶后抽滤得白色固体产物0.54g，收率70％。m.p.：151-153℃；1H-NMR(300MHz，DMSO，δ)7.83(d，1H，J＝3.64Hz)，7.07(d，2H，J＝8.42Hz)，6.26(d，2H，J＝7.22Hz)，5.91(d，1H，J＝3.2Hz)，4.38(s，2H)，3.12(m，4H)，1.88(m，4H).HRMS(ESI)：found 255.3282(C14H17N5，[M+H]+)。
(3)标题化合物N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺的制备。
N1-(2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)苯-1，4-二胺(500mg，2mmol)与0.5mL三乙胺溶解于10mL甲苯中，加入4-三氟甲基苯磺酰氯(488mg，2mmol)后在室温下反应过夜，产物析出，抽滤后用乙醇重结晶，得淡黄色产物593mg，收率64％。m.p.：236-237℃；1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.20(s，2H)，8.86(s，1H)，7.96(d，J＝8.6Hz，2H)，7.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，5.45(s，1H)，2.25(s，4H)，1.89(s，4H).HRMS(ESI)：found 463.4856(C21H20F3N5O2S，[M+H]+)。
实施例2
N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)萘-2-磺酰胺的制备(DDO-5918)。
本品由N1-(2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)苯-1，4-二胺(500mg，2mmol)和2-萘基磺酰氯(452mg，2mmol)制得，制备方法同实施例1，得黄色固体490mg，收率55％。m.p.：252-254℃；1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.07(s，1H)，8.87(s，1H)，8.36(s，1H)，8.10(t，J＝8.0Hz，2H)，8.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(m，4H)，7.38(m，2H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，5.54(s，1H)，3.24(m，4H)，1.89(s，4H).HRMS(ESI)：found 445.1578(C24H23N5O2S[M+H]+).
实施例3
2，4，6-三甲基-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯磺酰胺的制备(DDO-5919)。
本品由N1-(2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)苯-1，4-二胺(500mg，2mmol)和均三甲基苯磺酰氯(440mg，2mmol)制得，制备方法同实施例1，得黄色产物480mg，收率55％。m.p.：189-191℃；1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.10(s，1H)，7.88(d，J＝3.52Hz，1H)，7.23(s，2H)，7.08(d，J＝3.0Hz，2H)，6.88(d，J＝5.84Hz，2H)，6.04(d，J＝4.32Hz，1H)，3.27(m，4H)，1.74(m，4H).HRMS(ESI)：found 437.1898(C24H27N5O2S[M+H]+).
实施例4
2，3，5，6-四甲基-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯磺酰胺的制备(DDO-5920)。
本品由N1-(2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)苯-1，4-二胺(500mg，2mmol)和2，3，5，6-四甲基苯磺酰氯(465mg，2mmol)制得，制备方法同实施例1，得黄色产物496mg，收率55％。m.p.：234-235℃；1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.83(s，1H)，8.87(s，1H)，8.07(s，1H)，7.78(d，J＝9.0Hz，2H)，7.18(s，1H)，6.85(d，J＝9.0Hz，2H)，5.55(s，1H)，2.49(s，6H)，2.32(s，6H)，1.89(m，4H).HRMS(ESI)：found 451.2049(C24H29N5O2S[M+H]+).
实施例5
4-甲氧基-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯磺酰胺的制备(DDO-5921)。
本品由N1-(2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)苯-1，4-二胺(500mg，2mmol)和4-甲氧基苯磺酰氯(412mg，2mmol)制得，制备方法同实施例1，得白色产物748mg，收率88％。m.p.：213-215℃；1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.80(s，1H)，8.89(s，1H)，8.08(s，1H)，7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，7.40(d，J＝9.0Hz，2H)，7.03(d，J＝9.0Hz，2H)，6.93(d，J＝9.0Hz，2H)，5.57(s，1H)，3.78(s，3H)，1.89(m，4H).HRMS(ESI)：found 425.1527(C21H23N5O3S，[M+H]+).
实施例6
4-(叔丁基)-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯磺酰胺的制备(DDO-5922)。
本品由N1-(2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)苯-1，4-二胺(500mg，2mmol)和4-异丙基苯磺酰氯(440mg，2mmol)制得，制备方法同实施例1，得白色产物792mg，收率88％。m.p.：217-219℃；1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.95(s，1H)，8.91(s，1H)，8.08(s，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，6.99(d，J＝8.7Hz，2H)，5.58(s，1H)，1.90(s，4H)，1.26(s，9H).HRMS(ESI)：found 451.2049(C24H29N5O2S[M+H]+).
实施例7
2，4-二甲氧基-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯磺酰胺的制备(DDO-5923)。
本品由N1-(2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)苯-1，4-二胺(500mg，2mmol)和2-4-二甲氧基苯磺酰氯(472mg，2mmol)制得，制备方法同实施例1，得白色产物555mg，收率61％。m.p.：225-226℃；1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.53(s，1H)，8.84(s，1H)，8.07(s，1H)，7.59(d，J＝8.6Hz，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，6.64(s，1H)，6.54(d，J＝8.8Hz，1H)，5.55(s，1H)，3.90(s，3H)，3.79(s，3H)，1.90(s，4H).HRMS(ESI)：found455.1641(C22H25N5O4S[M+H]+).
实施例8
2，5-二甲氧基-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯磺酰胺的制备(DDO-5924)。
本品由N1-(2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)苯-1，4-二胺(500mg，2mmol)和2-5-二甲氧基苯磺酰氯(472mg，2mmol)制得，制备方法同实施例1，得白色产物528mg，收率58％。m.p.：228-229℃；1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.68(s，1H)，8.87(s，1H)，8.07(s，1H)，7.38(d，J＝8.3Hz，2H)，7.17(s，1H)，7.12(s，1H)，6.98(d，J＝8.2Hz，2H)，5.56(s，1H)，3.86(s，3H)，3.69(s，3H)，3.34-3.23(m，4H)，1.90(s，4H).HRMS(ESI)：found 455.1630(C22H25N5O4S[M+H]+).
实施例9
4-苯氧基-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯磺酰胺的制备(DDO-5925)。
本品由N1-(2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)苯-1，4-二胺(500mg，2mmol)和4-苯氧基苯磺酰氯(540mg，2mmol)制得，制备方法同实施例1，得白色产物565mg，收率58％。m.p.：252-254℃；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.92(s，1H)，8.09(s，1H)，7.70(d，J＝8.3Hz，2H)，7.43(d，J＝10.9Hz，3H)，7.26(d，J＝7.7Hz，2H)，7.08(dd，J＝17.6，8.4Hz，4H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，5.59(s，1H)，3.34-3.16(m，4H)，1.90(s，4H).HRMS(ESI)：found 487.1691(C26H25N5O3S[M+H]+).
实施例10
N-(均三甲苯磺酰基)-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甘氨酸甲酯(DDO-5930)。
将2，4，6-三甲基-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯磺酰胺(440mg，1mmol)溶解于DMF中，加入500mg碳酸钾，加入溴乙酸甲酯(306mg，2mmol)后室温下反应4小时。抽滤去除碳酸钾后将反应液倒入200mL冰水中，搅拌30分钟，大量白固体析出，抽滤后烘干得白色固体402mg。收率：79％；m.p.：235-236℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，7.87(d，J＝5.6Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，6.94(s，2H)，6.02(d，J＝5.6Hz，1H)，4.00(s，2H)，3.68(s，3H)，2.38(s，5H)，2.23(s，3H)，1.91(d，J＝6.2Hz，4H).HRMS(ESI)：found 509.2085(C26H31N5O4S[M+H]+).
实施例11
2-((2，4，6-三甲基-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯基)磺酰氨基)乙酰胺(DDO-5931)。
本品由2，4，6-三甲基-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯磺酰胺(440mg，1mmol)和2-溴乙酰胺(296mg，2mmol)制得，制备方法同实施例10，得淡黄色固体361mg，收率73％。m.p.：235-236℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.94(s，1H)，8.15(s，1H)，7.38(d，J＝6.2Hz，2H)，7.17(s，1H)，7.01(m，6H)，5.53(s，1H)，4.14(s，2H)，3.23(s，4H)，2.14(s，6H)，2.03(s，3H)，1.81(m，4H).HRMS(ESI)：found 494.2136(C25H30N6O3S[M+H]+).
实施例12
4-(((2，4，6-三甲基-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸的制备(DDO-5932)。
本品由2，4，6-三甲基-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯磺酰胺(440mg，1mmol)和4-(溴甲基)苯甲酸(430mg，2mmol)制得，制备方法同实施例10，得白色固体245mg，收率43％。m.p.：261-262℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.31(s，1H)，8.10(s，1H)，7.54(s，1H)，7.27(m，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，1H)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H)，6.90(m，4H)，5.57(d，J＝6.2Hz，1H)，4.80(s，3H)，2.51(s，6H)，2.29(s，3H)，1.98(m，4H).HRMS(ESI)：found571.2258(C31H33N5O4S[M+H]+).
实施例13
N-(4-异丙基苄基)-2，4，6-三甲基-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯磺酰胺的制备(DDO-5933)。
本品由2，4，6-三甲基-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯磺酰胺(440mg，1mmol)和4-异丙基溴苄(426mg，2mmol)制得，制备方法同实施例10，得白色固体301mg，收率53％。m.p.：250-251℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，7.27(s，1H)，7.12(d，J＝3.0Hz，1H)，7.09(m，4H)，7.00(m，3H)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H)，5.6(s，1H)，4.78(s，2H)，3.39(s，4H)，2.86(m，1H)，2.82(s，6H)，2.51(s，3H)，2.01(m，4H)，1.27(s，6H).HRMS(ESI)：found 569.2027(C33H39N5O2S[M+H]+).
实施例14
N-(4-氯苄基)-2，4，6-三甲基-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯磺酰胺的制备(DDO-5934)。
本品由2，4，6-三甲基-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯磺酰胺(440mg，1mmol)和4-氯溴苄(410mg，2mmol)制得，制备方法同实施例10，得白色固体376mg，收率67％。m.p.：259-260℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，7.22(m，5H)，7.17(m，2H)，7.14(m，4H)，6.93(m，4H)，5.57(s，1H)，4.78(s，1H)，4.45(s，2H)，3.48(s，1H)，2.48(s，6H)，2.28(s，3H)，2.01(m，4H).HRMS(ESI)：found 561.1938(C30H32ClN5O2S[M+H]+).
实施例15
N-(4-甲氧基苄基)-2，4，6-三甲基-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯磺酰胺的制备(DDO-5935)。
本品由2，4，6-三甲基-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯磺酰胺(440mg，1mmol)和4-甲氧基溴苄(402mg，2mmol)制得，制备方法同实施例10，得白色固体351mg，收率63％。m.p.：248-249℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，7.02(m，4H)，6.88(m，5H)，6.67(d，J＝9.0Hz，2H)，5.50(s，1H)，4.66(s，2H)，3.66(s，3H)，3.39(s，3H)，2.41(s，6H)，2.19(s，3H)，2.08(s，1H)，1.90(m，4H).HRMS(ESI)：found 557.2451(C30H32ClN5O2S[M+H]+).
实施例16
N-(2，4，6-三甲基苯磺酰基)-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甘氨酸的制备(DDO-5936)。
将N-(均三甲苯磺酰基)-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甘氨酸甲酯(509mg，1mmol)溶解于2M的氢氧化钠/甲醇溶液中，室温下反应2小时后加入浓盐酸，调pH至中性后析出大量白色固体，抽滤后烘干得白色固体203mg，收率41％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，7.87(d，J＝5.6Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，6.94(s，2H)，6.02(d，J＝5.6Hz，1H)，4.00(s，2H)，2.38(s，5H)，2.23(s，3H)，1.91(d，J＝6.2Hz，4H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ170.24，159.94，155.97，142.21，140.30，139.59，132.88，131.65(d，J＝19.4Hz)，129.58，118.77，95.96，51.95，46.16，24.94，22.38，20.36.HRMS(ESI)：found 495.1943(C25H29N5O4S[M+H]+).
实施例17
N-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(2，4，6-三甲基苯磺酰)甘氨酸的制备(DDO-5937)。
(1)(4-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备。
将(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(2g，10mmol)与均三甲基苯磺酰氯(2.2g，10mmol)溶解至200mL甲苯中，加入2mL三乙胺后室温下反应4小时，大量固体析出，抽滤后用100mL水洗，烘干，得紫色固体3.5g，收率89％。m.p.：189-190℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，9.84(s，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，7.16(s，2H)，6.84(d，J＝5.6Hz，2H)，2.78(s，6H)，2.10(s，3H)，1.43(s，9H).HRMS(ESI)：found 390.5016(C20H26N2O4S，[M-H]+).
(2)N-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)-N-(均三甲苯磺酰基)甘氨酸甲酯的制备。
将(4-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(780mg，2mmol)溶解至10mLDMF中，加入碳酸钾(560mg，2mmol)，逐滴加入溴乙酸甲酯(306mg，2mmol)后室温下反应6小时，抽滤去除碳酸钾后，将反应液加入200mL水中，大量固体析出，抽滤得白色固体672mg，收率73％。m.p.：199-202℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.87(s，1H)，7.46(d，J＝9.0Hz，2H)，7.19(s，2H)，6.74(d，J＝7.2Hz，2H)，4.61(s，2H)，3.46(s，3H)，2.71(s，6H)，2.10(s，3H)，1.46(s，9H).HRMS(ESI)：found 462.5603(C23H30N2O6S，[M+H]+).
(3)N-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(均三甲苯磺酰基)甘氨酸甲酯的制备。
将N-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)-N-(均三甲苯磺酰基)甘氨酸甲酯(920mg，2mmol)溶解至20mL DCM中，加入2mL三氟醋酸后，室温下反应4小时。减压蒸馏浓缩反应液，加入30mL异丙醇和2mL DIPEA，加入2，4-二氯嘧啶(280mg，2mmol)，80℃反应10小时。减压蒸馏浓缩反应液后，加入200mL水，大量固体析出，抽滤后得灰色固体655mg，收率69％。m.p.：211-212℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝5.6Hz，1H)，7.26(s，2H)，7.13(d，J＝8.6Hz，2H)，6.64(d，J＝9.0Hz，2H)，6.32(d，J＝7.2Hz，1H)，4.82(s，1H)，3.51(s，3H)，2.63(s，6H)，2.10(s，3H).HRMS(ESI)：found

Claims (10)

1.具有通式(I)的N-(4-(嘧啶-4-氨基)苯基)磺酰胺类抑制剂或其可药用的盐：
其中，
R1为均三甲基苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基-苯基-、萘基、2，3，4，5，-四甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基或4-苯氧基苯基；
R2为氢、甲酯乙酸基、乙酸基、胺乙酰基、4-甲酸苄基、4-异丙基苄基、4-氯苄基或4-甲氧基苄基；
R3为氯、-ORa或-NRbRc，
其中，Ra为链状C1-3烷基、C5-6环烷基、C1-2烷氧基、单-或二-C1-2烷基氨基、C5-6含氮或含氧杂环基；
Rb、Rc分别为C1-5烷基。
2.根据权利要求1所述的具有通式(I)的N-(4-(嘧啶-4-氨基)苯基)磺酰胺类抑制剂或其可药用的盐，所述R1为均三甲基苯基。
3.根据权利要求1所述的具有通式(I)的N-(4-(嘧啶-4-氨基)苯基)磺酰胺类抑制剂或其可药用的盐，所述R2为乙酸基。
4.根据权利要求1所述的具有通式(I)的N-(4-(嘧啶-4-氨基)苯基)磺酰胺类抑制剂或其可药用的盐，所述R3为氯、2-羟基-四氢吡咯基、乙醇胺基，2，3-二羟基-1-甲基-丙氨基、2，3-二羟基-丙氨基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吖庚基、哌啶基、2-甲基丙氨基、丙氧基、甲氨基、乙胺基、环丙胺基、1-乙基-丙氨基、四氢吡喃-4-基甲氧基或2-甲氧基乙氧基。
5.根据权利要求1所述的具有通式(I)的N-(4-(嘧啶-4-氨基)苯基)磺酰胺类抑制剂或其可药用的盐，为如下任一种：
N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺1)(4-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯；
N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)萘-2-磺酰胺；
2，4，6-三甲基-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯磺酰胺；
2，3，5，6-四甲基-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯磺酰胺；
4-甲氧基-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯磺酰胺；
4-(叔丁基)-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯磺酰胺；
2，4-二甲氧基-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯磺酰胺；
2，5-二甲氧基-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯磺酰胺；
4-苯氧基-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯磺酰胺；
N-(均三甲苯磺酰基)-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甘氨酸甲酯；
2-((2，4，6-三甲基-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯基)磺酰氨基)乙酰胺；
4-(((2，4，6-三甲基-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸；
N-(4-异丙基苄基)-2，4，6-三甲基-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯磺酰胺；
N-(4-氯苄基)-2，4，6-三甲基-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯磺酰胺；
N-(4-甲氧基苄基)-2，4，6-三甲基-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)苯磺酰胺；
N-(2，4，6-三甲基苯磺酰基)-N-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甘氨酸；
N-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(2，4，6-三甲基苯磺酰)甘氨酸
N-(4-((2-(3-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(2，4，6-三甲基苯磺酰)甘氨酸；
N-(4-((2-((2-羟基乙基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(2，4，6-三甲基苯磺酰)甘氨酸；
N-(4-((2-((2，3-二羟基丙基)(甲基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(2，4，6-三甲基苯磺酰)甘氨酸；
N-(4-((2-((2，3-二羟基丙基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(2，4，6-三甲基苯磺酰)甘氨酸；
N-(2，4，6-三甲基苯磺酰基)-N-(4-((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甘氨酸；
N-(2，4，6-三甲基苯磺酰基)-N-(4-((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甘氨酸；
N-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(2，4，6-三甲基苯磺酰)甘氨酸；
N-(均三甲苯磺酰基)-N-(4-((2-(哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甘氨酸；
N-(4-((2-(异丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(均三甲苯磺酰基)甘氨酸。
6.一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种如权利要求1-5中任一项所述的具有通式(I)的N-(4-(嘧啶-4-氨基)苯基)磺酰胺类抑制剂或其可药用的盐，及药学上可接受的载体。
7.一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种如权利要求1-5中任一项所述的具有通式(I)的N-(4-(嘧啶-4-氨基)苯基)磺酰胺类抑制剂或其可药用的盐，及药学上可接受的辅料。
8.权利要求1所述的具有通式(I)的N-(4-(嘧啶-4-氨基)苯基)磺酰胺类抑制剂或其可药用的盐的制备方法，如下：
(1)当R2为H，R3为四氢吡咯时，制备方法包括如下步骤：
由原料I-1在异丙醇和三乙胺的条件下与2，4-二氯嘧啶回流反应得到中间体I-2，再在碱性条件下与四氢吡咯反应得到苯胺嘧啶中间体I-3，随后用三氟醋酸在二氯甲烷溶解中脱去Boc保护基得到中间体I-4，最后与苯环上不同取代的苯磺酰氯在碱性条件下反应得到相应的目标产物；
(2)当R1为均三甲基苯基，R2为乙酸基时，制备方法包括如下步骤：
由原料II-1在甲苯和三乙胺的条件下与均三甲基苯磺酰氯在室温下反应，得中间体II-2，再在DMF，碳酸钾的条件下与溴乙酸甲酯反应得到中间体II-3，随后用三氟醋酸在室温下脱除Boc保护基后，在异丙醇和三乙胺的条件下与2，4-二氯嘧啶反应得到中间体II-4，最后通过异丙醇碱性条件下回流与不同的胺或醇中间体反应后，在氢氧化钠溶液中脱除甲酯，得到目标产物。
9.权利要求1-5任一项所述的具有通式(I)N-(4-(嘧啶-4-氨基)苯基)磺酰胺类抑制剂或其可药用的盐在制备治疗或预防由Hsp90-Cdc37信号通路介导的疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述的Hsp90-Cdc37信号通路介导的疾病是结肠癌、肝癌、前列腺癌、胰腺癌或乳腺癌。
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CN113861110A (zh) * 2021-11-05 2021-12-31 中国药科大学 一种多取代磺酰胺类化合物、制备方法及其医药用途
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