CN109748780A - 一类四聚苄化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机化学技术领域，具体涉及一类四聚苄化合物的合成方法。所述四聚苄类化合物结构如通式(I)：其中R1、R3、R5有且只有一个选自4‑羟基苄基、3,4‑二羟基苄基、吡啶‑3‑亚甲基、6‑羟基‑吡啶‑3‑亚甲基等；另外两个各自独立地选自H、羟基、甲基，甲酰胺基、苯甲酰胺基、对羟基苯甲酰胺基等；R2、R4各自独立地选自H、羟基、甲基，异丁基、叔丁基、甲酰胺基、乙酰胺基、3,4‑二羟基苯甲酰胺基等。

Description

一类四聚苄化合物的合成方法
技术领域
本发明属于有机化学领域，是一系列四聚苄类化合物的合成方法。
背景技术
四聚苄类化合物是天麻中提取分离得到的微量活性成分。这些化学成分的主要作用包括对神经中枢系统的镇静、抗惊厥和镇痛作用，对心血管系统的强心降压作用，耐缺氧作用和增强免疫功能的作用，对老年痴呆(Alzheimer’s diseases,AD)和帕金森病(Parkinson’sdiseases,PD)具有潜在的治疗作用。此类微量活性成分为本研究组首次分离得到，其分离方法已申请专利保护。目前，国内外没有文献报道此类微量成分的全合成方法。
发明内容
本发明目的在于提供一种简便，高纯度和低成本的四聚苄类化合物的合成方法，此类四聚苄类化合物(I)的结构式如下：
其中：
R1、R3、R5有且只有一个选自4-羟基苄基、3-甲基-4-羟基苄基、3,4-二羟基苄基、3-氨基-4-羟基苄基、4-巯基苄基、4-氨基苄基、3-羟基-4-氨基苄基、4-乙酰胺基苄基、3-羟基-4-乙酰胺基苄基、吡啶-3-亚甲基、6-羟基-吡啶-3-亚甲基；另外两个各自独立地选自H、甲氧基、羟基、甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基、叔丁基、甲酰胺基、乙酰胺基、苯甲酰胺基、对羟基苯甲酰胺基、3,4-二羟基苯甲酰胺基；
R2、R4各自独立地选自H、甲氧基、羟基、甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基、叔丁基、甲酰胺基、乙酰胺基、苯甲酰胺基、对羟基苯甲酰胺基、3,4-二羟基苯甲酰胺基；
当R1为4-羟基苄基、3-甲基-4-羟基苄基、3,4-二羟基苄基、3-氨基-4-羟基苄基、4-巯基苄基、4-氨基苄基、3-羟基-4-氨基苄基、4-乙酰胺基苄基、3-羟基-4-乙酰胺基苄基、吡啶-3-亚甲基、6-羟基-吡啶-3-亚甲基，R2、R3各自独立地选自H、溴、甲氧基、羟基、甲酰胺基、乙酰胺基、苯甲酰胺基、对甲氧基苯甲酰胺基、对羟基苯甲酰胺基、3-甲氧基-4-羟基苯甲酰胺基、4-甲氧基-3-羟基苯甲酰胺基、3,4-二羟基苯甲酰胺基，R4、R5各自独立地选自H、溴、甲氧基、羟基、甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基、叔丁基、甲酰胺基、乙酰胺基、苯甲酰胺基、对羟基苯甲酰胺基、3,4-二羟基苯甲酰胺基时，其合成方法包括：
反应式中Ar选自，Ar选自4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、3-甲基-4-羟基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-羟基苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、3,4-二羟基苯基、3-氨基-4-甲氧基苯基、3-氨基-4-羟基苯基、4-巯基苯基、4-氨基苯基、3-甲氧基-4-氨基苯基、3-羟基-4-氨基苯基、4-乙酰胺基苯基、3-甲氧基-4-乙酰胺基苯基、3-羟基-4-乙酰胺基苯基、吡啶-3-甲基、6-甲氧基-吡啶-3-亚甲基、6-羟基-吡啶-3-亚甲基；反应条件1所用的试剂选自多聚磷酸、P2O5、浓硫酸、SOCl2、PCl5或草酰氯，所用的反应溶剂选自DMF、DMSO、THF、乙醚、吡啶、聚乙二醇、二氯甲烷、浓磷酸、浓硫酸或SOCl2，反应温度为25℃-120℃；反应条件2所用的氧化剂选自KMnO4或高铁酸钾，所用的反应溶剂选自吡啶、四氢吡啶、三乙胺或蒸馏水，所用的碱选自NaOH、KOH、Na2CO3或NaHCO3，反应温度为25℃-150℃；反应条件3所用的试剂选自氢溴酸、氢碘酸、BBr3或AlCl3，所用的反应溶剂选自冰醋酸、二氯甲烷或不使用溶剂，反应温度为-50℃-150℃；反应条件4所用的催化剂选自1％-20％Pd/C或兰尼镍反，优选5％Pd/C和10％Pd/C，所用的反应溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、冰醋酸、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、THF、1,4-二氧六环、苯、甲苯或乙苯，反应温度为20℃-150℃。
当R1选自4-羟基苄基、3-甲基-4-羟基苄基、3,4-二羟基苄基、3-氨基-4-羟基苄基、4-巯基苄基、4-氨基苄基、3-羟基-4-氨基苄基、4-乙酰胺基苄基、3-羟基-4-乙酰胺基苄基、吡啶-3-亚甲基、6-羟基-吡啶-3-亚甲基，R2、R4、R5各自独立地选自H、溴、甲氧基、羟基、甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基、叔丁基、甲酰胺基、乙酰胺基、苯甲酰胺基、对羟基苯甲酰胺基、3,4-二羟基苯甲酰胺基，R3选自H、溴、甲氧基、羟基、甲酰胺基、乙酰胺基、苯甲酰胺基、对甲氧基苯甲酰胺基、对羟基苯甲酰胺基、3-甲氧基-4-羟基苯甲酰胺基、4-甲氧基-3-羟基苯甲酰胺基、3,4-二羟基苯甲酰胺基时，其合成方法包括：
反应式中Ar选自4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、3-甲基-4-羟基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-羟基苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、3,4-二羟基苯基、3-氨基-4-甲氧基苯基、3-氨基-4-羟基苯基、4-巯基苯基、4-氨基苯基、3-甲氧基-4-氨基苯基、3-羟基-4-氨基苯基、4-乙酰胺基苯基、3-甲氧基-4-乙酰胺基苯基、3-羟基-4-乙酰胺基苯基；反应条件1所用的试剂选自多聚磷酸、P2O5、浓硫酸、SOCl2、PCl5或草酰氯，所用的反应溶剂选自DMF、DMSO、THF、乙醚、吡啶、聚乙二醇、二氯甲烷、浓磷酸、浓硫酸或SOCl2，反应温度为25℃-120℃；反应条件2所用的氧化剂选自KMnO4或高铁酸钾，所用的反应溶剂选自吡啶、四氢吡啶、三乙胺或蒸馏水，所用的碱选自NaOH、KOH、Na2CO3或NaHCO3，反应温度为25℃-150℃；反应条件3所用的试剂选自氢溴酸、氢碘酸、BBr3或AlCl3，所用的反应溶剂选自冰醋酸、二氯甲烷或不使用溶剂，反应温度为-50℃-150℃；反应条件4所用的催化剂选自1％-20％Pd/C或兰尼镍反，优选5％Pd/C和10％Pd/C，所用的反应溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、冰醋酸、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、THF、1,4-二氧六环、苯、甲苯或乙苯，反应温度为20℃-150℃。
当R1、R2各自独立地选自H、甲氧基、羟基、甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基、叔丁基、甲酰胺基、乙酰胺基、苯甲酰胺基、对羟基苯甲酰胺基、3,4-二羟基苯甲酰胺基，R3、R4各自独立地选自H、溴、甲氧基、羟基、甲酰胺基、乙酰胺基、苯甲酰胺基、对甲氧基苯甲酰胺基、对羟基苯甲酰胺基、3-甲氧基-4-羟基苯甲酰胺基、4-甲氧基-3-羟基苯甲酰胺基、3,4-二羟基苯甲酰胺基，R5选自4-羟基苄基、3-甲基-4-羟基苄基、3,4-二羟基苄基、3-氨基-4-羟基苄基、3-羟基-4-氨基苄基、4-氨基苄基、4-乙酰胺基苄基、3-羟基-4-乙酰胺基苄基、3-甲基-4-乙酰胺基苄基、3,4-二甲基苄基、4-叔丁基苄基、吡啶-3-基、6-羟基-吡啶-3-基、6-羟基-吡啶-3-基时，其合成方法包括：
其中，反应式中Ar选自4-甲氧基苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-羟基苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、3-氨基-4-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-氨基苯基、4-氨基苯基、4-乙酰胺基苯基、3-甲氧基-4-乙酰胺基苯基、3-甲基-4-乙酰胺基苯基、3,4-二甲基苯基、4-叔丁基苯基、吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基；反应条件1所用的试剂选自多聚磷酸、P2O5、浓硫酸、SOCl2、PCl5或草酰氯，所用的反应溶剂选自DMF、DMSO、THF、乙醚、吡啶、聚乙二醇、二氯甲烷、浓磷酸、浓硫酸或SOCl2，反应温度为25℃-120℃；反应条件2所用的氧化剂选自KMnO4或高铁酸钾，所用的反应溶剂选自吡啶、四氢吡啶、三乙胺或蒸馏水，所用的碱选自NaOH、KOH、Na2CO3或NaHCO3，反应温度为25℃-150℃；反应条件3所用的试剂选自氢溴酸、氢碘酸、BBr3或AlCl3，所用的反应溶剂选自冰醋酸、二氯甲烷或不使用溶剂，反应温度为-50℃-150℃；反应条件4所用的催化剂选自1％-20％Pd/C或兰尼镍反，优选5％Pd/C和10％Pd/C，所用的反应溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、冰醋酸、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、THF、1,4-二氧六环、苯、甲苯或乙苯，反应温度为20℃-150℃。
当R1、R2各自独立地选自H、溴、甲氧基、羟基、甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基、叔丁基、甲酰胺基、乙酰胺基、苯甲酰胺基、对羟基苯甲酰胺基、3,4-二羟基苯甲酰胺基，R3选自4-羟基苄基、3-甲基-4-羟基苄基、3,4-二羟基苄基、3-氨基-4-羟基苄基、4-巯基苄基、4-氨基苄基、3-羟基-4-氨基苄基、4-乙酰胺基苄基、3-羟基-4-乙酰胺基苄基，R4、R5各自独立地选自H、溴、甲氧基、羟基、甲酰胺基、乙酰胺基、苯甲酰胺基、对甲氧基苯甲酰胺基、对羟基苯甲酰胺基、3-甲氧基-4-羟基苯甲酰胺基、4-甲氧基-3-羟基苯甲酰胺基、3,4-二羟基苯甲酰胺基时，其合成方法包括：
反应式中Ar选自4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、3-甲基-4-羟基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-羟基苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、3,4-二羟基苯基、3-氨基-4-甲氧基苯基、3-氨基-4-羟基苯基、4-巯基苯基、4-氨基苯基、3-甲氧基-4-氨基苯基、3-羟基-4-氨基苯基、4-乙酰胺基苯基、3-甲氧基-4-乙酰胺基苯基、3-羟基-4-乙酰胺基苯基；反应条件1所用的试剂选自多聚磷酸、P2O5、浓硫酸、SOCl2、PCl5或草酰氯，所用的反应溶剂选自DMF、DMSO、THF、乙醚、吡啶、聚乙二醇、二氯甲烷、浓磷酸、浓硫酸或SOCl2，反应温度为25℃-120℃；反应条件2所用的氧化剂选自KMnO4或高铁酸钾，所用的反应溶剂选自吡啶、四氢吡啶、三乙胺或蒸馏水，所用的碱选自NaOH、KOH、Na2CO3或NaHCO3，反应温度为25℃-150℃；反应条件3所用的试剂选自氢溴酸、氢碘酸、BBr3或AlCl3，所用的反应溶剂选自冰醋酸、二氯甲烷或不使用溶剂，反应温度为-50℃-150℃；反应条件4所用的催化剂选自1％-20％Pd/C或兰尼镍反，优选5％Pd/C和10％Pd/C，所用的反应溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、冰醋酸、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、THF、1,4-二氧六环、苯、甲苯或乙苯，反应温度为20℃-150℃。
具体实施方式
应用说明书中叙述的合成路线和方法，具体合成了表1中的四聚苄化合物。
表1具体实施例合成的目标四聚苄化合物一览表
实施例1 2-(4-羟基-3-(4-羟基苄基)苄基)-4-(4-羟基苄基)苯酚(化合物1950)的合成
(1)化合物1902的合成
室温下在1000mL干燥三口瓶中，加入85％磷酸(250mL)，机械搅拌下，加入五氧化二磷(141.94，500.0g,3.52mol)，反应激烈放热，维持机械搅拌至新合成的多聚磷酸温度降到90℃，加上油浴加热，维持体系温度在80-90℃之间。依次加入对甲基苯甲醚(122.16，100.0g，0.82mol)和对甲氧基苯甲酸(152.15，136.9g，0.9mol)，维持机械搅拌3h后，将反应液倒入碎冰中，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩，经石油醚乙酸乙酯重结晶得到1902(256.30，146.8g，0.57mol)，产率70.0％。1HNMR(Me2CO-d6,400MHZ)δH:7.73(2H,d,J＝8.4Hz,H-2'/H-6'),7.28(1H,dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,H-6),7.07(1H,d,J＝2.0Hz,H-2),7.02-7.97(3H,t,H-5,H-3'/H-5'),3.86(3H,s,OCH3-4),3.67(3H,s,OCH3-4'),2.29(3H,s,C-7)。
(2)化合物1903的合成:
在带有加热装置的1000mL三口瓶中加入吡啶(100mL)和蒸馏水(100mL)，依次加入1902(120.0g，0.47mol)和NaOH(20.0g，0.5mol)，加热至回流，将KMnO4(158.03，395.1g，2.5mol)加入到蒸馏水(500mL)中，摇匀后，每隔30分钟加100mL到反应液中，加完后，再反应1h。冷却，用C型玻璃砂漏斗抽滤除去未过量的KMnO4等固体物质。滤液浓缩后经硅胶色谱柱分离得1903(286.28，107.2g，0.37mol)，产率78.7％。1HNMR(DMSO-d6,400MHZ)δC:12.86(1H,s,1-COOH),8.09(dd,J＝0.8Hz,8.0Hz,H-6),7.77(1H,s,H-2),7.67(2H,d,J＝8.4Hz,H-2',H-6'),7.27(1H,d,J＝8.0Hz,H-5),7.03(2H,d,J＝8.4Hz,H-3',H-5'),3.83(3H,s,OCH3-4),3.76(3H,s,OCH3-4')。(+)-ESIMS m/z 287[M+H]+,325[M+K]+。
(3)化合物1923的合成：
室温下在500mL干燥三口瓶中，加入85％磷酸(250mL)，机械搅拌下，加入五氧化二磷(141.94，250.0g，1.76mol)，反应激烈放热，维持机械搅拌至新合成的多聚磷酸温度降到90℃，加上油浴加热，维持体系温度在80-90℃之间。依次加入对甲基苯甲醚(122.16，50.0g，0.41mol)和1903(286.28，50g，0.17mol)，维持机械搅拌3h后，将反应液倒入碎冰中，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩，经石油醚乙酸乙酯重结晶得到1923(390.45，42.0g，0.11mol)，产率63.3％。1HNMR(Me2CO-d6,400MHZ)δH:7.94(1H,d,J＝8.4Hz,H-6'),7.76(2H,d,J＝8.4Hz,H-2”/H-6”),7.71(1H,s,H-2'),7.26(1H,d,J＝8.4Hz,H-6),7.22(1H,d,J＝8.4Hz,H-5'),7.14(1H,s,H-2),7.00(2H,d,J＝8.4Hz,H-3”/H-5”),6.98(1H,d,J＝8.4Hz,H-5),3.85(3H,s,OCH3-4),3.81(3H,s,OCH3-4'),3.68(3H,s,OCH3-4”),2.27(3H,s,CH3-1)。
(4)化合物1925的合成：
在带有加热装置的500mL三口瓶中加入吡啶(50mL)和蒸馏水(50mL)，依次加入1924(390.45，40.0g，0.10mol)和NaOH(4.8g，0.12mol)，加热至回流，将KMnO4(158.03，95.0g，0.6mol)加入到蒸馏水(300mL)中，摇匀后，每隔30分钟加50mL到反应液中，加完后，再反应1h。冷却，用C型玻璃砂漏斗抽滤除去未过量的KMnO4等固体物质。滤液浓缩后经硅胶色谱柱分离得1925(420.41，7.0g，0.065mol)，产率65.0％。1HNMR(DMSO-d6,400MHZ)δH:12.88(1H,s,COOH),8.09-8.07(1H,dd,J＝1.6Hz,8.8Hz,H-6),7.88-7.86(1H,dd,J＝1.6Hz,8.8Hz,H-6'),7.84(1H,d,J＝1.6Hz,H-2),7.67(2H,d,J＝8.8Hz,H-2”/H-6”),7.56(1H,d,J＝1.6Hz,H-2'),7.29(1H,d,J＝8.8Hz,H-5),7.27(1H,d,J＝8.8Hz,H-5'),7.03(2H,d,J＝8.8Hz,H-3”/H-5”),3.83(3H,s,OCH3-4),3.79(3H,s,OCH3-4'),3.77(3H,s,OCH3-4”)。(+)-ESI MS 421[M+H]+,421.1,[M+Na]+,443.1.
(5)化合物1948的合成：
室温下在250mL干燥三口瓶中，加入85％磷酸(20mL)，机械搅拌下，加入五氧化二磷(141.94，40.0g,0.28mol)，反应激烈放热，维持机械搅拌至新合成的多聚磷酸温度降到90℃，加上油浴加热，维持体系温度在80-90℃之间。依次加入苯甲醚(108.14，1.4g，0.013mol)和1925(420.41，5.0g，0.012mol)，维持机械搅拌3h后，将反应液倒入碎冰中，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩，用硅胶色谱柱分离，洗脱剂，氯仿:甲醇＝100:1，得到1948(510.53，3.2g，6.2mmol)，产率52.0％。1HNMR(Me2CO-d6,300MHZ)δH:8.01-7.91(2H,m,H-6,H-6'),7.80-7.70(6H,m,H-2,H-2',H-2”/H-6”,H-2”'/H-6”'),7.29-7.25(2H,dd,H-5,H-5'),7.01(4H,m,H-3”/H-5”,H-3”'/H-5”'),3.87-3.83(12H,m,OCH3-4,OCH3-4',OCH3-4”,OCH3-4”')。(+)-ESIMS m/z 511[M+H]+,533[M+Na]+,549[M+K]+。
(6)化合物1949的合成：
在250mL三口烧瓶中，加入二氯甲烷(100mL)和化合物1948(510.53，2.0g，3.92mmol)，将反应液冷却到-80℃，然后逐滴加入三溴化硼(250.52，5.0g，20.0mmol)二氯甲烷(50mL)溶液。维持-80℃反应1小时，自然升温至室温再反应24小时，得到棕色浑浊反应液。将反应液冷却至-40℃，然后倒入冰水混合物(50mL)中，用氯仿甲醇混合液(体积比10:1)萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥4h。过滤，滤液减压浓缩物经硅胶色谱柱分离(洗脱剂，氯仿:甲醇＝50:1)得到化合物1949(454.43，1.1g，2.42mmol)，产率61.7％。1HNMR(DMSO-d6,400MHZ)δH:10.80(4H,br s,4-OH,4'-OH,4”-OH,4”'-OH),7.84(1H,d,J＝8.4Hz,H-6),7.77(1H,d,J＝8.4Hz,H-6'),7.67-7.62(6H,m,H-2,H-2',H-2”/H-6”,H-2”'/H-6”'),7.08(2H,d,J＝8.4Hz,H-5,H-5'),6.87(4H,t,J＝8.0Hz,H-3”/H-5”,H-3”'/H-5”')。(-)-ESIMS m/z 453[M-H]-。
(7)化合物1950(20C)的合成：
将化合物1949(454.43，1.0g，2.20mmol)加入到无水甲醇(30mL)中，加入10％Pd-C(0.5g)，中压氢化8小时，过滤，滤液减压浓缩物经硅胶色谱柱分离(洗脱剂，氯仿:甲醇＝80:1)得到化合物1950(412.48，0.7g，1.70mmol)，产率77.3％。1HNMR(DMSO-d6,400MHZ)δH:9.11-9.04(4H,m,4-OH,4-OH',4-OH”,4-OH”'),6.97(2H,d,J＝8.0Hz,H-2”/H-6”),6.91(2H,d,J＝8.0Hz,H-2”'/H-6”'),6.86(1H,s,H-2),6.79(1H,s,H-2'),6.76(2H,d,J＝9.2Hz,H-6,H-6'),6.67-6.63(6H,m,H-5,H-5',H-3”,H-5”,H-3”',H-5”'),3.68(2H,s,H-7),3.64(2H,s,H-7'),3.62(2H,s,H-7”)。(+)-ESIMS m/z 414[M+H]+,435[M+Na]+,(-)-ESIMS m/z 411[M-H]-。
实施例2 2-(4-羟基-3-(4-羟基苄基)苄基)-4-(4-羟基苄基)苯酚(化合物1950)的合成。
(1)化合物2220的合成：
室温下，在三口烧瓶中加入85％的磷酸(9.0mL)，机械搅拌下，加入五氧化二磷(20.0g)，搅拌反应30分钟，得到多聚磷酸。将反应体系装上加热油浴，保持油浴温度为70℃。依次加入对甲基苯甲醚(122.16，2.0g，16.4mmol)、3-甲基-4-甲氧基苯甲酸(166.17，3.0g，18.0mmol)，机械搅拌反应3小时，反应液由最初的白色逐渐加深至浅黄色。将反应液倒入碎冰中，用乙酸乙酯(3×40ml)萃取反应液。乙酸乙酯相经无水硫酸钠干燥4小时后，过滤，滤液浓缩物以石油醚乙酸乙酯体系重结晶得到2220(270.32，3.4g，12.4mmol)，产率76.0％。1HNMR(CDCl3,400MHZ)δH:7.69(1H,s,H-2),7.64(1H,d,J＝8.4Hz,H-6),7.23(1H,d,J＝8.8Hz,H-6'),7.11(1H,s,H-2'),6.88(1H,d,J＝8.4Hz,H-5),6.81(1H,d,J＝8.8Hz,H-5'),3.89(3H,s,OCH3-4'),3.71(3H,s,OCH3-4),2.32(3H,s,H-7),2.22(3H,s,H-8')。
(2)化合物2221的合成：
在500mL三口瓶中加入化合物2220(270.32，3.0g，11.1mmol)、吡啶(50mL)、蒸馏水(50mL)、NaOH(40.0，1.0g，25.0mmol)在机械搅拌下加热至90℃，分批加入KMnO4(158.03，20.0g，126.6mmol)的水(300mL)溶液，维持90℃反应4h，趁热用C型玻璃砂漏斗抽滤除去固体不溶物，滤液浓缩至干，再加入蒸馏水(200mL)，用2.0mol/L稀盐酸调溶液PH值至2-3，有大量白色固体析出，过滤，滤饼在50摄氏度烘箱中烘干，得2221(330.29，2.8g，8.48mmol)，产率76.4％。1HNMR(DMSO-d6,400MHZ)δH:8.11(1H,d,J＝8.8Hz,H-6),7.96(1H,s,H-2),7.85-7.82(2H,m,H-2'/H-6'),7.30(1H,d,H-5),7.25(1H,d,H-5'),3.91(3H,s,OCH3-4),3.76(3H,s,OCH3-4')。(+)-ESIMS m/z 330[M]+,353[M+Na]+；(-)-ESIMS m/z 329[M-H]-。
(3)化合物2250的合成：
室温下，在三口烧瓶中加入85％的磷酸(9.0mL)，机械搅拌下，加入五氧化二磷(20.0g)，搅拌反应30分钟，得到多聚磷酸。将反应体系装上加热油浴，保持油浴温度为80℃。依次加入苯甲醚(108.14，2.1g，19.0mmol)、2221(330.29，2.6g，7.9mmol)，机械搅拌反应3小时，反应液由最初的白色逐渐加深至浅黄色。将反应液倒入碎冰中，用乙酸乙酯(3×40ml)萃取反应液。乙酸乙酯相经无水硫酸钠干燥4小时后，过滤，滤液浓缩物用硅胶色谱柱分离，洗脱剂，氯仿:甲醇＝100:1，得到2250(510.53，2.7g，5.4mmol)，产率68.0％。
(4)化合物2250同前文化合物1948，将其进一步依次合成成1949和1950，前文已有叙述。
实施例3 4-(4-羟基-3-(4-羟基-3-(4-羟基-3-甲基苄基)苄基)苄基)-2-甲基苯酚(化合物2344)的合成
(1)化合物2220的合成：
室温下，在三口烧瓶中加入85％的磷酸(9.0mL)，机械搅拌下，加入五氧化二磷(20.0g)，搅拌反应30分钟，得到多聚磷酸。将反应体系装上加热油浴，保持油浴温度为70℃。依次加入对甲基苯甲醚(122.16，2.0g，16.4mmol)、3-甲基-4-甲氧基苯甲酸(166.17，3.0g，18.0mmol)，机械搅拌反应3小时，反应液由最初的白色逐渐加深至浅黄色。将反应液倒入碎冰中，用乙酸乙酯(3×40ml)萃取反应液。乙酸乙酯相经无水硫酸钠干燥4小时后，过滤，滤液浓缩物以石油醚乙酸乙酯体系重结晶得到2220(270.32，3.4g，12.4mmol)，产率76.0％。1HNMR(CDCl3,400MHZ)δH:7.69(1H,s,H-2),7.64(1H,d,J＝8.4Hz,H-6),7.23(1H,d,J＝8.8Hz,H-6'),7.11(1H,s,H-2'),6.88(1H,d,J＝8.4Hz,H-5),6.81(1H,d,J＝8.8Hz,H-5'),3.89(3H,s,OCH3-4'),3.71(3H,s,OCH3-4),2.32(3H,s,H-7),2.22(3H,s,H-8')。
(2)化合物2221的合成：
在500mL三口瓶中加入化合物2220(270.32，3.0g，11.1mmol)、吡啶(50mL)、蒸馏水(50mL)、NaOH(40.0，1.0g，25.0mmol)在机械搅拌下加热至90℃，分批加入KMnO4(158.03，20.0g，126.6mmol)的水(300mL)溶液，维持90℃反应4h，趁热用C型玻璃砂漏斗抽滤除去固体不溶物，滤液浓缩至干，再加入蒸馏水(200mL)，用2.0mol/L稀盐酸调溶液PH值至2-3，有大量白色固体析出，过滤，滤饼在50摄氏度烘箱中烘干，得2221(330.29，2.8g，8.48mmol)，产率76.4％。1HNMR(DMSO-d6,400MHZ)δH:8.11(1H,d,J＝8.8Hz,H-6),7.96(1H,s,H-2),7.85-7.82(2H,m,H-2'/H-6'),7.30(1H,d,H-5),7.25(1H,d,H-5'),3.91(3H,s,OCH3-4),3.76(3H,s,OCH3-4')。(+)-ESIMS m/z 330[M]+,353[M+Na]+；(-)-ESIMS m/z 329[M-H]-。
(3)化合物2342的合成：
室温下，在三口烧瓶中加入85％的磷酸(9.0mL)，机械搅拌下，加入五氧化二磷(20.0g)，搅拌反应30分钟，得到多聚磷酸。将反应体系装上加热油浴，保持油浴温度为80℃。依次加入邻甲基苯甲醚(122.16，1.6g，13.2mmol)、2221(330.29，2.0g，6.0mmol)，机械搅拌反应3小时，反应液由最初的白色逐渐加深至浅黄色。将反应液倒入碎冰中，用乙酸乙酯(3×40ml)萃取反应液。乙酸乙酯相经无水硫酸钠干燥4小时后，过滤，滤液浓缩物用硅胶色谱柱分离，洗脱剂，氯仿:甲醇＝100:1，得到2342(538.59，2.6g，4.8mmol)，产率80.0％。1HNMR(Me2CO-d6,400MHZ)δH:7.99-7.96(1H,dd,J＝1.6Hz,8.8Hz,H-6),7.93-7.90(1H,dd,J＝1.6Hz,8.8Hz,H-6'),7.77(1H,s,H-2”),7.72(1H,s,H-2”'),7.63-7.56(4H,m,H-2,H-2',H-6”,H-6”'),7.27(1H,d,J＝8.8Hz,H-5”),7.25(1H,d,H-5”'),7.01(1H,d,J＝8.8Hz,H-5),6.97(1H,d,J＝8.8Hz,H-5'),3.90(3H,s,OCH3-4),3.89(3H,s,OCH3-4'),3.86(3H,s,OCH3-4”),3.83(3H,s,OCH3-4”'),2.20(3H,s,CH3-3”),2.18(3H,s,CH3-3”')。(+)-ESIMS m/z 561[M+Na]+。
(4)化合物2343的合成：
在250mL三口烧瓶中，加入二氯甲烷(100mL)和化合物2342(538.59，2.0g，3.7mmol)，将反应液冷却到-80℃，然后逐滴加入三溴化硼(250.52，5.0g，20.0mmol)二氯甲烷(50mL)溶液。维持-80℃反应1小时，自然升温至室温，再反应24小时，得到棕色浑浊反应液。将反应液冷却至-40℃，然后倒入冰水混合物(50mL)中，用氯仿甲醇混合液(体积比10:1)萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥4h。过滤，滤液减压浓缩物经硅胶色谱柱分离(洗脱剂，氯仿:甲醇＝60:1)得到化合物2343(482.48，1.2g，2.5mmol)，产率67.8％。1HNMR(DMSO-d6,400MHZ)δH:11.1(1H,br s,4-OH),10.9(1H,br s,4-OH'),10.4(1H,br s,4-OH”),10.2(1H,br s,4-OH”'),7.84(1H,d,J＝8.4Hz,H-6),7.76(1H,d,J＝8.4Hz,H-6'),7.66(1H,s,H-2),7.65(1H,s,H-2'),7.53(2H,s,H-2”/H-2”'),7.44(2H,d,J＝8.4Hz,H-6”/H-6”'),7.07(2H,d,J＝8.4Hz,H-5”/H-5”'),6.89(1H,d,J＝8.4Hz,H-5),6.87(1H,d,J＝8.4Hz,H-5'),2.16(3H,s,CH3-3”),2.13(3H,s,CH3-3”')。(+)-ESIMS m/z 483[M+H]+,505[M+Na]+,521[M+K]+；(-)-ESIMS m/z 481[M-H]-。
(5)化合物2344的合成：
将化合物2343(482.48，1.0g，2.1mmol)加入到无水甲醇(30mL)中，加入10％Pd-C(0.5g)，中压氢化8小时，过滤，滤液减压浓缩物经硅胶色谱柱分离(洗脱剂，氯仿:甲醇＝200:1)得到化合物2344(440.53，704.8mg，1.6mmol)，产率75.2％。1HNMR(DMSO-d6,400MHZ)δH:7.97-7.85(4H,each s,羟基×4),7.00(1H,d,J＝2.0Hz,H-2”),6.98(1H,d,J＝2.5Hz,H-2”'),6.91-6.87(4H,m,H-2,H-2',H-6”,H-6”'),6.82-6.78(2H,m,H-6,H-6'),6.74-6.68(m,H-5,H-5',H-5”,H-5”'),3.80(2H,s,H-7),3.68(2H,s,H-7'),3.34(2H,s,H-7”),2.044(6H,s,CH3-3”,CH3-3”')。(+)-ESIMS m/z 463[M+Na]+,479[M+K]+；(-)-ESIMS m/z 439[M-H]-。
实施例4(5-(5-(3,4-二羟基苯甲酰基)-2-羟基苯甲酰基)-2-羟基苯基)(3,4-二羟基苯基)甲酮(化合物2328)的合成
(1)化合物2227的合成：
室温下，在三口烧瓶中加入85％的磷酸(9.0mL)，机械搅拌下，加入五氧化二磷(20.0g)，搅拌反应30分钟，得到多聚磷酸。将反应体系装上加热油浴，保持油浴温度为80℃。依次加入邻苯二甲醚(138.16，1.8g，13.2mmol)、化合物2221(330.29，2.0g，6.0mmol)，机械搅拌反应3小时，反应液由最初的白色逐渐加深至浅黄色。将反应液倒入碎冰中，用3×60ml乙酸乙酯萃取反应液。乙酸乙酯相经无水硫酸钠干燥4小时后，过滤，滤液浓缩物用硅胶色谱柱分离，洗脱剂，氯仿:甲醇＝80:1，得到2227(570.59，1.9g，3.3mmol)，产率55.0％。1HNMR(Me2CO-d6,400MHZ)δH:8.00-7.94(2H,m,H-6,H-6'),7.78(1H,s,H-2”),7.70(1H,s,H-2”'),7.46(1H,s,H-2),7.39(1H,s,H-2'),7.36(1H,d,J＝8.4Hz,H-6”),7.29(1H,d,J＝8.4Hz,H-6”'),7.27(1H,d,J＝8.4Hz,H-5”),7.24(1H,d,J＝8.4Hz,H-5”'),7.04(1H,d,J＝8.4Hz,H-5),6.99(1H,d,J＝8.4Hz,H-5'),3.89-3.84(18H,m,OCH3-4,OCH3-4',OCH3-3”,OCH3-4”,OCH3-3”',OCH3-4”')。(+)-ESIMS m/z 593[M+Na]+,609[M+K]+。
(2)化合物2233的合成：
在250mL三口烧瓶中，加入二氯甲烷(100mL)和化合物2227(570.59，1.6g，2.8mmol)，将反应液冷却到-80℃，然后逐滴加入三溴化硼(250.52，5.0g，20.0mmol)二氯甲烷(50mL)溶液。维持-80℃反应1小时，自然升温至室温再反应24小时，得到棕色浑浊反应液。将反应液冷却至-40℃，然后倒入冰水混合物(50mL)中，用氯仿甲醇混合液(体积比10:1)萃取4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥4h。过滤，滤液减压浓缩物经硅胶色谱柱分离(洗脱剂，氯仿:甲醇＝60:1)得到化合物2223(486.43，630.6mg，1.3mmol)，产率46.3％。1HNMR(DMSO-d6,400MHZ)δH:9.8(6H,br s,4-OH,4'-OH,4”-OH,4”'-OH,OH-3”,OH-3”'),7.78(1H,d,J＝8.4Hz,H-6),7.73(1H,d,J＝8.4Hz,H-6'),7.63(1H,s,H-2),7.62(1H,s,H-2'),7.23(1H,s,H-2”),7.22(1H,s,H-2”'),7.12-7.06(4H,m,H-5”,H-6”,H-5”',H-6”'),6.86(1H,d,J＝8.4Hz,H-5),6.84(1H,d,J＝8.4Hz,H-5')。(+)-ESIMS m/z 509[M+Na]+,525[M+K]+；(-)-ESIMS m/z 485[M-H]-。
(3)化合物2328的合成：
将化合物2233(486.43，400.0mg，0.82mmol)加入到无水甲醇(30mL)中，加入10％Pd-C(0.4g)，中压氢化12小时，过滤，滤液减压浓缩物经硅胶色谱柱分离(洗脱剂，氯仿:甲醇＝80:1，流速5drop/min，便于样品重分溶解)得到化合物2328(444.48，184.4mg，0.41mmol)，产率50.6％。1HNMR(DMSO-d6,400MHZ)δH:8.80(6H,br s,4-OH,4-OH',4-OH”,4-OH”',OH-3”,OH-3”'),6.89(1H,s,H-2”),6.81(1H,s,H-2”'),6.76(2H,d,J＝9.6Hz,H-6”,H-6”'),6.69-6.59(5H,m,H-6,H-6',H-5”,H-5”',H-2),6.50(1H,s,H-2'),6.45(1H,d,J＝8.0Hz,H-5),6.40(1H,d,J＝8.0Hz,H-5'),3.66(2H,s,H-7),3.63(2H,s,H-7'),3.57(2H,s,H-7”)。(+)-ESIMS m/z 444[M]+,467[M+Na]+。
实施例5 4,4'-甲叉双(2-(4-羟基苄基)苯酚)(化合物2443)的合成
(1)化合物2408的合成：
室温下，在三口烧瓶中加入85％的磷酸(9.0mL)，机械搅拌下，加入五氧化二磷(20.0g)，搅拌反应30分钟，得到多聚磷酸。将反应体系装上加热油浴，保持油浴温度为90℃。依次加入邻甲基苯甲醚(122.16，2.0g，16.4mmol)、3-甲基-4-甲氧基苯甲酸(166.17，3.0g，18.0mmol)，机械搅拌反应3小时，反应液由最初的白色逐渐加深至黄色。将反应液倒入碎冰中，用乙酸乙酯(3×40ml)萃取反应液。乙酸乙酯相经无水硫酸钠干燥4小时后，过滤，滤液浓缩物以石油醚乙酸乙酯体系重结晶得到2408(270.32，3.46g，12.8mmol)，产率78.0％。400Hz 1HNMR(Me2CO-d6,400MHZ)δH:7.60(2H,d,J＝8.0Hz,H-6/H-6'),7.59(2H,s,H-2/H-2'),7.01(2H,d,J＝8.0Hz,H-5/H-5'),3.92(6H,s,OCH3-4/OCH3-4'),2.22(6H,s,CH3-3/CH3-3')。
(2)化合物2409的合成：
在500mL三口瓶中加入化合物2408(270.32，3.0g，11.1mmol)、吡啶(50mL)、蒸馏水(50mL)、NaOH(40.0，1.0g，25.0mmol)在机械搅拌下加热至90℃，分批加入KMnO4(158.03，20.0g，126.6mmol)的水(300mL)溶液，维持90℃反应4h，趁热用C型玻璃砂漏斗抽滤除去固体不溶物，滤液浓缩至干，再加入蒸馏水(200mL)，用2.0mol/L稀盐酸调溶液PH值至2-3，有大量白色固体析出，过滤，滤饼在50摄氏度烘箱中烘干，得2409(330.29，2.6g，7.87mmol)，产率70.9％。1HNMR(DMSO-d6,400MHZ)δH:12.94(2H,br s,COOH-3/COOH-3'),8.02(2H,s,H-2/H-2'),7.88(2H,d,J＝8.8Hz,H-6/H-6'),7.28(2H,d,H-5/H-5'),3.92(6H,s,OCH3-4/OCH3-4')。(+)-ESIMS m/z 331[M+H]+,353[M+Na]+,369[M+K]+；(-)-ESIMS m/z329[M-H]-。
(3)化合物2411的合成：
室温下，在三口烧瓶中加入85％的磷酸(9.0mL)，机械搅拌下，加入五氧化二磷(20.0g)，搅拌反应30分钟，得到多聚磷酸。将反应体系装上加热油浴，保持油浴温度为80℃。依次加入苯甲醚(108.14，2.1g，19.0mmol)、2409(330.29，2.6g，7.9mmol)，机械搅拌反应3小时，反应液由最初的白色逐渐加深至浅黄色。将反应液倒入碎冰中，用乙酸乙酯(3×40ml)萃取反应液。乙酸乙酯相经无水硫酸钠干燥4小时后，过滤，滤液浓缩物用硅胶色谱柱分离，洗脱剂，氯仿:甲醇＝100:1，得到2411(510.53，2.8g，5.5mmol)，产率69.4％。1HNMR(DMSO-d6,400MHZ)δH:7.97(2H,d,J＝8.8Hz,H-6/H-6”),7.76(4H,d,J＝8.0Hz,H-2'/H-2”'/H-6'/H-6”'),7.75(2H,s,H-2/H-2”),7.28(2H,d,J＝8.8Hz,H-5/H-5”),6.99(4H,d,J＝8.0Hz,H-3'/H-3”'/H-5'/H-5”'),3.87(6H,s,OCH3-4/OCH3/4”),3.83(6H,s,OCH3-4'/OCH3/4”')。(+)-ESIMS m/z 511[M+H]+,533[M+Na]+,549[M+K]+；(-)-ESIMS m/z 509[M-H]-。
(4)化合物2417的合成：
在250mL三口烧瓶中，加入二氯甲烷(100mL)和化合物2411(510.53，2.0g，3.92mmol)，将反应液冷却到-80℃，然后逐滴加入三溴化硼(250.52，5.0g，20.0mmol)二氯甲烷(50mL)溶液。维持-80℃反应1小时，自然升温至室温再反应24小时，得到棕色浑浊反应液。将反应液冷却至-40℃，然后倒入冰水混合物(50mL)中，用氯仿甲醇混合液(体积比10:1)萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥4h。过滤，滤液减压浓缩物经硅胶色谱柱分离(洗脱剂，氯仿:甲醇＝50:1)得到化合物2417(454.43，1.2g，2.56mmol)，产率65.2％。1HNMR(DMSO-d6,500MHZ)δH:10.92(2H,br s,4-OH/4-OH”),10.42(2H,br s,4-OH'/4-OH”'),7.79(2H,d,J＝8.5Hz,H-6/H-6”),7.64-7.63(6H,m,H-2/H-2”,H-2'/H-2”'/H-6'/H-6”'),7.07(2H,d,J＝8.5Hz,H-5/H-5”),6.85(4H,d,J＝8.5Hz,H-3'/H-3”'/H-5'/H-5”')。(+)-ESIMSm/z 477[M+Na]+；(-)-ESIMS m/z53[M-H]-。
(5)化合物2443的合成：
将化合物2417(454.43，1.0g，2.20mmol)加入到无水甲醇(30mL)中，加入10％Pd-C(0.5g)，中压氢化8小时，过滤，滤液减压浓缩物经硅胶色谱柱分离(洗脱剂，氯仿:甲醇＝80:1)得到化合物2443(412.48，660.0mg，1.60mmol)，产率72.7％。1HNMR(Me2CO-d6,400MHZ)δH:7.52(4H,br s,4-OH/4-OH',4-OH”/4-OH”'),6.53-6.20(14H,m,H-6/H-6”,H-6'/H-6”',H-2/H-2”,H-5/H-5”,H-2'/H-2”',H-3'/H-3”',H-5'/H-5”'),3.29-3.08(6H,m,H-7,H-7'/H-7”')。(+)-ESIMS m/z 412[M]+,435[M+Na]+,451[M+K]+；(-)-ESIMS m/z 411[M-H]-。
实施例6 4,4'-甲叉双(2-(4-羟基-3-甲基苄基)苯酚)(化合2446)的合成
(1)2444的合成：
室温下，在三口烧瓶中加入85％的磷酸(9.0mL)，机械搅拌下，加入五氧化二磷(20.0g)，搅拌反应30分钟，得到多聚磷酸。将反应体系装上加热油浴，保持油浴温度为80℃。依次加入邻甲基苯甲醚(122.16，1.6g，13.3mmol)、2409(330.29，2.0g，6.1mmol)，机械搅拌反应3小时，反应液由最初的白色逐渐加深至浅黄色。将反应液倒入碎冰中，用乙酸乙酯(3×40ml)萃取反应液。乙酸乙酯相经无水硫酸钠干燥4小时后，过滤，滤液浓缩物用硅胶色谱柱分离，洗脱剂，氯仿:甲醇＝200:1，得到2444(538.59，2.4g，4.41mmol)，产率72.4％。1HNMR(Me2CO-d6,400MHZ)δH:7.97(2H,d,J＝8.8Hz,H-6/H-6”),7.73(2H,s,H-2/H-2”),7.64(2H,s,H-2'/H-2”'),7.59(2H,d,J＝8.0Hz,H-6'/H-6”'),7.29(2H,d,J＝8.0Hz,H-5'/H-5”'),6.96(2H,d,J＝8.8Hz,H-5/H-5”),3.90(6H,s,OCH3-4/OCH3/4”),3.84(6H,s,OCH3-4'/OCH3/4”'),2.17(6H,s,CH3-3'/CH3-3”')。(+)-ESIMS m/z 539[M+H]+,561[M+Na]+,577[M+K]+；(-)-ESIMS m/z537[M-H]-。
(2)化合物2445的合成：
在250mL三口烧瓶中，加入二氯甲烷(100mL)和化合物2444(538.59，2.0g，3.71mmol)，将反应液冷却到-80℃，然后逐滴加入三溴化硼(250.52，5.0g，20.0mmol)二氯甲烷(50mL)溶液。维持-80℃反应1小时，自然升温至室温，再反应24小时，得到棕色浑浊反应液。将反应液冷却至-40℃，然后倒入冰水混合物(50mL)中，用氯仿甲醇混合液(体积比10:1)萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥4h。过滤，滤液减压浓缩物经硅胶色谱柱分离(洗脱剂，氯仿:甲醇＝50:1)得到化合物2445(482.48，1.2g，2.4mmol)，产率65.4％。1HNMR(Me2CO-d6,400MHZ)δH:12.22(2H,4-OH/4-OH”),9.25(2H,4-OH'/4-OH”'),8.12(2H,s,H-2/H-2”),8.04(2H,d,J＝8.8Hz,H-6/H-6”),7.62(2H,s,H-2'/H-2”'),7.49(2H,d,J＝8.4Hz,H-6'/H-6”'),7.16(2H,d,J＝8.8Hz,H-5/H-5”),6.95(2H,d,J＝8.4Hz,H-5'/H-5”'),2.24(6H,s,CH3-3'/CH3-3”')。(+)-ESIMS m/z 482[M]+,505[M+Na]+；(-)-ESIMS m/z 481[M-H]-。
(3)化合物2446的合成：
将化合物2445(482.48，0.8g，1.66mmol)加入到无水甲醇(30mL)中，加入10％Pd-C(0.4g)，中压氢化6小时，过滤，滤液减压浓缩物经硅胶色谱柱分离(洗脱剂，氯仿:甲醇＝100:1)得到化合物2446(440.53，630.0mg，1.43mmol)，产率86.0％。1HNMR(Me2CO-d6,400MHZ)δH:8.16(2H,br s,4-OH/4-OH”),8.04(2H,br s,4-OH'/4-OH”'),6.97-6.70(12H,m,H-6/H-6”,H-5/H-5”,H-2/H-2”,H-6'/H-6”',H-5'/H-5”',H-2'/H-2”'),3.81(3H,s,CH3-3'),3.67(3H,s,CH3-3”')。(+)-ESIMS m/z 441[M+H]+,463[M+Na]+,479[M+K]+；(-)-ESIMSm/z 439[M-H]-。
实施例7 4,4'-甲叉双(2-(3,4-二羟基苄基)苯酚)(化合物2448A)的合成
(1)化合物2413的合成：
室温下，在三口烧瓶中加入85％的磷酸(9.0mL)，机械搅拌下，加入五氧化二磷(20.0g)，搅拌反应30分钟，得到多聚磷酸。将反应体系装上加热油浴，保持油浴温度为80℃。依次加入邻苯二甲醚(138.16，1.84g，13.3mmol)、2409(330.29，2.0g，6.1mmol)，机械搅拌反应3小时，反应液由最初的白色逐渐加深至浅黄色。将反应液倒入碎冰中，用乙酸乙酯(3×40ml)萃取反应液。乙酸乙酯相经无水硫酸钠干燥4小时后，过滤，滤液浓缩物用硅胶色谱柱分离，洗脱剂，氯仿:甲醇＝100:1，得到2413(570.59，2.2g，3.8mmol)，产率62.5％。1HNMR(DMSO-d6,400MHZ)δH:7.93(2H,d,J＝8.4Hz,H-6/H-6”),7.62(2H,s,H-2/H-2”),7.39(2H,s,H-2'/H-2”'),7.33(2H,d,J＝8.8Hz,H-6'/H-6”'),7.18(2H,d,J＝8.4Hz,H-5/H-5”),6.98(2H,d,J＝8.8Hz,H-5'/H-5”),3.82(6H,s,OCH3-3'/OCH3-3”'),3.80(6H,s,OCH3-4'/OCH3-4”'),3.79(6H,s,OCH3-4/OCH3-4”)。(+)-ESIMS m/z 593[M+Na]+,609[M+K]+。
(2)化合物2447的合成：
在250mL三口烧瓶中，加入二氯甲烷(100mL)和化合物2413(570.59，2.0g，3.5mmol)，将反应液冷却到-80℃，然后逐滴加入三溴化硼(250.52，5.0g，20.0mmol)二氯甲烷(50mL)溶液。维持-80℃反应1小时，自然升温至室温再反应24小时，得到棕色浑浊反应液。将反应液冷却至-40℃，然后倒入冰水混合物(50mL)中，用氯仿甲醇混合液(体积比10:1)萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥4h。过滤，滤液减压浓缩物经硅胶色谱柱分离(洗脱剂，氯仿:甲醇＝50:1)得到化合物2447(486.43，778.3mg，1.6mmol)，产率45.4％。1HNMR(DMSO-d6,400MHZ)δH:10.89(2H,s,4-OH/4-OH”),9.90(2H,s,OH-3'/OH-3”'),9.39(2H,s,4-OH'/4-OH”'),7.79(2H,d,J＝8.5Hz,H-6/H-6”),7.63(2H,s,H-2/H-2”),7.22(2H,s,H-2'/H-2”'),7.11(2H,d,J＝8.0Hz,H-6'/H-6”'),7.07(2H,d,J＝8.5Hz,H-5/H-5”),6.82(2H,d,J＝8.0Hz,H-5'/H-5”')。(-)-ESIMS m/z 485[M-H]-。
(3)化合物2448的合成：
将化合物2447(486.43，500mg，1.03mmol)加入到无水甲醇(30mL)中，加入10％Pd-C(0.3g)，中压氢化6小时，过滤，滤液减压浓缩物经硅胶色谱柱分离(洗脱剂，氯仿:甲醇＝100:1)得到化合物2448A(444.48，307.0mg，0.69mmol)，产率67.0％。1HNMR(CD3OD,400MHZ)δH:7.29(1H,s,H-2”),7.20(1H,d,J＝8.4Hz,H-6”),7.16(1H,s,H-2”'),6.96(1H,d,J＝8.0Hz,H-6”'),6.82(1H,d,J＝8.4Hz,H-5”),6.75(3H,m,H-2,H-6,H-5”'),6.64(1H,d,J＝8.4Hz,H-6'),6.57(2H,m,H-5,H-2'),6.43(1H,d,J＝8.4Hz,H-5'),3.69(2H,s,H-7),3.686(4H,brs,H-7',H-7”')。(+)-ESIMS m/z 467[M+Na]+。
实施例8 4,4'-(2-羟基-5-(4-羟基苄基)-1,3-间苯代)双(甲叉)双(2-甲基苯酚)(化合物2508)的合成
(1)化合物2030的合成：
室温下，在三口烧瓶中加入85％的磷酸(90.0mL)，机械搅拌下，加入五氧化二磷(200.0g)，搅拌反应60分钟，得到多聚磷酸。将反应体系装上加热油浴，保持油浴温度为90℃。依次加入2,6-二甲基苯甲醚，(136.19，20.0g，147.0mmol)、对甲氧基苯甲酸(152.15，24.0g，160mmol)，机械搅拌反应4小时，反应液由最初的白色逐渐加深至黄色。将反应液倒入碎冰中，用3×100ml乙酸乙酯萃取反应液。乙酸乙酯相经无水硫酸钠干燥4小时后，过滤，滤液浓缩物以石油醚乙酸乙酯体系(V/V＝5:1)重结晶得到2030(270.32，29.8g，110.3mmol)，产率75.0％。1HNMR(Me2CO-d6,400MHZ)δH:7.76(2H,d,J＝8.4Hz,H-2/H-6),7.42(2H,s,H-2'/H-6'),7.03(2H,d,J＝8.4Hz,H-3/H-5),3.89(3H,s,OCH3-4'),3.77(3H,s,OCH3-4),2.31(6H,s,CH3-3'/CH3-5')。
(2)化合物2037的合成：
在1000mL三口瓶中加入化合物2030(270.32，26.0g，96.2mmol)、吡啶(200mL)、蒸馏水(100mL)、NaOH(40.0，8.0g，200.0mmol)在机械搅拌下加热至90℃，分批加入KMnO4(158.03，79.0g，500.0mmol)的水(500mL)溶液，维持90℃反应4h，趁热用C型玻璃砂漏斗抽滤除去固体不溶物，滤液浓缩至干，再加入蒸馏水(300mL)，用2.0mol/L稀盐酸调溶液PH值至2-3，有大量白色固体析出，过滤，滤饼在50摄氏度烘箱中烘干，得2037(330.29，19.7g，59.6mmol)，产率62.0％。1HNMR(DMSO-d6,400MHZ)δH:8.09(2H,s,H-2'/H-6'),7.75(2H,d,J＝8.4Hz,H-2/H-6),7.10(2H,d,J＝8.4Hz,H-3/H-5),3.89(3H,s,OCH3-4'),3.86(3H,s,OCH3-4)。(+)-ESIMS m/z 331[M+H]+,353[M+Na]+,369[M+K]+；(-)-ESIMS m/z 329[M-H]-。
(3)化合物2506的合成：
室温下，在三口烧瓶中加入85％的磷酸(9.0mL)，机械搅拌下，加入五氧化二磷(20.0g)，搅拌反应30分钟，得到多聚磷酸。将反应体系装上加热油浴，保持油浴温度为80℃。依次加入邻甲基苯甲醚(122.16，1.6g，13.2mmol)、2037(330.29，2.0g，6.0mmol)，机械搅拌反应3小时，反应液由最初的白色逐渐加深至浅黄色。将反应液倒入碎冰中，用乙酸乙酯(3×40ml)萃取反应液。乙酸乙酯相经无水硫酸钠干燥4小时后，过滤，滤液浓缩物用硅胶色谱柱分离，洗脱剂，氯仿:甲醇＝100:1，得到2506(538.59，2.37g，4.4mmol)，产率73.4％。1HNMR(Me2CO-d6,400MHZ)δH:7.81-7.80(4H,m,H-3/H-5,H-6'/H-6”'),7.74-7.71(4H,m,H-2”/H-6”,H-2'/H-2”'),7.02-6.99(4H,m,H-5'/H-5”',H-3”/H-5”),3.89(6H,s,OCH3-4'/OCH3-4”'),3.83(3H,s,OCH3-4”),3.52(3H,s,OCH3-1),2.19(6H,s,CH3-3'/CH3-3”')。(+)-ESIMS m/z 539[M+H]+,561[M+Na]+,577[M+K]+。
(4)化合物2507的合成：
在250mL三口烧瓶中，加入二氯甲烷(100mL)和化合物2506(538.59，2.0g，3.7mmol)，将反应液冷却到-80℃，然后逐滴加入三溴化硼(250.52，5.0g，20.0mmol)二氯甲烷(50mL)溶液。维持-80℃反应1小时，自然升温至室温再反应24小时，得到棕色浑浊反应液。将反应液冷却至-40℃，然后倒入冰水混合物(50mL)中，用氯仿甲醇混合液(体积比10:1)萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥4h。过滤，滤液减压浓缩物经硅胶色谱柱分离(洗脱剂，氯仿:甲醇＝60:1)得到化合物2507(482.48，1.37g，2.83mmol)，产率76.4％。1HNMR(CD3OD,400MHZ)δH:8.02(2H,s,H-3/H-5),7.68(2H,d,J＝8.0Hz,H-2”/H-6”),7.59(2H,s,H-2'/H-2”'),7.51(2H,d,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz,H-3”/H-5”),6.83(2H,d,J＝8.4Hz,H-6'/H-6”'),6.80(2H,d,J＝8.4Hz,H-5'/H-5”'),2.18(6H,s,CH3-3'/CH3-3”')。(+)-ESIMS m/z505[M+Na]+,521[M+K]+；(-)-ESIMS m/z 481[M-H]-。
(5)化合物2508的合成：
将化合物2507(482.48，1.0g，2.1mmol)加入到无水甲醇(30mL)中，加入10％Pd-C(0.5g)，中压氢化8小时，过滤，滤液减压浓缩物经硅胶色谱柱分离(洗脱剂，氯仿:甲醇＝200:1)得到化合物2508(440.53，634.6mg，1.44mmol)，产率68.6％。1HNMR(Me2CO-d6,400MHZ)δH:8.09(1H,br s,4-OH”),7.95(2H,br s,4-OH'/4-OH”'),6.97(2H,d,J＝8.0Hz,H-2”/H-6”),6.92(2H,s,H-2'/H-2”),6.89(1H,br s,OH-1),6.84(2H,d,J＝8.0Hz,H-6'/H-6”'),6.79(2H,s,H-3/H-5),6.72-6.67(4H,m,H-5'/H-5”',H-3”/H-5”),3.84(4H,s,H-7'/H-7”'),3.69(2H,s,H-7”),2.13(6H,s,CH3-3'/CH3-3”')。(+)-ESIMS m/z441[M+H]+,463[M+Na]+,479[M+K]+；(-)-ESIMS m/z 439[M-H]-。
实施例9 2,4,6-三-(4-羟基苄基)苯酚(化合物2315)的合成
(1)化合物2044的合成：
室温下，在三口烧瓶中加入85％的磷酸(9.0mL)，机械搅拌下，加入五氧化二磷(20.0g)，搅拌反应30分钟，得到多聚磷酸。将反应体系装上加热油浴，保持油浴温度为80℃。依次加入苯甲醚(108.14，2.1g，19.0mmol)、2037(330.29，2.6g，7.9mmol)，机械搅拌反应3小时，反应液由最初的白色逐渐加深至浅黄色。将反应液倒入碎冰中，用乙酸乙酯(3×40ml)萃取反应液。乙酸乙酯相经无水硫酸钠干燥4小时后，过滤，滤液浓缩物用硅胶色谱柱分离，洗脱剂，氯仿:甲醇＝100:1，得到2044(510.53，3.1g，6.1mmol)，产率76.9％。1HNMR(DMSO-d6,400MHZ)δH:7.86-7.77(8H,m,H-3/H-5,H-2'/H-6',H-2”/H-6”,H-2”'/H-6”'),7.08-7.05(6H,m,H-3'/H-5',H-3”/H-5”,H-3”'/H-5”'),3.85(6H,s,OCH3-4'/OCH3-4”'),3.82(3H,s,OCH3-1),3.46(3H,s,OCH3-4”)。(+)-ESIMS m/z 533[M+Na]+,549[M+K]+。
(2)化合物2046的合成：
在250mL三口烧瓶中，加入二氯甲烷(100mL)和化合物2044(510.53，2.0g，3.92mmol)，将反应液冷却到-80℃，然后逐滴加入三溴化硼(250.52，5.0g，20.0mmol)二氯甲烷(50mL)溶液。维持-80℃反应1小时，自然升温至室温再反应24小时，得到棕色浑浊反应液。将反应液冷却至-40℃，然后倒入冰水混合物(50mL)中，用氯仿甲醇混合液(体积比10:1)萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥4h。过滤，滤液减压浓缩物经硅胶色谱柱分离(洗脱剂，氯仿:甲醇＝50:1)得到化合物2046(454.43，1.18g，2.59mmol)，产率66.0％。1HNMR(Me2CO-d6,600MHZ)δH:9.45(4H,br s,OH-1,4-OH'/4-OH”',4-OH”),8.15(2H,s,H-3/H-5),7.83-7.79(6H,m,H-2'/H-6'/H-2”'/H-6”',H-2”/H-6”),7.01-6.98(6H,m,H-3'/H-5'/H-3”'/H-5”',H-3”/H-5”)。(+)-ESIMS m/z 477[M+Na]+，(-)-ESIMS m/z 453[M-H]-。
(3)化合物2315的合成：
将化合物2046(454.43，0.8g，1.76mmol)加入到无水甲醇(30mL)中，加入10％Pd-C(0.4g)，中压氢化8小时，过滤，滤液减压浓缩物经硅胶色谱柱分离(洗脱剂，氯仿:甲醇＝80:1)得到化合物2315(412.48，511.5mg，1.24mmol)，产率70.2％。1HNMR(DMSO-d6,500MHZ)δH:9.13(3H,br s,4-OH',4-OH”,4-OH”),8.14(1H,s,OH-1),6.94(4H,d,J＝8.0Hz,H-2'/H-6',H-2”'/H-6”'),6.87(2H,d,J＝8.5Hz,H-2”/H-6”),6.66(2H,s,H-3/H-5),6.63-6.60(6H,m,H-3'/H-5'/H-3”'/H-5”',H-3”/H-5”),3.75(4H,s,H-7'/H-7”'),3.57(2H,s,H-7”)。(+)-ESIMS m/z 435[M+Na]+，(-)-ESIMS m/z 411[M-H]-。
本发明不限于上述实例，上述实例是优化的实例。

Claims (4)

1.一种通式(I)化合物的合成方法：
其特征在于，
合成路线选自：
其中，
R1选自4-羟基苄基、3-甲基-4-羟基苄基、3,4-二羟基苄基、3-氨基-4-羟基苄基、4-巯基苄基、4-氨基苄基、3-羟基-4-氨基苄基、4-乙酰胺基苄基、3-羟基-4-乙酰胺基苄基、吡啶-3-亚甲基、6-羟基-吡啶-3-亚甲基；
R2、R3各自独立地选自H、溴、甲氧基、羟基、甲酰胺基、乙酰胺基、苯甲酰胺基、对甲氧基苯甲酰胺基、对羟基苯甲酰胺基、3-甲氧基-4-羟基苯甲酰胺基、4-甲氧基-3-羟基苯甲酰胺基、3,4-二羟基苯甲酰胺基；
R4、R5各自独立地选自H、溴、甲氧基、羟基、甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基、叔丁基、甲酰胺基、乙酰胺基、苯甲酰胺基、对羟基苯甲酰胺基、3,4-二羟基苯甲酰胺基；
Ar选自：4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、3-甲基-4-羟基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-羟基苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、3,4-二羟基苯基、3-氨基-4-甲氧基苯基、3-氨基-4-羟基苯基、4-巯基苯基、4-氨基苯基、3-甲氧基-4-氨基苯基、3-羟基-4-氨基苯基、4-乙酰胺基苯基、3-甲氧基-4-乙酰胺基苯基、3-羟基-4-乙酰胺基苯基、吡啶-3-甲基、6-甲氧基-吡啶-3-亚甲基、6-羟基-吡啶-3-亚甲基；
反应条件1所用的试剂选自多聚磷酸、P2O5、浓硫酸、SOCl2、PCl5或草酰氯，所用的反应溶剂选自DMF、DMSO、THF、乙醚、吡啶、聚乙二醇、二氯甲烷、浓磷酸、浓硫酸或SOCl2，反应温度为25℃-120℃；反应条件2所用的氧化剂选自KMnO4或高铁酸钾，所用的反应溶剂选自吡啶、四氢吡啶、三乙胺或蒸馏水，所用的碱选自NaOH、KOH、Na2CO3或NaHCO3，反应温度为25℃-150℃；反应条件3所用的试剂选自氢溴酸、氢碘酸、BBr3或AlCl3，所用的反应溶剂选自冰醋酸、二氯甲烷或不使用溶剂，反应温度为-50℃-150℃；反应条件4所用的催化剂选自1％-20％Pd/C或兰尼镍反，所用的反应溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、冰醋酸、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、THF、1,4-二氧六环、苯、甲苯或乙苯，反应温度为20℃-150℃。
2.一种通式(I)化合物的合成方法：
其特征在于，
合成路线选自：
其中，
R1选自4-羟基苄基、3-甲基-4-羟基苄基、3,4-二羟基苄基、3-氨基-4-羟基苄基、4-巯基苄基、4-氨基苄基、3-羟基-4-氨基苄基、4-乙酰胺基苄基、3-羟基-4-乙酰胺基苄基、吡啶-3-亚甲基、6-羟基-吡啶-3-亚甲基；
R2、R4、R5各自独立地选自H、溴、甲氧基、羟基、甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基、叔丁基、甲酰胺基、乙酰胺基、苯甲酰胺基、对羟基苯甲酰胺基、3,4-二羟基苯甲酰胺基；
R3选自H、溴、甲氧基、羟基、甲酰胺基、乙酰胺基、苯甲酰胺基、对甲氧基苯甲酰胺基、对羟基苯甲酰胺基、3-甲氧基-4-羟基苯甲酰胺基、4-甲氧基-3-羟基苯甲酰胺基、3,4-二羟基苯甲酰胺基；
Ar选自：4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、3-甲基-4-羟基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-羟基苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、3,4-二羟基苯基、3-氨基-4-甲氧基苯基、3-氨基-4-羟基苯基、4-巯基苯基、4-氨基苯基、3-甲氧基-4-氨基苯基、3-羟基-4-氨基苯基、4-乙酰胺基苯基、3-甲氧基-4-乙酰胺基苯基、3-羟基-4-乙酰胺基苯基；
反应条件1所用的试剂选自多聚磷酸、P2O5、浓硫酸、SOCl2、PCl5或草酰氯，所用的反应溶剂选自DMF、DMSO、THF、乙醚、吡啶、聚乙二醇、二氯甲烷、浓磷酸、浓硫酸或SOCl2，反应温度为25℃-120℃；反应条件2所用的氧化剂选自KMnO4或高铁酸钾，所用的反应溶剂选自吡啶、四氢吡啶、三乙胺或蒸馏水，所用的碱选自NaOH、KOH、Na2CO3或NaHCO3，反应温度为25℃-150℃；反应条件3所用的试剂选自氢溴酸、氢碘酸、BBr3或AlCl3，所用的反应溶剂选自冰醋酸、二氯甲烷或不使用溶剂，反应温度为-50℃-150℃；反应条件4所用的催化剂选自1％-20％Pd/C或兰尼镍反，所用的反应溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、冰醋酸、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、THF、1,4-二氧六环、苯、甲苯或乙苯，反应温度为20℃-150℃。
3.合成通式(I)化合物的方法：
其特征在于，
合成路线选自：
其中，
R1、R2各自独立地选自H、甲氧基、羟基、甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基、叔丁基、甲酰胺基、乙酰胺基、苯甲酰胺基、对羟基苯甲酰胺基、3,4-二羟基苯甲酰胺基；
R3、R4各自独立地选自H、溴、甲氧基、羟基、甲酰胺基、乙酰胺基、苯甲酰胺基、对甲氧基苯甲酰胺基、对羟基苯甲酰胺基、3-甲氧基-4-羟基苯甲酰胺基、4-甲氧基-3-羟基苯甲酰胺基、3,4-二羟基苯甲酰胺基；
R5选自4-羟基苄基、3-甲基-4-羟基苄基、3,4-二羟基苄基、3-氨基-4-羟基苄基、3-羟基-4-氨基苄基、4-氨基苄基、4-乙酰胺基苄基、3-羟基-4-乙酰胺基苄基、3-甲基-4-乙酰胺基苄基、3,4-二甲基苄基、4-叔丁基苄基、吡啶-3-亚甲基、6-羟基-吡啶-3-亚甲基。
Ar选自4-甲氧基苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-羟基苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、3-氨基-4-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-氨基苯基、4-氨基苯基、4-乙酰胺基苯基、3-甲氧基-4-乙酰胺基苯基、3-甲基-4-乙酰胺基苯基、3,4-二甲基苯基、4-叔丁基苯基、吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基。
反应条件1所用的试剂选自多聚磷酸、P2O5、浓硫酸、SOCl2、PCl5或草酰氯，所用的反应溶剂选自DMF、DMSO、THF、乙醚、吡啶、聚乙二醇、二氯甲烷、浓磷酸、浓硫酸或SOCl2，反应温度为25℃-120℃；反应条件2所用的氧化剂选自KMnO4或高铁酸钾，所用的反应溶剂选自吡啶、四氢吡啶、三乙胺或蒸馏水，所用的碱选自NaOH、KOH、Na2CO3或NaHCO3，反应温度为25℃-150℃；反应条件3所用的试剂选自氢溴酸、氢碘酸、BBr3或AlCl3，所用的反应溶剂选自冰醋酸、二氯甲烷或不使用溶剂，反应温度为-50℃-150℃；反应条件4所用的催化剂选自1％-20％Pd/C或兰尼镍反，所用的反应溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、冰醋酸、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、THF、1,4-二氧六环、苯、甲苯或乙苯，反应温度为20℃-150℃。
4.合成通式(I)化合物的方法：
其特征在于，
合成路线选自：
其中，
R1、R2各自独立地选自H、溴、甲氧基、羟基、甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基、叔丁基、甲酰胺基、乙酰胺基、苯甲酰胺基、对羟基苯甲酰胺基、3,4-二羟基苯甲酰胺基；
R3选自4-羟基苄基、3-甲基-4-羟基苄基、3,4-二羟基苄基、3-氨基-4-羟基苄基、4-巯基苄基、4-氨基苄基、3-羟基-4-氨基苄基、4-乙酰胺基苄基、3-羟基-4-乙酰胺基苄基、吡啶-3-亚甲基、6-羟基-吡啶-3-亚甲基；
R4、R5各自独立地选自H、溴、甲氧基、羟基、甲酰胺基、乙酰胺基、苯甲酰胺基、对甲氧基苯甲酰胺基、对羟基苯甲酰胺基、3-甲氧基-4-羟基苯甲酰胺基、4-甲氧基-3-羟基苯甲酰胺基、3,4-二羟基苯甲酰胺基；
Ar选自：4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、3-甲基-4-羟基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-羟基苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、3,4-二羟基苯基、3-氨基-4-甲氧基苯基、3-氨基-4-羟基苯基、4-巯基苯基、4-氨基苯基、3-甲氧基-4-氨基苯基、3-羟基-4-氨基苯基、4-乙酰胺基苯基、3-甲氧基-4-乙酰胺基苯基、3-羟基-4-乙酰胺基苯基。
反应条件1所用的试剂选自多聚磷酸、P2O5、浓硫酸、SOCl2、PCl5或草酰氯，所用的反应溶剂选自DMF、DMSO、THF、乙醚、吡啶、聚乙二醇、二氯甲烷、浓磷酸、浓硫酸或SOCl2，反应温度为25℃-120℃；反应条件2所用的氧化剂选自KMnO4或高铁酸钾，所用的反应溶剂选自吡啶、四氢吡啶、三乙胺或蒸馏水，所用的碱选自NaOH、KOH、Na2CO3或NaHCO3，反应温度为25℃-150℃；反应条件3所用的试剂选自氢溴酸、氢碘酸、BBr3或AlCl3，所用的反应溶剂选自冰醋酸、二氯甲烷或不使用溶剂，反应温度为-50℃-150℃；反应条件4所用的催化剂选自1％-20％Pd/C或兰尼镍反，所用的反应溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、冰醋酸、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、THF、1,4-二氧六环、苯、甲苯或乙苯，反应温度为20℃-150℃。
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