CN109734655B - 一种fkbp配体的同型二聚体合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种FKBP配体的同型二聚体合成工艺，FKBP配体的同型二聚体为AP1903，本发明属于AP1903的改进型合成工艺，本发明优化后的路线选择在化合物Cpd9’上连接（S）‑哌啶‑2‑甲酸甲酯，在酯水解后得到酸Cpd6’更易于后处理纯化，后处理纯化可以选择析出或萃取处理。虽然现有文献中的合成路线和本发明优化后路线的反应总步数相当，但由于现有文献的合成路线属于垂直路线，且第5、6、8步的后处理都需要柱层析，从而使得研发成本较高，而本发明优化后的AP1903合成路线属于平行路线，后处理更简单，更加有利于分离纯化，从而使得研发成本相对较低廉，在经济效益上要明显优于现有技术中的合成路线。
Description
技术领域
本发明属于二聚化剂的合成工艺技术领域，具体的说是涉及一种FKBP修饰配体的同型二聚体AP1903的改进型合成工艺。
背景技术
AP1903是二聚化剂，分子式为C78H98N4O20，分子量为1411.63，是FKBP修饰配体的同型二聚体，在表达FKBP适当信号域融合蛋白的细胞或动物中，AP1903可用于触发信号传导，但是由于配体与内源性FKBP的结合，该同型二聚体在体内的使用受到很大的局限性。AP1903在二甲基亚砜中的溶解性为＞23.5mg/ml，AP1903溶液为了获得更高的溶解度，将盛装溶液的试管加热到37℃，然后将试管在超声波浴中摇动一会儿，其溶液可在温度为-20℃以下储存几个月。AP1903通过交联FKBP结构域起作用，启动Fas信号传导，引起凋亡。
在竞争荧光偏振检测中，AP1903抑制F36V-FKBP，IC50值为5nM。体外实验：在培养的人纤维肉瘤HT1080工程细胞中，AP1903选择性地抑制FKBP，从而有效地和剂量依赖地诱导细胞凋亡，EC50值约为0.1nM。体内实验：在条件细胞消融的小鼠模型中，用不同剂量的AP1903处理细胞，血清hGH的水平被用于测量存活细胞的数量。结果表明，AP1903剂量依赖性的降低了血清hGH的水平，EC50值为0.4mg/kg。临床实验：在静脉注射、单盲、安慰剂和盐水对照以及递增剂量研究中，AP1903在所有剂量水平下都是安全的，耐受性良好，且在剂量远高于预期的治疗剂量下有很好的PK曲线。
如图1所示，图1为现有技术文献报道中的AP1903的合成路径图，现有技术文献中的合成路线属于垂直路线，而且第5、6、8步的后处理都需要柱层析，研发成本较高。基于现有技术中存在的上述缺陷，现亟需研发出一种改进型的AP1903合成路线，使AP1903的合成工艺后处理更加简单，更有利于分离纯化，研发成本低廉。
发明内容
本发明为了克服现有技术存在的不足，提供一种后处理简单、研发成本低廉的FKBP配体的同型二聚体AP1903合成工艺。
本发明是通过以下技术方案实现的：一种FKBP配体的同型二聚体合成工艺，FKBP配体的同型二聚体为AP1903，合成AP1903的具体操作步骤为：
Step1’：
在5L圆底烧瓶中加入3,4-二甲氧基苯甲醛400g和3’-羟基苯乙酮，倒入3.2L乙醇溶解成澄清溶液，然后在1h内注入30％的氢氧化钾溶液1.2L，注入完毕后，反应体系在室温下搅拌16h，反应完毕后，反应物中加入3.4L乙醇/水＝1/1的混合溶剂，然后加入720ml浓HCL中和至pH＝6，酸化后反应体系再加入4L水，析出黄色固体，静置10h，抽滤，抽滤过程中用900mL水冲洗两次，再用800mL正己烷冲洗两次，抽滤得到的固体在50℃下真空干燥后得黄色粉末Cpd2 622g；
Step2’：
在5L反应釜中加入2L甲醇，5％Pd/C 124g和NH4CO2H 412g，再把Cpd 2 1240g溶于6L甲醇中倒入反应体系中，氮气保护；加热至50℃，反应4h后补加5％Pd/C 100g，TLC显示完全反应；后处理：冷却过滤烘干1200g打浆得到固体Cpd3 1000g；
Step3’：
将Cpd3 476g溶于5L丙酮中，加入K2CO3 344.5g，加完滴加溴乙酸叔丁酯与丙酮的混合液，滴毕升温至回流，回流过夜；后处理：过滤，浓缩，蒸干加水2L萃取，分出有机相，用400mL质量浓度为15％的Na2SO3水溶液洗，然后用400mL饱和食盐水洗，干燥，浓缩得到液体Cpd4 500g；
Step4’：
将Cpd4 500g溶于2.5L THF中，降温至-35℃,滴加(+)-DIP-Chlorde 550g至500mlTHF溶液中；滴毕温度保持在-35℃～-20℃反应过夜；补加(+)-DIP-Chlorde 100g，反应后处理：加2L水和1L EA得到白色固体Cpd5 460g；
Step5’：
将Cpd7 403g溶于THF中，冷却降温至-25℃以下滴加双酰胺钠2L，滴加过程中温度不高于-15℃，滴毕在-15℃温度下再搅拌30min；再降温至-25℃，滴加碘乙烷334g，滴毕在-25℃温度下搅拌2h后自然升温至室温搅拌过夜；反应后处理：向反应液中加水2L搅拌1h，分出水相，水相用2N的HCl酸化到PH＝2，加入EA萃取，盐水洗，分出有机相，干燥，浓缩得到Cpd8白色固体400g；
Step6’：
将Cpd8 408g和辛可尼丁473g溶于6L CH3CN中，加热回流，回流溶清后关掉加热，自然冷却至室温，此时有大量白色固体析出，放置过夜后过滤，得到的白色固体再加入5.7LCH3CN回流溶清，冷却过滤，再重复加入2次CH3CN，测ee值；
后处理：把最后过滤得到的固体加入1L二氯甲烷和1L水中，用浓HCl酸化调至PH＝2，萃取，水相萃取三次，分出有机相；有机相再用1NHCl溶液洗两次，合并有机相用10％的NaHCO3溶液洗一次，分液，干燥，浓缩；加入1L正己烷，搅拌过夜，过滤，烘干得到白色固体Cpd9’200g；
Step7’：
将Cpd9’99g溶于1L二氯甲烷中，加入(S)-哌啶-2-甲酸甲酯盐酸盐71.3g，2-氯-1-甲基吡啶碘化物126.4g，滴加三乙胺165ml，室温滴毕反应2h后TLC显示反应完全，直接浓缩得到油状物，将该油状物溶于600ml甲醇和50ml水中，再加入LiOH 81.8g，室温搅拌过夜，TLC显示反应完全；反应后处理：向反应液中滴加500ml水,40℃，浓缩除去甲醇后加入500mlEA和200ml水萃取分液，有机相用饱和的NaHCO3洗，再加水洗，分出水相；合并水相用2NHCl溶液酸化至PH＝4，过滤烘干得到白色固体Cpd 6’120g；
Step8’：
将Cpd6’40g溶于400ml二氯甲烷中，加入Cpd5 38.1g,DMAP 12.1g,冰浴冷却后再加入DCC 21.68g，0℃反应2h，再室温条件下反应过夜；反应后处理：加500ml水和600ml二氯甲烷，多次水洗，干燥，浓缩，过柱得到黄色液体；将该黄色液体溶于100ml二氯甲烷中，冰浴后加入100ml TFA，滴毕室温，反应1h,反应完全；后处理：将反应液浓缩蒸干，加200ml水和400ml二氯甲烷萃取，有机相用饱和的NaHCO3洗两次，分出有机相干燥，浓缩得到泡状固体Cpd10 40g；
Step9’：
在250mL的茄形瓶中将Cpd10 15g溶于150mL二氯甲烷中，冰浴下加入乙二胺649mg，PyBOP 11.3g，三乙胺13.1g，加料完毕后，0℃下反应1h，然后升温至室温反应16h，TLC显示原料反应完全；反应后处理：加200mL水萃取，分离得有机相，再用100mL饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后，上样快速柱层析后高效液相制备得到9.5g白色固体AP1903。
其中各步骤中的室温为18℃～26℃。
现有文献报道中的合成路线与本发明合成路线这两条路线的比较：两条合成路线的第1～4步相似，现有文献中的第7步和第9步与本发明中的第5步和第9步相似。本发明合成路线中的第6～8步与现有技术中的第5、6和8步相比较：本发明中的第7～8步和现有文献中的第5步和第8步有所不同，主要体现在(S)-哌啶-2-甲酸片段的连接顺序上有所变化。
本发明的有益效果是：现有文献中路线是在第5步连接(2S)-1-[(9H-芴-9-甲氧基)羰基]六羟基哌啶-2-甲酸，而本发明优化后的路线则选择在化合物Cpd9’上连接(S)-哌啶-2-甲酸甲酯，在酯水解后得到酸Cpd6’更易于后处理纯化，后处理纯化可以选择析出或萃取处理。虽然现有文献中的合成路线和本发明优化后路线的反应总步数相当，但由于现有文献的合成路线属于垂直路线，且第5、6、8步的后处理都需要柱层析，从而使得研发成本较高，而本发明优化后的AP1903合成路线属于平行路线，后处理更简单，更加有利于分离纯化，从而使得研发成本相对较低廉，在经济效益上要明显优于现有技术中的合成路线。
附图说明
图1是现有技术文献报道中的AP1903合成路径图；
图2是本发明改进后的AP1903合成路径图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施方式对本发明作详细描述。
如图2所示，一种FKBP配体的同型二聚体合成工艺，FKBP配体的同型二聚体为AP1903，合成AP1903的具体操作步骤为：
Step1’：
在5L圆底烧瓶中加入3,4-二甲氧基苯甲醛(400g，2.41mol)和3’-羟基苯乙酮，倒入3.2L乙醇溶解成澄清溶液，然后在1h内注入30％的氢氧化钾溶液1.2L，注入完毕后，反应体系在室温下搅拌16h，反应完毕后，反应物中加入3.4L乙醇/水＝1/1的混合溶剂，然后加入720mL浓HCL中和至pH＝6，酸化后反应体系再加入4L水，析出黄色固体，静置10h，抽滤，过程中900mL水冲洗两次，800mL正己烷冲洗两次，抽滤得到的固体在50℃下真空干燥后得黄色粉末Cpd2(622g，收率91％)。
Step2’：
在5L反应釜中加入2L甲醇，5％Pd/C(124g)和NH4CO2H(412g,6.5mol)，再把Cpd2(1240g，4.36mol)溶于6L甲醇中倒入反应体系中，氮气保护；加热至50℃，反应4h后补加5％Pd/C(100g)，TLC显示完全反应；后处理：冷却过滤烘干1200g打浆得到固体Cpd3(1000g,收率80％)。
Step3’：
将Cpd3(476g，1.66mol)溶于5L丙酮中,加入K2CO3(344.5g，1.66mol)，加完滴加溴乙酸叔丁酯(324.5g,2.49mol)与丙酮的混合液；滴毕升温至回流，回流过夜；后处理：过滤、浓缩、蒸干加2L水萃取，分出有机相，400mL15％Na2SO3水溶液洗，然后400mL饱和食盐水洗，干燥，浓缩得到液体Cpd4(500g，收率75％)。
Step4’：
将Cpd 4(500g,1.25mol)溶于THF(2.5L)中，降温至-35℃,滴加(+)-DIP-Chlorde(550g,1.625mol)至THF(500ml)溶液中。滴毕温度保持在-35℃～-20℃反应过夜；补加(+)-DIP-Chlorde(100g)；反应后处理：加水2L和EA1L得到白色固体Cpd5(460g,收率90％)。
Step5’：
将Cpd7(403g,1.78mol)溶于THF中，冷却降温至-25℃以下滴加双酰胺钠(2M，2L)，滴加过程温度不要高于-15℃,滴毕在-15℃中再搅拌30min；再降温至-25℃，滴加碘乙烷(334g，2.136mol)，滴毕在-25℃的温度下搅拌2h后自然升至室温搅拌过夜；
反应后处理：向反应加水2L搅拌1h，分出水相；水相用2N的HCl酸化到PH＝2，加入EA(1Lx2)萃取，盐水洗，分出有机相，干燥，浓缩得到Cpd8白色固体(400g，收率88％)。
Step6’：
将Cpd8(408g，1.6mol)，辛可尼丁(473g 1.6mol)溶于CH3CN 6L中，加热回流，回流溶清后关掉加热，自然冷却至室温，有大量白色固体析出，放置过夜后过滤，得到的白色固体再加入CH3CN 5.7L回流溶清，冷却过滤；再重复2次加入的CH3CN(4.9L,4.9L)，测ee值；
后处理：把最后过滤得到的固体加入1L二氯甲烷和1L水中，用浓HCl酸化调至PH＝2，萃取，水相萃取三次，分出有机相；有机相再用1NHCl溶液洗两次，合并有机相用10％的NaHCO3溶液洗一次，分液，干燥，浓缩；加入1L正己烷，搅拌过夜，过滤，烘干得到白色固体Cpd9’(200g，收率48.5％)。
Step7’：
将Cpd9’(99g,0.39mol)溶于1L二氯甲烷中，加入(S)-哌啶-2-甲酸甲酯盐酸盐(71.3g,0.40mol),2-氯-1-甲基吡啶碘化物(CMPI,126.4g,0.50mol),滴加三乙胺(165ml,1.167mol)，室温滴毕反应2h后TLC显示反应完全，直接浓缩得到油状物，将该油状物溶于甲醇600ml,水50ml，再加入LiOH(81.8g,3.41mol),室温搅拌过夜，TLC显示反应完全；
反应后处理：向反应滴加水500ml,40℃，浓缩除去甲醇后加入EA 500ml和水200ml，萃取分液，有机相用饱和的NaHCO3洗，再加水洗，分出水相；合并水相用2NHCl溶液酸化PH＝4，过滤烘干得到白色固体Cpd6’(120g,收率84％)。
Step8’：
将Cpd6’(40g，99.5mmol)溶于400ml二氯甲烷，加入Cpd5(38.1g,104.4mmol),DMAP(12.1g,99.5mmol)，冰浴冷却后再加入DCC(21.68g,104.4mmol)0℃反应2h，再室温反应过夜；
反应后处理：加水500ml和二氯甲烷(300mlx2),多用水洗几次；干燥，浓缩，过柱得到黄色液体；将该黄色液体溶于100ml二氯甲烷中，冰浴后加入100ml TFA。滴毕室温反应1h,反应完全。
后处理：将反应液浓缩蒸干，加水200ml，二氯甲烷(200mlx2)萃取，有机相用饱和的NaHCO3洗两次，分出有机相干燥，浓缩得到泡状固体Cpd10(40g，收率70％)。
Step9’：
在250mL茄形瓶中将Cpd10(15g，21.6mmol)溶于150mL二氯甲烷中，冰浴下加入乙二胺(649mg,10.8mmol)，PyBOP(11.3g,21.6mmol),三乙胺(13.1g，129.8mmol)，加料完毕后，0℃下反应1h然后升至室温反应16h，TLC显示原料反应完全。
反应后处理：加水200mL萃取，分离得有机相，再用100mL饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后上样快速柱层析(二氯甲烷/MeOH＝2％～6％)后高效液相制备得到9.5g，收率61％的白色固体AP1903。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (2)
1.一种FKBP配体的同型二聚体合成工艺，其特征在于：所述FKBP配体的同型二聚体为AP1903，合成AP1903的具体操作步骤为：
Step1’：
在5L圆底烧瓶中加入3,4-二甲氧基苯甲醛400g和3’-羟基苯乙酮，倒入3.2 L乙醇溶解成澄清溶液，然后在1h内注入30％的氢氧化钾溶液1.2 L，注入完毕后，反应体系在室温下搅拌16h，反应完毕后，反应物中加入3.4L乙醇/水=1/1的混合溶剂，然后加入720ml浓HCL中和至pH=6，酸化后反应体系再加入4L水，析出黄色固体，静置10h，抽滤，抽滤过程中用900mL水冲洗两次，再用800mL正己烷冲洗两次，抽滤得到的固体在50℃下真空干燥后得黄色粉末Cpd2 622g，所述Cpd2的分子结构式为
；
Step2’：
在5L反应釜中加入2L甲醇， 5％Pd/C 124g和NH4CO2H 412g，再把Cpd2 1240g溶于6L甲醇中倒入反应体系中，氮气保护；加热至50℃，反应4h后补加5％Pd/C 100g，TLC显示完全反应；后处理：冷却过滤烘干1200g打浆得到固体Cpd3 1000g，所述Cpd3的分子结构式为
；
Step3’：
将Cpd3 476g溶于5L丙酮中，加入K2CO3 344.5g，加完滴加溴乙酸叔丁酯与丙酮的混合液，滴毕升温至回流，回流过夜；后处理：过滤，浓缩，蒸干加水2L萃取，分出有机相，用400mL质量浓度为15％的Na2SO3水溶液洗，然后用400mL饱和食盐水洗，干燥，浓缩得到液体Cpd4500g，所述Cpd4的分子结构式为
；
Step4’：
将Cpd4 500g溶于2.5 L THF中，降温至-35℃,滴加（+）-DIP-Chlorde 550g至500mlTHF溶液中；滴毕温度保持在-35℃～-20℃反应过夜；补加（+）-DIP-Chlorde 100g，反应后处理：加2L水和1L EA得到白色固体Cpd5 460g，所述Cpd5的分子结构式为
；
Step5’：
将Cpd7 403g溶于THF中，所述Cpd7的分子结构式为
；冷却降温至-25oC以下滴加双酰胺钠2L，滴加过程中温度不高于-15oC，滴毕在-15oC温度下再搅拌30min；再降温至-25oC，滴加碘乙烷334g，滴毕在-25oC温度下搅拌2h后自然升温至室温搅拌过夜；反应后处理：向反应液中加水2L搅拌1h，分出水相，水相用2N的HCl酸化至pH=2，加入EA萃取，盐水洗，分出有机相，干燥，浓缩得到Cpd8白色固体400g，所述Cpd8的分子结构式为
；
Step6’：
将Cpd8 408g和辛可尼丁473g溶于6L CH3CN中，加热回流，回流溶清后关掉加热，自然冷却至室温，此时有大量白色固体析出，放置过夜后过滤，得到的白色固体再加入5.7L CH3CN回流溶清，冷却过滤，再重复加入2次CH3CN，测ee值；
后处理：把最后过滤得到的固体加入1L二氯甲烷和1L水中，用浓HCl酸化调至pH=2，水相萃取三次，分出有机相；有机相再用1NHCl溶液洗两次，合并有机相用10％的NaHCO3溶液洗一次，分液，干燥，浓缩；加入1L正己烷，搅拌过夜，过滤，烘干得到白色固体Cpd9’200g，所述Cpd9’的分子结构式为
；
Step7’：
将Cpd9’99g溶于1L二氯甲烷中，加入（S）-哌啶-2-甲酸甲酯盐酸盐71.3g，2-氯-1-甲基吡啶碘化物126.4g，滴加三乙胺165ml，室温滴毕反应2h后TLC显示反应完全，直接浓缩得到油状物，将该油状物溶于600ml甲醇和50ml水中，再加入LiOH 81.8g，室温搅拌过夜，TLC显示反应完全；反应后处理：向反应液中滴加500ml水，40oC温度下浓缩除去甲醇后加入500mlEA和200ml水萃取分液，有机相用饱和的NaHCO3 洗，再加水洗，分出水相；合并水相用2NHCl溶液酸化至pH=4，过滤烘干得到白色固体Cpd 6’120g，所述Cpd 6’的分子结构式为
；
Step8’：
将Cpd6’40g溶于400ml二氯甲烷中，加入Cpd5 38.1g,DMAP 12.1g,冰浴冷却后再加入DCC 21.68g，0oC反应2h，再室温条件下反应过夜；反应后处理：加500ml水和600ml二氯甲烷，多次水洗，干燥，浓缩，过柱得到黄色液体；将该黄色液体溶于100ml二氯甲烷中，冰浴后加入100ml TFA，滴毕室温反应1h,反应完全；后处理：将反应液浓缩蒸干，加200ml水和400ml二氯甲烷萃取，有机相用饱和的NaHCO3 洗两次，分出有机相干燥，浓缩得到泡状固体Cpd10 40g，所述Cpd10的分子结构式为
；
Step9’：
在250mL的茄形瓶中将Cpd10 15g溶于150mL二氯甲烷中，冰浴下加入乙二胺649mg、PyBOP 11.3g和三乙胺13.1g，加料完毕后，0oC下反应1h，然后升温至室温反应16h，TLC显示原料反应完全；反应后处理：加200 mL水萃取，分离得有机相，再用100mL饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后，上样快速柱层析后高效液相制备得到9.5g白色固体AP1903。
2.根据权利要求1所述的FKBP配体的同型二聚体合成工艺，其特征在于：所述各步骤中的室温为18℃～26℃。
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