CN109705043A - 一种两步法合成多取代嘧啶衍生物的方法 - Google Patents
一种两步法合成多取代嘧啶衍生物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种两步法合成多取代嘧啶衍生物的方法,包括如下步骤:(1)将如式VI所示的N‑Boc‑beta‑苯丙氨酸衍生为酰基叠氮,再经Curtius重排得到如式V所示的(R)‑(2‑异氰酸基‑1‑苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯;(2)将如式V所示的(R)‑(2‑异氰酸基‑1‑苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯与如式II所示的(Z)‑3‑氨基‑2‑(2‑氟‑3‑甲氧基苯基)‑2‑丁烯酸乙酯经环合反应得到如式I所示的多取代嘧啶衍生物;
Description
技术领域
本发明属于有机合成和医药中间体技术领域,具体涉及一种两步法合成多取代嘧啶衍生物的方法。
背景技术
子宫内膜异位症是一种常见的妇科疾病,它的出现危害性也是比较大的,特别是对怀孕就有明显的影响。
子宫内膜异位症存在以下危害:
(1)不孕:如果女性在子宫内膜出现异位的时,女性的盆腔因此出现了盆腔粘连,引起输卵管的堵塞,如果时间过久就会造成患者的盆腔产生肿块,使得男性的精子无法和卵细胞进行正常的受精或是无法把受精卵送进子宫内,从而导致女性朋友不孕。很多女性患者都因为患有子宫内膜异位而引起不孕,一些无明显异常的轻症患者亦可继发不孕。
(2)宫外孕:异位的子宫内膜可以引起盆腔粘连,输卵管运行障碍,导致宫外孕的概率增加。
(3)月经不调:女性在子宫内膜异位的后,对女性正常的月经周期产生很大的影响,会导致女性出现经期周期过长或者经期缩短的现象,如果子宫内膜异位症没有得到有效的治疗的话,就会彻彻底底打乱女性的周期,最终患上月经不调。由于子宫内膜异位的影响,女性朋友经常会出现痛经、月经周期缩短、经量增多或经期延长等异常现象。
(4)巧克力囊肿:子宫内膜异位症也会发生周期性的脱落和出血,如果血液积存于卵巢内不能排出,形成很像巧克力的囊肿。
(5)性生活痛、尿频、尿急等:子宫内膜异位还会导致性生活痛,严重影响夫妻性生活。严重的子宫内膜异位可发生输尿管积水或肾盂积水;会同时出现经期尿急、尿频等症状。
(6)性交疼痛:异位的子宫内膜使周围组织肿胀,当性交时由于受阴茎抽动的影响,引起疼痛,以月经前期较为明显。
(7)下腹及腰骶痛:疼痛是常见的症状之一,以下腹及腰骶部疼痛明显,常于月经来潮前1-2天开始,经期严重,以后逐渐减轻。
Elagolix是一种口服促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂,通过抑制脑垂体促性腺释放激素受体,最终降低血循环中性腺激素水平。目前,该药物正在研究由卵巢性激素介导的疾病的治疗,如子宫肌瘤和子宫内膜异位症。其在合成过程会使用一种多取代嘧啶衍生物,其结构式如I所示:
根据专利WO2009062087,该中间体可采用以下路线合成:
但在该路线的第二步反应收率低,造成生产成本显著增加。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于:如何提高目标产物的合成收率。
本发明采用以下技术方案解决上述技术问题:
一种两步法合成多取代嘧啶衍生物的方法,包括如下步骤:
(1)将如式VI所示的N-Boc-beta-苯丙氨酸衍生为酰基叠氮,再经Curtius重排得到如式V所示的(R)-(2-异氰酸基-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯;
(2)将如式V所示的(R)-(2-异氰酸基-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯与如式II所示的(Z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯经环合反应得到如式I所示的多取代嘧啶衍生物;
优选地,本发明所述的一种两步法合成多取代嘧啶衍生物的方法,所述步骤(1)的操作如下:将如式VI所示的N-Boc-beta-苯丙氨酸溶于有机溶剂中,加入酰化试剂和碱,搅拌反应一段时间,再加入叠氮化钠水溶液,搅拌反应;反应结束后,将混合物置于洗涤剂中洗涤,分取有机相,干燥后得到如式V所示的(R)-(2-异氰酸基-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯。
优选地,本发明所述的一种两步法合成多取代嘧啶衍生物的方法,所述步骤(2)的操作如下:
(a)将如式II所示的(Z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯溶于有机溶剂,向其中加入如式V所示的(R)-(2-异氰酸基-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯,搅拌反应;反应结束后将混合物浓缩至干;
(b)将步骤(a)得到的浓缩物溶于醇,并向其中加入碱的甲醇溶液,搅拌、反应;反应结束后,将反应混合物浓缩至干;
(c)将步骤(b)得到的浓缩物置于洗涤液中洗涤,分离、干燥后经柱层析得到如式I所示的多取代嘧啶衍生物。
优选地,本发明所述的一种两步法合成多取代嘧啶衍生物的方法,步骤(1)中所述酰化试剂选自氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯或氯甲酸苯酯。
优选地,本发明所述的一种两步法合成多取代嘧啶衍生物的方法,步骤(1)中所述碱选自三乙胺、DIPEA或DBU。
优选地,本发明所述的一种两步法合成多取代嘧啶衍生物的方法,步骤(1)中所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二乙二醇二甲醚中的任一种;和/或
步骤(1)中所述洗涤剂为饱和食盐水与乙酸乙酯的混合物,或二氯甲烷与水的混合物。
优选地,本发明所述的一种两步法合成多取代嘧啶衍生物的方法,所述的一种两步法合成多取代嘧啶衍生物的方法,其特征在于,步骤(a)所述的有机溶剂选自甲苯、笨、二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧六环、四氢呋喃中的任一种;和/或
步骤(b)中所述的醇是指甲醇或乙醇;和/或
步骤(b)中所述的碱选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、DBU中的任一种;和/或
步骤(c)中所述的洗涤剂为二氯甲烷和柠檬酸水溶液的混合物。
优选地,本发明所述的一种两步法合成多取代嘧啶衍生物的方法,每2.5g,1.0equiv.如式VI所示的N-Boc-beta-苯丙氨酸对应的有机溶剂为10-15mL、酰化试剂为0.9-2.4equiv.、碱为2-3equiv.、叠氮酸钠2.5-3.5equiv.。
优选地,本发明所述的一种两步法合成多取代嘧啶衍生物的方法,每1.0g,1.0equiv.如式II所示的(Z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯对应的有机溶剂为8-15mL、如式V所示的(R)-(2-异氰酸基-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯为0.9-2.4equiv.。
优选地,本发明所述的一种两步法合成多取代嘧啶衍生物的方法,所述步骤(a)的反应过程为升温至100-120℃反应6-32小时;或升温至回流反应15-18小时。
本发明技术有益效果:
本发明技术方案采用的合成方法的起始化合物简单易得,合成路线简单、操作方便,并且反应的收率较高;该方法降低了目标化合物的生产成本,适宜于工业化大规模生产。
具体实施方式
为便于本领域技术人员理解本发明技术方案,现结合说明书具体实施例对本发明技术方案做进一步的说明。
实施例1
(1)如式V所示的(R)-(2-异氰酸基-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备,其路线如下:
操作步骤:在反应器中,将2.5g,1.0equiv.如式VI所示的N-Boc-beta-苯丙氨酸溶于12mL四氢呋喃,在冰浴条件下,向其中加入1.2equiv.氯甲酸乙酯和2.4equiv.三乙胺,保持冰浴,搅拌反应1h;随后仍在冰浴条件下,向反应器中加入3.0equiv.叠氮酸钠的水溶液,然后常温下搅拌反应18h。反应结束后,将反应混合物置于饱和食盐水与乙酸乙酯混合物中洗涤,分取有机相,用硫酸钠干燥并旋干,得到0.9equiv.如式V所示的(R)-(2-异氰酸基-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯,其收率为90%。采用高分辨质谱(ESI+)检测,实测值为295.1659。M+MeOH+H+的高分辨质谱计算值为295.1652,经比较,可确认其结构。
(2)如式I所示的多取代嘧啶衍生物的合成,其路线如下:
操作步骤:(a)在反应器中,将1.0g,1.0equiv.如式II所示的(Z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯溶于10mL甲苯,再向其中加入1.2equiv.如式V所示的(R)-(2-异氰酸基-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯,将体系加热至100℃,搅拌反应18h,反应结束后,将混合物浓缩至干;
(b)将步骤(a)得到的浓缩物溶于5mL甲醇,然后向其中加入30%的甲醇钠的甲醇溶液1mL,室温下搅拌反应1h,再将混合物浓缩至干;
(c)采用二氯甲烷和1M柠檬酸水溶液的混合物洗涤步骤(b)得到的浓缩物,分取有机相,用硫酸钠干燥并旋干,再经柱层析分离得到0.57equiv.如式I的多取代嘧啶衍生物,其收率为57%。采用高分辨质谱(ESI+)检测,实测值为470.2099。C25H29FN3O5 +的理论值为470.2086,经比对,可确认产物结构。
实施例2
(1)如式V所示的(R)-(2-异氰酸基-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备,其路线如下:
操作步骤:在反应器中,将2.5g,1.0equiv.如式VI所示的N-Boc-beta-苯丙氨酸溶于10mL甲基叔丁基醚,在冰浴条件下,向其中加入0.9equiv.氯甲酸乙酯和2equiv.DBU,保持冰浴,搅拌反应1h;随后仍在冰浴条件下,向反应器中加入3.5equiv.叠氮酸钠的水溶液,然后常温下搅拌反应18h。反应结束后,将反应混合物置于二氯甲烷与水的混合物中洗涤,分取有机相,用硫酸钠干燥并旋干得到0.75equiv.如式V所示的(R)-(2-异氰酸基-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯,其收率为75%。采用高分辨质谱(ESI+)检测,实测值为295.1654。
(2)如式I所示的多取代嘧啶衍生物的合成,其路线如下:
操作步骤:(a)在反应器中,将1.0g,1.0equiv.如式II所示的(Z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯溶于8mL二氯乙烷,再向其中加入0.9equiv.如式V所示的(R)-(2-异氰酸基-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯,将体系加热至100℃,搅拌反应6h,反应结束后,将混合物浓缩至干;
(b)将步骤(a)得到的浓缩物溶于5mL甲醇,然后向其中加入30%的甲醇钠的甲醇溶液1mL,室温下搅拌反应1h,再将混合物浓缩至干;
(c)采用二氯甲烷和1M柠檬酸水溶液的混合物洗涤步骤(b)得到的浓缩物,分取有机相,用硫酸钠干燥并旋干,再经柱层析分离得到0.35equiv.如式I的多取代嘧啶衍生物,其收率为35%。采用高分辨质谱(ESI+)检测,实测值为470.2090。
实施例3
(1)如式V所示的(R)-(2-异氰酸基-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备,其路线如下:
操作步骤:在反应器中,将2.5g,1.0equiv.如式VI所示的N-Boc-beta-苯丙氨酸溶于15mL 2-甲基四氢呋喃,在室温下,向其中加入2.4equiv.氯甲酸苯酯和2.5equiv.三乙胺,搅拌反应1h;随后向反应器中加入2.5equiv.叠氮酸钠的水溶液,然后常温下搅拌反应18h。反应结束后,将反应混合物置于二氯甲烷与水的混合物中洗涤,分取有机相,用硫酸钠干燥并旋干得到0.81equiv.如式V所示的(R)-(2-异氰酸基-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯,其收率为81%。采用高分辨质谱(ESI+)检测,实测值为295.1652。
(2)如式I所示的多取代嘧啶衍生物的合成,其路线如下:
操作步骤:(a)在反应器中,将1.0g,1.0equiv.如式II所示的(Z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯溶于10mL二甲苯,再向其中加入1.2equiv.如式V所示的(R)-(2-异氰酸基-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯,将体系加热至回流,搅拌反应32h,反应结束后,将混合物浓缩至干;
(b)将步骤(a)得到的浓缩物溶于5mL甲醇,然后向其中加入30%的乙醇钠的乙醇溶液1mL,室温下搅拌反应1h,再将混合物浓缩至干;
(c)采用二氯甲烷和1M柠檬酸水溶液的混合物洗涤步骤(b)得到的浓缩物,分取有机相,用硫酸钠干燥并旋干,再经柱层析分离得到0.67equiv.如式I的多取代嘧啶衍生物,其收率为67%。采用高分辨质谱(ESI+)检测,实测值为470.2091。
实施例4
(1)如式V所示的(R)-(2-异氰酸基-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备,其路线如下:
操作步骤:在反应器中,将2.5g,1.0equiv.如式VI所示的N-Boc-beta-苯丙氨酸溶于10mL四氢呋喃,在-10℃条件下,向其中加入1.8equiv.氯甲酸乙酯和3equiv.DIPEA,搅拌反应1h;随后在-10℃下向反应器中加入3equiv.叠氮酸钠的水溶液,然后在常温下搅拌反应18h。反应结束后,将反应混合物置于饱和食盐水和乙酸乙酯的混合物中洗涤,分取有机相,用硫酸钠干燥并旋干得到0.9equiv.如式V所示的(R)-(2-异氰酸基-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯,其收率为90%。采用高分辨质谱(ESI+)检测,实测值为295.1658。
(2)如式I所示的多取代嘧啶衍生物的合成,其路线如下:
操作步骤:(a)在反应器中,将1.0g,1.0equiv.如式II所示的(Z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯溶于15mL四氢呋喃,再向其中加入1.2equiv.如式V所示的(R)-(2-异氰酸基-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯,封管,并将体系加热至120℃,搅拌反应18h,反应结束后,将混合物浓缩至干;
(b)将步骤(a)得到的浓缩物溶于5mL甲醇,然后向其中加入30%的甲醇钠的乙醇溶液1mL,室温下搅拌反应1h,再将混合物浓缩至干;
(c)采用二氯甲烷和1M柠檬酸水溶液的混合物洗涤步骤(b)得到的浓缩物,分取有机相,用硫酸钠干燥并旋干,再经柱层析分离得到0.59equiv.如式I的多取代嘧啶衍生物,其收率为59%。采用高分辨质谱(ESI+)检测,实测值为470.2091。
实施例5
(1)如式V所示的(R)-(2-异氰酸基-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备,其路线如下:
操作步骤:在反应器中,将2.5g,1.0equiv.如式VI所示的N-Boc-beta-苯丙氨酸溶于12mL二乙二醇二甲醚,在冰浴条件下,向其中加入1.2equiv.氯甲酸乙酯和2equiv.DIPEA,搅拌反应1h;随后在冰浴条件下向反应器中加入2.5equiv.叠氮酸钠的水溶液,然后在常温下搅拌反应32h。反应结束后,将反应混合物置于饱和食盐水和乙酸乙酯的混合物中洗涤,分取有机相,用硫酸钠干燥并旋干得到0.92equiv.如式V所示的(R)-(2-异氰酸基-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯,其收率为92%。采用高分辨质谱(ESI+)检测,实测值为295.1656。
(2)如式I所示的多取代嘧啶衍生物的合成,其路线如下:
操作步骤:(a)在反应器中,将1.0g,1.0equiv.如式II所示的(Z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯溶于13mL甲苯,再向其中加入1.2equiv.如式V所示的(R)-(2-异氰酸基-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯,将体系加热至110℃,搅拌反应25h,反应结束后,将混合物浓缩至干;
(b)将步骤(a)得到的浓缩物溶于5mL甲醇,然后向其中加入30%的DBU的乙醇溶液1mL,60℃下搅拌反应3h,再将混合物浓缩至干;
(c)采用二氯甲烷和1M柠檬酸水溶液的混合物洗涤步骤(b)得到的浓缩物,分取有机相,用硫酸钠干燥并旋干,再经柱层析分离得到0.67equiv.如式I的多取代嘧啶衍生物,其收率为67%。采用高分辨质谱(ESI+)检测,实测值为470.2095。
本发明技术方案在上面结合具体实施例对发明进行了示例性描述,显然本发明具体实现并不受上述方式的限制,只要采用了本发明的方法构思和技术方案进行的各种非实质性改进,或未经改进将发明的构思和技术方案直接应用于其它场合的,均在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种两步法合成多取代嘧啶衍生物的方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)将如式VI所示的N-Boc-beta-苯丙氨酸衍生为酰基叠氮,再经Curtius重排得到如式V所示的(R)-(2-异氰酸基-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯;
(2)将如式V所示的(R)-(2-异氰酸基-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯与如式II所示的(Z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯经环合反应得到如式I所示的多取代嘧啶衍生物;
2.根据权利要求1所述的一种两步法合成多取代嘧啶衍生物的方法,其特征在于,所述步骤(1)的操作如下:将如式VI所示的N-Boc-beta-苯丙氨酸溶于有机溶剂中,加入酰化试剂和碱,搅拌反应一段时间,再加入叠氮化钠水溶液,搅拌反应;反应结束后,将混合物置于洗涤剂中洗涤,分取有机相,干燥后得到如式V所示的(R)-(2-异氰酸基-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯。
3.根据权利要求1所述的一种两步法合成多取代嘧啶衍生物的方法,其特征在于,所述步骤(2)的操作如下:
(a)将如式II所示的(Z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯溶于有机溶剂,向其中加入如式V所示的(R)-(2-异氰酸基-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯,搅拌反应;反应结束后将混合物浓缩至干;
(b)将步骤(a)得到的浓缩物溶于醇,并向其中加入碱的甲醇溶液,搅拌、反应;反应结束后,将反应混合物浓缩至干;
(c)将步骤(b)得到的浓缩物置于洗涤液中洗涤,分离、干燥后经柱层析得到如式I所示的多取代嘧啶衍生物。
4.根据权利要求2所述的一种两步法合成多取代嘧啶衍生物的方法,其特征在于,步骤(1)中所述酰化试剂选自氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯或氯甲酸苯酯。
5.根据权利要求2所述的一种两步法合成多取代嘧啶衍生物的方法,其特征在于,步骤(1)中所述碱选自三乙胺、DIPEA或DBU。
6.根据权利要求2所述的一种两步法合成多取代嘧啶衍生物的方法,其特征在于,步骤(1)中所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二乙二醇二甲醚中的任一种;和/或
步骤(1)中所述洗涤剂为饱和食盐水与乙酸乙酯的混合物,或二氯甲烷与水的混合物。
7.根据权利要求3所述的一种两步法合成多取代嘧啶衍生物的方法,其特征在于,步骤(a)所述的有机溶剂选自甲苯、笨、二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧六环、四氢呋喃中的任一种;和/或
步骤(b)中所述的醇是指甲醇或乙醇;和/或
步骤(b)中所述的碱选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、DBU中的任一种;和/或
步骤(c)中所述的洗涤剂为二氯甲烷和柠檬酸水溶液的混合物。
8.根据权利要求2所述的一种两步法合成多取代嘧啶衍生物的方法,其特征在于,每2.5g,1.0equiv.如式VI所示的N-Boc-beta-苯丙氨酸对应的酰化试剂为0.9-2.4equiv.、碱为2-3equiv.、叠氮酸钠2.5-3.5equiv.。
9.根据权利要求3所述的一种两步法合成多取代嘧啶衍生物的方法,其特征在于,每1.0g,1.0equiv.如式II所示的(Z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯对应的如式V所示的(R)-(2-异氰酸基-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯为0.9-2.4equiv.。
10.根据权利要求3所述的一种两步法合成多取代嘧啶衍生物的方法,其特征在于,所述步骤(a)的反应过程为升温至100-120℃反应6-32小时;或升温至回流反应15-18小时。
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---|---|---|---|---|
WO2009062087A1 (en) * | 2007-11-07 | 2009-05-14 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Processes for the preparation of uracil derivatives |
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Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
ACHYUTHARAO SIDDURI ET AL.: "Identificationof N-acyl4-(5-pyrimidine-2,4-dionyl)phenylalanine derivatives and their orally active prodrug esters as dual-acting alpha4-beta1 and alpha4-beta7 receptor antagonists", 《BIOORGANIC&MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
刘鹰翔 等: "《药物合成反应 新世纪第二版》", 31 August 2017, 中国中医药出版社 * |
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