CN109700806A - 使用右美托咪定治疗儿科患者的方法 - Google Patents

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Abstract

本文的主题涉及对儿科患者给予有效量的右美托咪定以减少神经学损伤的发病率的方法。更具体地，本文的主题涉及通过给予右美托咪定输注液和任选的负荷剂量对儿科患者提供镇静或止痛的方法。可以在手术之前、过程中或之后给予右美托咪定。

Description

使用右美托咪定治疗儿科患者的方法
本申请是申请日为2012年9月27日、申请号为201280058634.1、发明名称为“使用右美托咪定治疗儿科患者的方法”的中国发明专利申请的分案申请。
1.相关申请的交叉引用
本申请要求2011年10月14日提交的美国临时申请顺序号US61/547,626、2012年1月4日提交的美国申请顺序号US13/343,693和2012年5月14日提交的美国申请顺序号US13/471,403的优先权，将这些文献的公开内容完整地引入本文参考。
2.技术领域
本文的主题涉及为儿科患者提供安全和有效的镇静药和/或止痛药的方法。更具体地，本文的主题涉及通过给予右美托咪定减轻、预防和/或改善儿科患者中的神经学损伤。
3.背景技术
镇静是在重症监护病房(ICU)中护理儿科患者的重要内容，不仅是为了其生理健康，而且是为了患者的安全和医疗护理提供者的安全。
在儿科重症监护病房(PICU)中频繁地给予苯二氮类(benzodiazepine)和阿片类例如芬太尼或吗啡以提供镇静和止痛。已经证实丙泊酚在儿童中导致严重的、威胁生命的代谢改变，包括循环衰竭，并且在儿科人群中未显示连续加强的医疗镇静作用(参见丙泊酚可注射乳剂[包装说明书].Lake Forest IL：Hospira,Inc.：2008)。由于延长给予苯二氮类和阿片类，所以可能发生耐药性和身体依赖性。咪达唑仑在一些儿科患者中的镇静作用导致过度镇静与镇静和反常激动下的交替(参见盐酸咪达唑[包装说明书].LakeForest,IL：Hospira,Inc.：2005)。
近期有关来自γ-氨基丁酸(GABA)-激动药的在新生儿和婴儿动物模型中细胞凋亡和神经发育异常的报道集中于关注使用苯二氮类使新生儿和婴儿镇静(参见Young等人Brit J Pharma 2005；146:189-197；和Sander等人Brit J Anaesth 2008；101(5)：597–609)。伴随给予阿片类进一步使得儿科患者的处置复杂化，这归因于呼吸抑制。因此，对在儿科患者中安全和有效地镇静和止痛存在的需求显然未得到满足。
右美托咪定是高度选择性的α-2肾上腺素能激动药，其具有显著的镇静、止痛和抗焦虑效果。右美托咪定目前由FDA批准用于在重症特别护理环境中初始插管和机械通气的成年患者镇静，并且还批准其用于对未插管的成年患者镇静作为手术或诊断操作过程中监控麻醉护理的成分。右美托咪定是唯一在美国得到批准用于在未插管的ICU患者中连续输注给药的镇静药，因为它不会显著地影响呼吸动力。
已经广泛地研究了使用右美托咪定对在ICU中的成年患者镇静。当与阿片类或苯二氮类联用时，右美托咪定通常能够减少其他活性剂的剂量，从而降低了呼吸抑制的风险。
4.发明内容
本发明涉及在有此需要的儿科患者中镇静或止痛的方法，包含对该患者给予右美托咪定，其中右美托咪定的给药量有效地降低神经学损伤的发病率。
在一个实施方案中，右美托咪定的给药浓度约为0.01-约2.5μg/kg/hr，儿科患者约为17岁或更年轻，将右美托咪定作为连续输注给药少于约36小时的时间期限，右美托咪定的给药量有效地降低神经学损伤的发病率。
在一个具体的实施方案中，所述儿科患者是早产的新生儿。在一个实施方案中，所述儿科患者的孕龄(gestational age)约为7个月-约11个月。
在一些实施方案中，在给予右美托咪定之前、过程中或之后给儿科患者插管。在一个实施方案中，所述儿科患者是危重病患者。
在具体的实施方案中，通过胃肠外给予右美托咪定。在一些实施方案中，通过静脉内输注给予右美托咪定。
在具体的实施方案中，所述神经学损伤是细胞退化或神经细胞凋亡。在一个实施方案中，所述神经学损伤发生在选自I层和II层的皮质板层(cortex lamina layer)中。
在一些实施方案中，在手术之前给予右美托咪定。在具体的实施方案中，在手术之后给予右美托咪定。在一个具体的实施方案中，在心肺转流术之后给予右美托咪定。在一个实施方案中，所述儿科患者具有选自约12-约17岁和约2岁或更年轻的年龄。
在具体的实施方案中，右美托咪定的给药减少了对救援药物(rescuemedication)的需求。在一个实施方案中，所述救援药物是镇静药。在一个具体的实施方案中，所述救援药物是止痛药。
在一些实施方案中，右美托咪定的给药还包含在维持剂量之前的首次负荷剂量，且其中所述负荷剂量为约0-约0.4μg/kg。在一个实施方案中，不给予负荷剂量。
5.附图说明
图1描绘了用于实施例3中可完全评估群体(full evaluable population)的随时间变化的右美托咪定平均值血浆浓度。
图2描绘了用于实施例3中可完全评估群体的随年龄变化的血浆清除率。
图3描绘了用于实施例3中可完全评估群体的随体重变化的血浆清除率。
图4描绘了用于实施例3中可完全评估群体的重量调整的血浆清除率与年龄的关系。
图5描绘了用于实施例3中可完全评估群体的重量调整的分布容积与年龄的关系。
图6描绘了使用实施例3的幂函数拟合模型(power fit model)生成的AUC0-∞预测的平均值曲线。
图7描绘了使用实施例3的幂函数拟合模型生成的AUC0-t预测的平均值曲线。
图8描绘了使用实施例3的幂函数拟合模型生成的Cmax预测的平均值曲线。
图9描绘了使用实施例3的幂函数拟合模型生成的Css预测的平均值曲线。
图10描绘了用于可完全评估群体的平均拉姆齐镇静作用评分(Ramsay SedationScore)(RSS)与AUC0-∞的关系。
图11描绘了用于可完全评估群体的平均拉姆齐镇静作用评分(RSS)与Css的关系。
图12描绘了在5×和10×放大倍数下新生猴子额皮质的TUNEL染色的有代表性的显微照片。
图13描绘了在5×和10×放大倍数下新生猴子额皮质的活化的半胱天冬酶3染色的有代表性的显微照片。
图14描绘了描绘了在20×放大倍数下新生猴子额皮质的活化的半胱天冬酶3染色的有代表性的显微照片。
图15描绘了在20×放大倍数下新生猴子额皮质的活化的银染色的有代表性的显微照片。
图16A-C描绘了自实施例1、3和5的研究中治疗组的每个治疗组负荷剂量输注开始血浆右美托咪定浓度与时间关系的线图。
图17A-C描绘了自实施例1、3和5的研究中治疗组的每个治疗组显示维持输注结束以来右美托咪定浓度与时间关系的线图。
图18A-B描绘了自实施例1、3和5的研究维持输注结束以来剂量标准化的右美托咪定血浆浓度与时间关系的半对数散点图。
图19A-B描绘了实施例1、3和5的集合数据组的各预测的右美托咪定Cp基础结构模型的拟合适度图(goodness-of-fit plot)。
图20描绘了来源于1000个模拟数据组的90％预测区间，所述的模拟数据组覆盖了自实施例1、3和5的维持输注结束以来所测定的右美托咪定浓度与时间的关系。
图21描绘了实施例1、3和5的测定的预测校准的和基于模型的模拟数据的5％、50％和95％的比较。
图22A-D描绘了实施例1、3和5的完整群体的最终群体药代动力学模型的拟合适度图。
图23在上部同期组群(panel)中描绘了每个年龄组的中点处作图的右美托咪定清除率的各Bayesian估计值的几何平均值和95％置信区间。下部同期组群描绘了右美托咪定清除率的相应体重调整估计值。基于群体模型的各参数的典型值与年龄的关系的线被覆盖在每一个点上。
图24在上部同期组群中描绘了每个年龄组的中点处作图的右美托咪定分布容积的各Bayesian估计值的几何平均值和95％置信区间。下部同期组群描绘了右美托咪定分布容积相应体重调整估计值。基于群体模型的各参数的典型值与年龄的关系的线被覆盖在每一个点上。
图25描绘了来自实施例6中的最终模型的个体之间的变异范围的配对散点图。
图26描绘了如根据实施例6中进行的分析测定的表示为各年龄组右美托咪定重量调整的CL的几何平均值百分比的各Bayesian估计值的95％置信区间。
图27描绘了如根据实施例6中进行的分析测定的表示为各年龄组右美托咪定重量调整的分布容积的几何平均值百分比的各Bayesian估计值的95％置信区间。
图28描绘了如根据实施例8中进行的分析测定的表示为各年龄组右美托咪定重量调整的CL的几何平均值百分比的各Bayesian估计值的95％置信区间。
图29描绘了如根据实施例8中进行的分析测定的表示为各年龄组右美托咪定重量调整的分布容积的几何平均值百分比的各Bayesian估计值的95％置信区间。
图30A-H描绘了实施例8的右美托咪定最终群体药代动力学模型的拟合适度图。
图31A-B描绘了自IV结束以来右美托咪定浓度与时间关系的预测校准的视觉预测检查结果。
图32描绘了具体年龄组中右美托咪定清除率和重量调整的清除率的Bayesian估计值的几何平均值和95％置信区间，其中覆盖基于群体模型的清除率和重量调整的清除率的典型值。
图33描绘了具体年龄组中右美托咪定分布容积和重量调整的分布容积率的Bayesian估计值的几何平均值和95％置信区间，其中覆盖基于群体模型的清除率和重量调整的清除率的典型值。
图34A-C描绘了使用幂函数拟合模型生成的AUC0-inf、AUC0-t和Cmax的预测平均值曲线。
图35描绘了示例平均右美托咪定浓度与时间关系的线图。时间点：1＝给药前(pre-dose)，2＝快速浓注结束(end of bolus)，输注开始后3＝30分钟，4＝输注开始后60分钟，5＝输注开始后2小时，6＝输注开始后4-6小时，7＝输注开始后6小时，8＝输注开始后12小时，8.1＝输注开始后23小时，9＝输注结束前30-15分钟，10＝输注结束，11＝输注结束后15分钟，12＝输注结束后30分钟，13＝输注结束后60分钟，14＝输注结束后2小时，15＝输注结束后4小时，16＝输注结束后8小时，17＝输注结束后12小时，18＝输注结束后15-18小时，19＝输注结束后24小时。
图36A-B描绘了随年龄变化的清除率和重量调整的清除率。
6.发明详述
本发明涉及在有此需要的儿科患者中镇静或止痛的方法，包含对该患者给予右美托咪定，其中右美托咪定的给药量有效地降低神经学损伤的发病率。
为了清楚而非作为限定起见，将本详细描述分成如下子部分：
6.1定义；
6.2药物制剂；
6.3患者人群；和
6.4治疗方法。
6.1定义
在本发明的上下文和使用各术语的具体上下文中，用于本说明书的术语一般具有其本领域常规的含义。在下文或本说明书中另外的部分讨论一些术语，以便对从业者在描述本发明组合物和方法和如何制备和使用它们提供另外的指导。
根据本发明，本文所用的术语“右美托咪定”是指作为游离碱或药学可接受的盐的美托咪定的基本上纯的、旋光右旋的立体异构体。在一个非限制性实施方案中，右美托咪定具有式(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-3H-咪唑。右美托咪定的药学可接受的盐可以包括：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；和有机酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。优选地，右美托咪定盐是右美托咪定盐酸盐。在另外的非限制性实施方案中，右美托咪定包含下式I中所绘的结构：
作为根据本发明使用的术语“药物组合物”涉及可以使用一种或多种药学可接受的载体或赋形剂以任何常规方式配制的组合物。本文所用的“药学可接受的”载体或赋形剂是指由联邦或州政府管理部门批准或作为美国药典中或其他一般公认的药典举出的用于哺乳动物且更具体地用于人的载体或赋形剂。
术语“剂量”预以包括以μg/kg/hr、μg/kg/天、mg/kg/天或mg/kg/hr表示的制剂。该剂量是根据具体的剂量方案给予的成分的量。“剂量”是以单位体积或质量给予哺乳动物的量，例如以mg活性剂表示的绝对单位剂量。该剂量依赖于制剂中活性剂的浓度，例如以摩尔/升(M)、质量/体积(m/v)或质量/质量(m/m)计。作为来自给予制剂剂量的方案的具体剂量结果，两种术语极为相关。在任何情况下的具体含义从上下文中显而易见。
术语“治疗有效剂量”、“有效量”和“治疗有效量”是指足以产生期望效果的量。在一些非限制性实施方案中，“治疗有效剂量”是指这样一种用量，其足以将宿主活度、功能和响应中的临床显著性缺陷减少至少约15％、优选至少50％、更优选至少90％和优选预防它们。或者，治疗有效量足以导致宿主中的临床显著性病症改善。这些参数依赖于所治疗的病症的严重性、其他执行的行为例如膳食改变、受试者体重、年龄和性别和其他易于根据本领域技术人员标准良好医学实践确定的标准。在其他非限制性实施方案中，治疗响应可以是使用者(例如临床医师)认为对疗法产生有效响应的任意响应。因此，治疗响应一般是诱导期望的效果，例如镇静或止痛。
本文所用的术语“重症监护治疗病房”或“ICU”是指提供重症特别护理的任意环境。
将本文所用的术语“孕龄”计算为自末次月经日期第一天起经过的时间。如果使用辅助繁殖技术实现怀孕，则通过向如上所述计算的孕龄中添加2周计算孕龄。
本文所用的术语“儿科患者”是指17岁或更年轻的人体患者。在一些非限制性实施方案中，所述患者为16岁或更年轻或15岁或更年轻或14岁或更年轻或13岁或更年轻或12岁或更年轻或11岁或更年轻或10岁或更年轻或9岁或更年轻或8岁或更年轻或7岁或更年轻或6岁或更年轻或5岁或更年轻或4岁或更年轻或3岁或更年轻或2岁或更年轻或1岁或更年轻或6个月龄或更年轻或4个月龄或更年轻或2个月龄或更年轻或1个月龄或更年轻。在具体的实施方案中，所述儿科患者约为12-约17岁。在一个实施方案中，所述儿科患者具有选自约12-约17岁和约2岁或更年轻的年龄。在一个实施方案中，所述儿科患者恰在右美托咪定给药前已经离开了子宫。
在一些实施方案中，所述“儿科患者”是早产的新生儿。本文所用的术语“早产的新生儿”是指从末次月经日期开始37周前初生的儿童。如果使用辅助繁殖技术实现怀孕，则儿童为早产的新生儿，条件是通过向如上所述计算的年龄中添加2周计算年龄。
在一些实施方案中，所述儿科患者具有约20周-约44周或约20周-约40周或约20周-约38周或约20周-约36周或约20周-约34周或约20周-约30周或约20周-约28周或约20周-约24周的孕龄。在一些实施方案中，所述儿科患者具有约36周-约44周或约36周-约42周或约36周-约40周或约36周-约38周的孕龄。
本文所用的术语“神经学损伤”是指各种类型的神经系统识别、精神认知和/或神经运动或运动的损伤或其组合，在下文中进一步详细描述。
本文所用的术语“发病率降低”是指一种或多种发病率的发生的严重性下降、数量减少、得以预防或延迟或其组合。
术语“约”或“近似”是指作为本领域技术人员确定的具体值在可接受的误差范围内，其部分依赖于所述值如何测定或确定，即测定系统的局限性。例如，“约”可以指的是在本领域的每次实践中3个或超过3个标准误差内。或者，“约”可以指的是在指定值的至多20％、优选至多10％、更优选至多5％和更优选至多1％范围内。或者，特别是在生物系统或过程方面，该术语可以指的是在数值的数量级范围内，优选在数值的5-倍和更优选2-倍范围内。
6.2药物组合物
适合于胃肠外给药的右美托咪定的药物组合物可以是在油或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳剂的形式，且可以包含配制剂，例如助悬剂、稳定剂、增溶剂和/或分散剂。该形式可以是无菌的且可以是流体。它可以在制备和贮存条件下稳定且可以防止微生物例如细菌和真菌的污染作用。或者，右美托咪定可以是在使用前用适合的媒介物再溶解(reconstitution)的无菌粉末形式。这些药物组合物可以以单位剂量形式存在，或在安瓿或其他单位剂量容器或多剂量容器中存在。或者，可以将所述药物组合物贮存在冷冻干燥(冻干)条件下，只需要在使用前添加无菌液体载体，例如使用前即刻添加注射用水。可以由无菌粉末、颗粒或片剂制备临时注射溶液和混悬液。
在一些非限制性实施方案中，将右美托咪定组合物配制成液体。在一些非限制性实施方案中，右美托咪定液体组合物包含右美托咪定或其药学可接受的盐，其浓度约为0.005μg/mL-约100μg/mL或约0.005μg/mL-约50μg/mL或约0.005μg/mL-约25μg/mL或约0.005μg/mL-约15μg/mL或约0.005μg/mL-约10μg/mL或约0.005μg/mL-约7μg/mL或约0.005μg/mL-约5μg/mL或约0.005μg/mL-约4μg/mL或约0.005μg/mL-约3μg/mL或约0.005μg/mL-约2μg/mL或约0.005μg/mL-约1μg/mL或约0.005μg/mL-约0.5μg/mL或约0.005μg/mL-约0.05μg/mL。
在一些非限制性实施方案中，右美托咪定液体组合物包含右美托咪定或其药学可接受的盐，其浓度约为0.5μg/mL或约1.0μg/mL或约2.0μg/mL或约4.0μg/mL。
在一个实施方案中，右美托咪定组合物是预混合的制剂，其无需在对患者给药前再溶解或稀释，正如2012年1月4日提交的美国专利申请号US13/343,672、发明名称为“Dexmedetomidine Premix Formulation”所公开的，将该文献完整地引入本文参考。
适合于右美托咪定组合物的赋形剂包括防腐剂、助悬剂、稳定剂、染料、缓冲剂、抗细菌剂、抗真菌剂和等渗剂，例如糖类或氯化钠。本文所用的术语“稳定剂”是指任选用于本发明药物组合物以避免对亚硫酸盐的需求和增加贮存期限的化合物。稳定剂的非限制性实例包括抗氧化剂。
所述药物组合物可以包含一种或多种药学可接受的载体。所述载体可以是溶剂或分散介质。药学可接受的载体的非限制性实例包括水、盐水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、油及其适合的混合物。
可以对胃肠外制剂灭菌。灭菌技术的非限制性实例包括通过截留细菌的滤膜过滤、末端灭菌、掺入灭菌剂、照射、加热、真空干燥和冷冻干燥。
6.3患者人群
本文的主题包含将右美托咪定给予儿科患者。在一些实施方案中，给所述儿科患者插管。可以在右美托咪定给药之前、过程中或之后给所述儿科患者插管。可以通过鼻支气管、气管内、直接口腔喉镜检查或通过光导纤维途经或通过气管切开术给所述儿科患者插管。
在具体的实施方案中，所述患者是危重病患者。在一个实施方案中，所述儿科患者患有一种或多种医学疾病。在一些实施方案中，所述医学疾病是肺病、脑病、心脏病、肝病、肾病、眼病或耳病、胃肠道疾病或皮肤病。肺部的非限制性实例包括呼吸窘迫综合征、肺炎、支气管肺发育不良、早产儿呼吸暂停和气胸。脑病的非限制性实例包括脑室内出血和脑瘫。肝病的非限制性实例包括黄疸。心脏病的非限制性实例包括心肌缺血和动脉导管开放。眼病的非限制性实例包括早产儿视网膜病、近视和斜视。其他医学疾病的非限制性实例包括海洛因戒断症状、可卡因戒断症状、酒精性胎儿综合征、HIV-阳性状态和泰-萨克斯病。
在一个实施方案中，所述患者已经进行了手术。该患者可以在右美托咪定给药之前、过程中和/或之后进行手术。在一些实施方案中，在手术之前给予右美托咪定。在一个实施方案中，在手术之前给予右美托咪定，目的在于减少神经学损伤的发病率。在一些实施方案中，在手术之前和过程中给予右美托咪定。在具体的实施方案中，在手术过程中和之后给予右美托咪定。在一些实施方案中，在手术过程中和之后给予右美托咪定。在具体的实施方案中，在手术之前、过程中和之后给予右美托咪定。
手术是指为治疗或预防疾病、损伤或畸形的任意手动或操作方法或处理。手术可以由医师、外科医师或牙科医师进行，一般在医院或其他卫生保健设施中进行。进行手术的儿科患者可以是住院的或不卧床的，例如，门诊手术。手术可以是保守的(例如手术以维持或除去最低风险、患病或受损器官、组织或四肢)或激进的(例如为切除局部广泛疾病的全部区域和相邻淋巴管系统区设计的手术)。
手术的非限制性实例包括对心血管系统包括心脏和血管进行的手术；对肌肉骨骼系统包括骨和肌肉进行的手术；对呼吸系统包括气管和肺进行的手术；对皮肤系统包括皮肤和指甲进行的手术；对纵隔和横隔膜进行的手术；对消化系统包括食道、胃、胆囊和肠进行的手术；对泌尿系统包括肾和膀胱进行的手术；对男性生殖系统进行的手术；对女性生殖系统进行的手术；对内分泌系统包括垂体、肾上腺和内分泌甲状腺进行的手术；对神经系统包括脑、脊髓和外周神经进行的手术；对眼和眼附属器进行的手术；和对听觉系统进行的手术。
对心血管系统进行的手术的非限制性实例包括修复出生后先天性心脏缺损和心脏移植手术。对肌肉骨骼系统进行的手术的非限制性实例包括骨折修复、脊柱侧凸手术和肌腱延长术。对呼吸系统进行的手术的非限制性实例包括肺移植、胸廓切开术和气胸手术。对皮肤系统进行的手术的非限制性实例包括处置烧伤治疗和皮肤移植术。对纵隔和横隔膜进行的手术的非限制性实例包括治疗先天性膈疝和切除纵隔囊肿和肿瘤。对消化系统进行的手术的非限制性实例包括肠切除术和处置幽门狭窄。对泌尿系统进行的手术的非限制性实例包括肾移植和处置膀胱憩室膀胱(bladder divurticula)。对男性生殖系统进行的手术的非限制性实例可以包括处置睾丸未降。对女性生殖系统进行的手术的非限制性实例可以包括卵巢囊肿切除术。对内分泌系统进行的手术的非限制性实例可以包括处置甲状旁腺功能亢进。对神经系统进行的手术的非限制性实例可以包括椎板切除术和胼胝体切开术。对眼进行的手术的非限制性实例可以包括斜视手术。听觉系统进行的手术的非限制性实例包括耳蜗植入术。另外的手术的非限制性实例包括扁桃体切除术、唇裂和腭裂修复、处置淋巴管瘤、气管食管瘘修复、神经细胞瘤手术和处置食管闭锁。在一个实施方案中，所述患者已经进行了心肺转流术。
6.4治疗方法
如上所述，本发明的治疗方法涉及在儿科患者中镇静或止痛的方法，包含对该患者给予右美托咪定，其中以有效地降低神经学损伤的发病率的用量给予右美托咪定。
用于本发明应用的右美托咪定可以通过任意适合的途径给予，包括胃肠外、静脉内和口服途径。胃肠外给药途径的非限制性实例包括静脉内、肌内、皮下、腹膜内或鞘内。胃肠外给药可以通过定期快速浓注(bolus)制剂进行或可以通过静脉内或腹膜内给药从贮器中给予，所述贮其为体外的(例如静脉内输液袋)或体内的(例如生物可蚀性植入物、人工生物器官)。参见，例如美国专利US4,407,957和5,798,113，将它们各自完整地引入本文参考。例如，在美国专利US5,654,007、5,780,014和5,814,607中描述了肺内递送方法和仪器，将这些文献各自完整地引入本文参考。其他有用的胃肠外递送系统包括乙烯-醋酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入输注系统、泵递送、包被细胞递送、脂质体递送、针头递送的注射、小针头注射、喷雾器、电穿孔和透皮贴剂。小针头注射器装置描述在美国专利US5,879,327；5,520,639；5,846,233和5,704,911中，将它们的说明书完整地引入本文参考。
在另一个非限制性实施方案中，可以以受控或缓释系统的方式递送治疗化合物。例如，可以使用静脉内输注、连续输注、可植入渗透泵或其他给药方式给予化合物或组合物。在一个实施方案中，可以使用泵(参见Sefton,1987,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201；Buchwald等人,1980,Surgery 88:507；Saudek等人,1989,N.Engl.J.Med.321:574)。在另一个实施方案中，可以使用聚合物材料(参见Langer和Wise eds.,1974,MedicalApplications of Controlled Release,CRC Press：Boca Raton,Fla；Smolen和Balleds.,1984,Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design和Performance,Wiley,N.Y.；Ranger和Peppas,1983,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.,23:61；Levy等人,1985,Science 228:190；During等人,1989,Ann.Neurol.,25:351；Howard等人,9189,J.Neurosurg.71:105)。在另一个实施方案中，可以将控释系统置于治疗靶标附近，即脑，由此仅需要部分全身剂量(例如，参见Goodson,1984,在Medical Applications ofControlled Release,Vol.2,pp.115-138)。
在一些实施方案中，将右美托咪定作为连续静脉内剂量以如下浓度给予儿科患者：约0.005μg/kg/hr-约50μg/kg/hr或约0.005μg/kg/hr-约25μg/kg/hr或约0.005μg/kg/hr-约15μg/kg/hr或约0.005μg/kg/hr-约5μg/kg/hr或约0.005μg/kg/hr-约2μg/kg/hr或约0.005μg/kg/hr-约1.5μg/kg/hr或约0.005μg/kg/hr-约1μg/kg/hr或约0.005μg/kg/hr-约0.5μg/kg/hr或约0.005μg/kg/hr-约0.25μg/kg/hr。在优选的非限制性实施方案中，该浓度约为0.025μg/kg/hr-约2.0μg/kg/hr。在具体的实施方案中，将右美托咪定作为连续静脉内剂量以如下浓度给予儿科患者：约0.005μg/kg/hr-约50μg/kg/hr或约0.025μg/kg/hr-约50μg/kg/hr或约0.05μg/kg/hr-约50μg/kg/hr或约0.01μg/kg/hr-约50μg/kg/hr或约0.2μg/kg/hr-约50μg/kg/hr或约0.25μg/kg/hr-约50μg/kg/hr或约0.5μg/kg/hr-约50μg/kg/hr或约0.7μg/kg/hr-约50μg/kg/hr或约1.0μg/kg/hr-约50μg/kg/hr或约1.5μg/kg/hr-约50μg/kg/hr或约2.0μg/kg/hr-约50μg/kg/hr或约5.0μg/kg/hr-约50μg/kg/hr或约10μg/kg/hr-约50μg/kg/hr或约20μg/kg/hr-约50μg/kg/hr。
在具体的实施方案中，将右美托咪定作为连续静脉内剂量以如下浓度给予儿科患者：约0.01μg/kg/hr或约0.025μg/kg/hr或约0.05μg/kg/hr或约0.1μg/kg/hr或约0.2μg/kg/hr或约0.25μg/kg/hr或约0.3μg/kg/hr或约0.4μg/kg/hr或约0.5μg/kg/hr或约0.6μg/kg/hr或约0.7μg/kg/hr或约0.75μg/kg/hr或约0.8μg/kg/hr或约0.9μg/kg/hr或约1.0μg/kg/hr或约1.1μg/kg/hr或约1.2μg/kg/hr或约1.3μg/kg/hr或约1.4μg/kg/hr或约1.5μg/kg/hr或约1.6μg/kg/hr或约1.7μg/kg/hr或约1.8μg/kg/hr或约1.9μg/kg/hr或约2.0μg/kg/hr或约2.1μg/kg/hr或约2.2μg/kg/hr或约2.3μg/kg/hr或约2.4μg/kg/hr或约2.5μg/kg/hr。在一些实施方案中，将右美托咪定作为连续静脉内剂量以如下浓度给予：约3.0μg/kg/hr或约3.5μg/kg/hr或约4.0μg/kg/hr或约4.5μg/kg/hr或约4.0μg/kg/hr或约4.5μg/kg/hr或约5.0μg/kg/hr或约5.5μg/kg/hr,约6.0μg/kg/hr或约6.5μg/kg/hr或约7.0μg/kg/hr或约7.5μg/kg/hr,约8.0μg/kg/hr或约8.5μg/kg/hr或约9.0μg/kg/hr或约9.5μg/kg/hr或约10μg/kg/hr或约11μg/kg/hr或约12μg/kg/hr或约13μg/kg/hr或约14μg/kg/hr或约15μg/kg/hr或约16μg/kg/hr或约17μg/kg/hr或约18μg/kg/hr或约19μg/kg/hr或约20μg/kg/hr或约21μg/kg/hr或约22μg/kg/hr或约23μg/kg/hr或约24μg/kg/hr或约25μg/kg/hr或约27.5μg/kg/hr或约30μg/kg/hr或约32.5μg/kg/hr或约35μg/kg/hr或约40μg/kg/hr或约45μg/kg/hr或约50μg/kg/hr。
在具体的实施方案中，将右美托咪定作为连续静脉内剂量给予约1-约10分钟或约1-约20分钟或约1-约30分钟或约1-约2小时或约1-约3小时或约1-约4小时或约1-约5小时或约1-约6小时或约1-约7小时或约1-约8小时或约1-约9小时或约1-约10小时或约1-约11小时或约1-约12小时或约1-约13小时或约1-约14小时或约1-约15小时或约1-约16小时或约1-约17小时或约1-约18小时或约1-约19小时或约1-约20小时或约1-约21小时或约1-约22小时或约1-约23小时或约1-约24小时的时间期限。在优选的非限制性实施方案中，将右美托咪定作为连续剂量给予约6-约24小时的时间期限。在一些实施方案中，将右美托咪定作为连续剂量给予约6小时或约7小时或约8小时或约9小时或约10小时或约11小时或约12小时或约13小时或约14小时或约15小时或约16小时或约17小时或约18小时或约19小时或约20小时或约21小时或约22小时或约23小时或约24小时的时间期限。
在一些非限制性实施方案中，右美托咪定的给药包含给予的第一负荷剂量，然后是第二维持剂量。当作为负荷剂量、然后维持剂量给药时，负荷剂量可以为约0μg/kg-约5μg/kg或约0.005μg/kg-约4.5μg/kg或约0.005μg/kg-约3μg/kg或约0.005μg/kg-约2.5μg/kg或约0.005μg/kg-约2μg/kg或约0.005μg/kg-约1.5μg/kg或约0.005μg/kg-约1μg/kg或约0.005μg/kg-约0.5μg/kg或约0.005μg/kg-约0.25μg/kg或约0μg/kg-约0.4μg/kg的剂量。在优选的非限制性实施方案中，负荷剂量约为0μg/kg-约1.0μg/kg。在具体的实施方案中，负荷剂量约为0.01μg/kg或约0.025μg/kg或约0.05μg/kg或约0.1μg/kg或约0.2μg/kg或约0.25μg/kg或约0.3μg/kg或约0.35μg/kg或约0.4μg/kg或约0.5μg/kg或约0.6μg/kg或约0.7μg/kg或约0.8μg/kg或约0.9μg/kg或约1.0μg/kg或约1.1μg/kg或约1.2μg/kg或约1.3μg/kg或约1.4μg/kg或约1.5μg/kg或约1.6μg/kg或约1.7μg/kg或约1.8μg/kg或约1.9μg/kg或约2.0μg/kg或约2.1μg/kg或约2.2μg/kg或约2.3μg/kg或约2.4μg/kg或约2.5μg/kg。在一些实施方案中，负荷剂量约为3.0μg/kg或约3.5μg/kg或约4.0μg/kg或约4.5μg/kg或约4.0μg/kg或约4.5μg/kg或约5.0μg/kg或约5.5μg/kg、约6.0μg/kg或约6.5μg/kg或约7.0μg/kg或约7.5μg/kg,约8.0μg/kg或约8.5μg/kg或约9.0μg/kg或约9.5μg/kg或约10μg/kg或约11μg/kg或约12μg/kg或约13μg/kg或约14μg/kg或约15μg/kg或约16μg/kg或约17μg/kg或约18μg/kg或约19μg/kg或约20μg/kg或约21μg/kg或约22μg/kg或约23μg/kg或约24μg/kg或约25μg/kg或约27.5μg/kg或约30μg/kg或约32.5μg/kg或约35μg/kg或约40μg/kg或约45μg/kg或约50μg/kg。
在一些实施方案中，负荷剂量低于约0.5μg/kg或低于约0.45μg/kg或低于约0.4μg/kg或低于约0.35μg/kg或低于约0.3μg/kg或低于约0.25μg/kg或低于约0.2μg/kg或低于约0.15μg/kg或低于约0.1μg/kg或低于约0.05μg/kg或低于约0.01μg/kg。在具体的实施方案中，不给予负荷剂量。
将负荷剂量给予约1-约5分钟或约1-约10分钟或约1-约15分钟或约1-约20分钟或约1-约25分钟或约1-约30分钟或约1-约45分钟或约1-约60分钟的时间期限。在负荷剂量后，可以将维持剂量作为单一连续剂量给予如上所述的时间期限。在优选的非限制性实施方案中，将负荷剂量给予约10-约20分钟的时间期限。在具体的实施方案中，将负荷剂量给予约5分钟或约7.5分钟或约10分钟或约12.5分钟或约15分钟或约20分钟或约25分钟或约30分钟或约35分钟或约40分钟或约45分钟或约50分钟或约55分钟或约60分钟的时间期限。
在一些非限制性实施方案中，右美托咪定在作为单一连续剂量给药时，将负荷剂量或维持剂量给予约1小时-约7天或约1小时-约4天或约1小时-约48小时或约1小时-约36小时或约1小时-约24小时或约1小时-约12小时的时间期限。在具体的非限制性实施方案中，将右美托咪定作为连续输注给予少于约72小时或少于约48小时或少于约36小时或少于约24小时或少于约18小时或少于约12小时或少于约6小时或少于约3小时或少于约1小时或少于约30分钟。
在一些实施方案中，该方法降低了所需的救援药物的用量。在一个实施方案中，所述救援药物是非-右美托咪定镇静药。在具体的实施方案中，本文的方法将所需的镇静救援药物的用量减少了约5％-约100％或约5％-约75％或约5％-约50％或约5％-约25％或约5％-约15％。
在具体的实施方案中，所述镇静救援药物是苯二氮类。苯二氮类的非限制性实例包括氯硝西泮、地西泮、艾司唑仑、氟硝西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、三唑仑、替马西泮、氯氮和阿普唑仑。在具体的实施方案中，所述镇静药是巴比妥酸盐。巴比妥酸盐的非限制性实例包括异戊巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥和苯巴比妥。镇静药的其他实例包括水合氯醛、艾司佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦和佐匹克隆。
在一些实施方案中，所述救援药物是止痛药。在一些实施方案中，所述方法减少了所需止痛救援药物的用量。在具体的实施方案中，本文的方法将所需的止痛救援药物的用量减少了约5％-约100％或约5％-约75％或约5％-约50％或约5％-约25％或约5％-约15％。
在一个实施方案中，所述止痛药为阿片类。阿片类的非限制性实例包括可待因、羟考酮、氢可酮、芬太尼、吗啡、丁丙诺啡、氢吗啡酮、美沙酮、曲马朵、哌替啶、羟吗啡酮和喷他佐辛。在一些实施方案中，所述止痛药为N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂(NDMA)。NDMA的非限制性实例包括氯胺酮、氧化亚氮和氙。止痛药的其他实例包括可乐定、地氟烷、异氟烷和七氟烷。救援药物可以通过口服、胃肠外、经鼻(例如粉末)、直肠(例如作为栓剂)或局部给药给予。
在一个实施方案中，本文的方法降低了神经学损伤的发病率。在具体的实施方案中，本文的方法降低了在脑的一个或多个区域中神经学损伤的发生率。其中神经学损伤发生率降低的脑区域的非限制性实例包括大脑皮质、基底神经节、嗅球、下丘脑、丘脑、上丘脑、中脑、脑桥、小脑和髓质。
神经学损伤的非限制性原因包括、但不限于给予镇静药或止痛药、癫痫发作、窒息、癫痫症、脑震荡、脑出血、脊髓休克、溺水、肿瘤、免疫疗法、化学疗法、医源性自由基毒性、损伤、共济失调、手术、心肺转流术、脑瘫、脑缺血症、脑缺氧损伤、自身免疫性神经退化、心肌缺血、心肌梗塞、中风、动脉粥样硬化、急性呼吸衰竭、冠状动脉旁路移植术、溃疡性结肠炎、外伤性脑损伤、脊髓损伤、脊髓性肌萎缩、脊椎病、减压病、胎儿酒精综合征、乙型肝炎、丙型肝炎、庚型肝炎、黄热病、登革热、脑炎、肝病、原发性肝硬化、肾脏病、胰腺炎、多囊性肾病、幽门螺旋菌相关胃和十二指肠溃疡病、HIV感染、弓形体病、风疹、巨细胞病毒、肺结核、脑脊膜炎、青少年糖尿病、扁平苔藓、葡萄膜炎、贝切特病、单纯红细胞再生障碍、再生障碍性贫血、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、肾病综合征及其组合。
在具体的非限制性实施方案中，产生的神经学损伤包括各种类型的神经系统识别、精神认知和/或神经运动或运动的损伤或其组合。这种损伤可以是功能或能力弛缓、功能或能力破坏、功能或能力缺失、不能发育或学习新能力等。神经系统识别和/或精神认知损伤的非限制性实例包括学习、记忆、执行功能和视觉空间能力受损。神经运动损伤的非限制性实例包括力量、平衡、运动性损伤及其组合为。在其他非限制性实施方案中，神经学损伤包括发育迟缓、脑瘫、精神发育迟滞、视觉障碍、听力损害、孤独症、瘫痪、偏瘫、紧张情况、应激情况、神经功能障碍例如惊厥、癫痫发作、肌强直、神经紧张和焦虑及其组合(例如，参见Hintz等人Pediatrics.2005Jun；115(6):1645-51.)。
可以通过充分建立的标准评价神经学损伤，包括、但不限于IQ试验(例如，参见(Wechsler,J.Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence.San Antonio：The Psychological Corp.,1989)、Randt记忆试验的短故事模块(参见Randt C,BrownE.Administration manual：Randt Memory Test.New York：Life Sciences,1983)、Wechsler成年人智力等级修订版的数字广度亚试验和数字符号亚试验(参见WechslerD.The Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised(WAIS-R).San Antonio,Tex.：Psychological Corporation,1981.)、Benton修订的视觉保持试验(参见Benton A L,Hansher K.Multilingual aphasia examination.Iowa City：University of IowaPress,1978)和接龙试验(B部分)(参见Reitan R M.Validity of the Trail Making Testas an indicator of organic brain damage.Percept Mot Skills 1958；8:271-6)。用于确定神经学损伤的充分建立的标准的其他非限制性实例包括贝利婴儿发育量表(BSID-II)、智力发育指数评价、BSID-II精神运动发育指数评价、丹佛发育普查测验、磁共振成像、视力试验和听力检查。其他试验可以包括标准化关联和/或观察，例如社交、手-眼谐调、运动控制、理解和使用声音和文字的能力和识别声音和文字的能力的标准化评价。
神经学损伤的发病率降低的非限制性实例包括一种或多种神经学损伤的严重性降低、数量减少、预防其发生或其发生延迟或其组合。在一个非限制性实施方案中，神经学损伤的发病率降低包括如上述举出的试验或评价所测定的评分或评价优于不对儿科患者给予有效量的右美托咪定所测定的评分或评价。
在具体的实施方案中，所述神经学损伤是细胞退化或神经元细胞凋亡。本文所用的术语“细胞退化”是指作为刺激、创伤、药物组合物或病理学过程结果的细胞死亡。本文所用的术语“神经细胞凋亡”或“神经元细胞凋亡”是指与程序性细胞死亡相关的神经元细胞死亡。在具体的实施方案中，所述方法降低了神经细胞凋亡的发病率。
可以通过本文的方法保护的细胞的非限制性实例包括神经元和胶质细胞。可以通过本文的方法保护的神经元的非限制性实例包括伦肖细胞、浦肯野细胞、海马篮状细胞、小脑篮状细胞、皮质篮状细胞、皮质中间神经元、小脑中间神经元、锥体细胞、颗粒细胞、前角细胞和运动神经元。可以通过本文的方法保护的胶质细胞的非限制性实例包括神经膜细胞、卫星细胞、小神经胶质细胞、少突胶质细胞和星形神经胶质。
在一些实施方案中，所述神经学损伤包括细胞皱缩、染色质聚集着边、形成膜包围的细胞凋亡体和Ash神经元坏死。
在一个实施方案中，右美托咪定的给药降低了皮质板层中的神经学损伤的发病率。在一些实施方案中，这种降低发生在皮质板层I-IV的一层或多层中。在一个实施方案中，神经学损伤减少发生在皮质板层I中。在具体的实施方案中，神经学损伤减少发生在皮质板层II中。在一些实施方案中，这种减少发生在皮质板层I和II中。
7.具体实施方式
下列实施例仅示例本文的主题且不应将它们视为以任何方式限制本发明的范围。
实施例1：新生儿中的右美托咪定研究
最初的30位患者研究
对年龄在≥28周至≤44周孕龄的初生婴儿进行30-位患者的标签公开、多中心的右美托咪定的安全性、效力和药代动力学研究，所述新生儿需要在重病特别护理环境中镇静最少6小时。本研究在年龄在≥28周至≤44周孕龄的新生儿中研究了3种不同剂量水平的右美托咪定的效力、药代动力学和安全性，在新生儿重症监护治疗病房(NICU)、心脏病加强监护病房(CICU)或PICU中给予负荷剂量，然后连续输注最少6小时并且至多24小时。将胎龄(gestation age)(以周计)计算为末次月经日期的第一天与登记日之间经过的时间。如果使用辅助繁殖技术实现怀孕，则通过在如上所述计算的孕龄中加上2周计算孕龄。
为本研究选择的患者是最初插管和机械通气的早产新生儿≥28周至<36周孕龄和术语在≥36周至≤44周孕龄出生的新生儿。将前者指定为I组并且将后者指定为II组。在登记时受试者体重超过1,000g。
新生儿中的心血管系统具有可能对右美托咪定在该人群中的应用产生负面影响的特征。不同于年长的婴儿、儿童和成年人，新生儿心肌不能增加收缩力以增加作为对代谢需求响应的心输出量。而新生儿高度依赖于其HR来增加心输出量。作为结果，心动过缓为右美托咪定的已知作用，其可以减少新生儿中的心输出量。由于这一原因，为在该人群中的研究选择的剂量有意识地低于典型地用于对年长的儿科患者镇静的那些剂量。预计较低的剂量可以缓解心动过缓的副作用，而在该人群中血脑屏障未成熟可能有利于右美托咪定的镇静作用，这归因于其高脂质溶解性和潜在的较高脑脊髓液浓度；因此，预计10或20分钟内的最低剂量0.05μg/kg负荷剂量、然后是0.05μg/kg hr维持剂量可影响该年龄组中机械通气的受试者中的一定镇静作用。预计最高剂量0.2μg/kg负荷剂量、然后是0.2μg/kg/hr不会导致心动过缓。
每位受试者在10或20分钟内接受右美托咪定的负荷剂量，然后适当地连续输注维持剂量的右美托咪定最少6小时，但不超过24小时。对每位受试者给予的剂量水平如下表1中所示。将受试者依次指定为所述剂量水平。
表1.每一年龄组的剂量水平
所给予的右美托咪定为Hospira公司制造的右美托咪定HCl注射液。盐酸(HCl)右美托咪定注射液(100μg/mL，碱)由Hospira提供给用于输注的研究地点。研究药物由当地的药房制备(稀释)。用0.9％氯化钠或5％葡萄糖水溶液稀释右美托咪定的负荷剂量至如下浓度：4μg/mL溶液、2μg/mL溶液、1μg/mL溶液或0.5μg/mL溶液。使用受控输注装置输注右美托咪定。为了确保适当输注，不将右美托咪定直接给药入肺动脉。
将右美托咪定作为两步输注给予。给予右美托咪定的10-或20-分钟负荷剂量输注，然后在手术后最少6小时且至多24小时连续固定维持剂量输注右美托咪定。将用于维持输注的右美托咪定稀释成与右美托咪定负荷剂量相同浓度。在插入IV导管的部位给予用于负荷和维持输注的右美托咪定以避免药物溢出。通过指定的右美托咪定IV管线给予右美托咪定。
使用在开始给予右美托咪定前受试者最近期测定的体重计算镇静剂量。对天与天之间的体重波动无需剂量调整，因为右美托咪定期限覆盖最长24小时。
由表2(负荷剂量)、表3(维持剂量)和表4(总剂量/时间；接触时间<6小时、<12小时、<24小时、>0至<6小时、≥6至<12小时、≥12至<24小时和≥24小时)中的孕龄概括接触右美托咪定。将中位值(median)接触右美托咪定概述在下表2-4中。因数据中的变异性选择中位值数据。中位值右美托咪定接触在年龄组II、剂量水平3中最高。对于年龄组I，2位受试者各自接受连续输注>0至<6小时、≥6至<12小时和≥12至<24小时。对于年龄组II，大部分受试者(n＝17，70.8％)接受输注≥6至<12小时，其中中位值期限恰好超过6小时(370分钟)。剂量水平3中的受试者在年龄组II中在961.5分钟中位值下(16小时)接受最长维持输注，与之相比，该年龄组中的另外2同期组群(cohort)的中位值为360.0-365.0分钟(约6小时)。全部受试者均完成了该治疗，接受最少6小时的维持输注。
表2.右美托咪定接触的中位值负荷剂量
a年龄组I＝≥28至<36周孕龄；年龄组II＝≥36至≤44周。
b单位是：μg/kg，负荷剂量，μg/kg/hr，维持剂量(连续输注)。
表3.右美托咪定接触的中位值维持剂量
a年龄组I＝≥28至<36周孕龄；年龄组II＝≥36至≤44周。
b单位是：μg/kg，负荷剂量，μg/kg/hr，维持剂量(连续输注)。
表4.右美托咪定接触的中位值总剂量
a年龄组I＝≥28至<36周孕龄；年龄组II＝≥36至≤44周。
b单位是：μg/kg，负荷剂量，μg/kg/hr，维持剂量(连续输注)。
年龄组I中的受试者接受0.07μg的中位值总负荷剂量与10分钟的中位值期限和1407.5分钟内(23.5小时)的1.30μg的中位值总维持剂量。年龄组II中的受试者接受10分钟内0.18-0.70μg的中位值总负荷剂量和360-961.5分钟(6-16小时)内1.08-12.20μg的中位值总维持剂量。
通过使用为评价新生儿镇静和疼痛/兴奋开发的新生儿疼痛、兴奋和镇静量表(N-PASS)评价镇静频率进行效力评价。N-PASS包括5个标准以评价新生儿中的镇静水平、疼痛和兴奋。指示如下：1)哭闹/兴奋；2)行为/状态；3)面部表情；4)四肢/张力；和5)生命体征(即HR、RR、SBP、DBP和SpO2)。每当可能时，相同的研究者或被指派者根据如表5中所示的活动时间表得到N-PASS评分。
结合所有N-PASS评价监测在矛盾反应(值得注意的是情绪激动)存在下的评价。情绪激动是方案定义且在N-PASS中的哭闹/兴奋或行为/状态评价标准得到评分为2时发生。对于5种评价标准的每一个，将受试者指定为1个数字：-2、-1、0、+1或+2。受试者可以在负镇静一侧得到一些标准评分，而在正面疼痛/兴奋一侧中的其他标准、而且是单一标准可以对镇静或疼痛一侧而非两侧评分。如果受试者孕龄为<30周，则将1加入到疼痛评分中。
表5.N-PASS-新生儿疼痛、兴奋和镇静量表
可以如总N-PASS评分>3所示或根据临床医师的判断给予吗啡或芬太尼和/或咪达唑仑用于救援。可以在给受试者拔管过程中和之后持续右美托咪定输注；然而，右美托咪定输注的最短期限为6小时且最长输注期限为24小时。有效措施包括在右美托咪定输注过程中将救援药物用于镇静或止痛(发生率和用量)。
根据镇静和(咪达唑仑)和疼痛(芬太尼或吗啡)的需要，在基于N-PASS镇静/疼痛量表结果的右美托咪定给药过程中给予救援药物。当N-PASS总评分>3时指示救援疗法，且镇静药救援或止痛药救援的选择由研究者判断。就任意救援疗法的快速浓注给药而言，按照如下事件顺序进行：在给予救援药物之前和给予咪达唑仑后5分钟内得到N-PASS评分。用于镇静的救援药物是咪达唑仑，且用于疼痛的救援药物是芬太尼或吗啡。基于儿科标签以0.05-0.15mg/kg/剂量的推荐剂量给予咪达唑仑。以0.5-2μg/kg快速浓注或1-2μg/kg/hr连续输注给予用于疼痛的救援的芬太尼。就连续输注芬太尼而言，在开始连续输注之前即刻记录N-PASS。将救援的吗啡作为0.025-0.1mg/kg快速浓注或0.01-0.02mg/kg/hr连续输注给予。就连续输注吗啡而言，在开始连续输注之前即刻记录N-PASS。
右美托咪定负荷剂量和维持输注剂量的概括统计表如下表8A中所示。
表5A.剂量相关数据概括统计表
安全措施包括采集不良事件(不良事件)、心率(以每分钟心跳次数[bpm]计的HR)、收缩压(以毫米汞柱[mmHg]计的SBP)、舒张压(以毫米汞柱[mmHg]计的DBP)、平均动脉压(以毫米汞柱[mmHg]计的MAP)、通过脉搏血氧测定法得到的氧饱和度(以百分比计的SpO2)和呼吸频率(以呼吸次数/分钟[呼吸次数/min]计的RR)或呼吸机设置、实验室结果和心电图(ECG)监测。
对于年龄组I中的受试者(≥28周至<36周孕龄)根据体重的不同在6或7个方案指定的时间点并且对于年龄组II中的受试者(≥36周至≤44周孕龄)在7个指定的时间点得到动脉、静脉或毛细血管血样品(各0.15mL)。
根据如下研究活动时间表得到化学、血液学和尿分析样品用于实验室检验：在筛选时、在维持5小时之后但停止右美托咪定之前和在停止右美托咪定输注后24小时内。此外，抽取为s/p CPB的受试者的样品用于CPB后的ALT水平，但从右美托咪定开始不晚于1小时(这构成了基线的ALT)。将全部血样和尿样采集入适当标记的试管并且送至当地实验室用于分析。
在治疗前和治疗后得到肝功能试验(LFTs)并且比较肝功能障碍的证据。在如下期限过程中得到肝功能试验结果：在筛选时、在维持5小时之后但停止之前和在停止输注后接近24小时或在出院当天，无论其首次是如何到来的。此外，抽取为s/p CPB的受试者的样品用于CPB后的ALT水平，但从右美托咪定输注开始不晚于1小时。这构成了基线的ALT且不用于涉及排除标准。将肝功能试验定义为：天冬氨酸氨基转移酶(AST)、ALT、碱性磷酸酶和总胆红素。将肝毒性定义为ALT>156U/L或从筛选值增加≥30％，无论哪一个更大。
使用SASTM统计学软件系统(SAS Institute,Inc.,Cary,NC)9.1版进行统计学分析。全部统计学检验均为2侧的，且除非另有指定，否则在近似为4位小数后的值≤0.0500被视为具有统计学显著性。一般而言，不输入漏失数据。就连续变量而言，提供N、平均值、中位值、SD、最小值、Q1、Q3和最大值。平均值和中位值显示为比原始数据多1位小数。标准偏差(SD)显示为比原始数据多2位小数。就类别变量而言，显示N和百分比。将全部百分比报道为1位小数。
为了最终的分析，当推定正态分布合理时使用两因素方差分析(ANOVA)或在这种推定未得到满足时使用非参数检验对连续变量评价年龄组的治疗差异。就有序类别变量而言，使用Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)检验。如果治疗差异显著，进行剂量水平之间的配对比较。在使用右美托咪定的同时分析全部效力变量。
右美托咪定在对危重病、开始插管和机械通气的≥28至<36周早产婴儿镇静时有效。在年龄组I中无受试者在右美托咪定输注过程中接受救援的咪达唑仑用于镇静。在本试验中所用的至多0.2μg/kg/hr的剂量下，右美托咪定对镇静期间的新生儿适度有效。在年龄组II中，总计4位受试者(16.7％)在右美托咪定输注过程中接受救援的咪达唑仑(平均剂量0.22mg/kg)用于镇静。
年龄组I中的大部分早产新生儿在使用右美托咪定输注的同时无需另外的止痛药。年龄组I中的位受试者(16.7％)在本研究输注过程在接受救援药物用于止痛。相反，年龄组II中的足月新生儿(term neonate)中有多人(58.3％)在本研究输注过程中接受救援药物用于止痛。年龄组II、特别是剂量水平3中增加的止痛药需求最能够反映出术后受试者的比例较高。
全部剂量水平需要短时间期限与总N-PASS评分>3，表明大部分受试者得到充分的镇静，且未表现出疼痛/躁动征兆。一般而言，在生命体征方面距基线的平均改变趋势在无临床意义。
≤28至<36周孕龄的早产新生儿具有的清除率显然低于导致较高剂量调整的接触的足月新生儿。对于年龄组I(≥28至<36周孕龄)在1种剂量水平下剂量水平(0.05μg/kg)并且对于年龄组II(≥36-≤44周孕龄)在全部3种剂量水平下(0.05μg/kg、0.1μg/kg和0.2μg/kg)充分评估这些参数。较为年轻的受试者具有的清除率显然低于(在年龄组I中的0.05μg/kg剂量水平下0.41L/hr/kg)导致较高剂量的接触的年长的受试者(在年龄组II中在0.05μg/kg剂量水平下0.61L/hr/kg)。这一发现难以解释，因为缺乏在较为年轻的受试者中在0.1μg/kg和0.2μg/kg剂量水平下可得到的药代动力学数据。
药代动力学分析结果启示在稳态下的分布容积、体重调整(Vssw)和表观末端消除(t1/2)在经过的剂量水平和年龄组中类似。此外，右美托咪定接触在年龄较大受试者(年龄组II)内显然是剂量成比例的。不能评价较为年轻的受试者(年龄组I)内的剂量的比例性(proportionality)。这一发现难以解释，因为缺乏在较为年轻的受试者中在0.1μg/kg和0.2μg/kg剂量水平下可得到的药代动力学数据。在该年龄组中的较低清除率和较高浓度与在早产新生儿中观察到的与足月新生儿(4位受试者需要救援的咪达唑仑用于镇静且14位受试者需要救援药物用于止痛)相比更大的效力一致(无受试者需要救援药物咪达唑仑用于镇静且1位受试者需要救援药物用于止痛)。Vssw和t1/2在经过的剂量水平和年龄组中类似。
右美托咪定在两个年龄组中和全部剂量下是安全和充分耐受的。所观察到的不良事件分布以危重病、高危儿科群体和术后患者为典型。年龄组I中的2位受试者(33.3％)和年龄组II中的15位受试者(62.5％)经历治疗中意外的不良事件。在年龄组I中在剂量水平1下，报告治疗中意外不良事件的不超过1位受试者。在年龄组II中，超过1位受试者报告的事件为低钾血症、血钾降低、激动、肺不张和胸腔积液。这些事件更为常见且预计发生在心脏直视手术术后患者中。
在接触盐酸右美托咪定制剂的受试者中使用Kaplan-Meier估计值研究了成功拔管所需的时间。这方面的结果在临床上无意义且由此因医学史因素中的高度变异性而不再讨论。
评价大部分治疗中意外的不良事件与治疗无关，本研究中仅2位受试者(在年龄组II中)经历与治疗相关的治疗中意外的不良事件。未报告严重的治疗中意外的不良事件，每个年龄组中2位受试者经历中度治疗中意外的不良事件。所有其他受试者经历轻度的治疗中意外的不良事件。无治疗中意外的导致死亡的严重不良事件，无其他治疗中意外的严重不良事件且无导致中断右美托咪定的治疗中意外的不良事件。无导致中断右美托咪定的限制剂量的毒性(持续性心动过缓、持续性低血压或呼吸抑制)。
一般而言，来自基线的平均改变对实验室参数、生命体征、身体检查或ECGs而言无临床意义。右美托咪定在危重病、最初插管和机械通气的早产婴儿中镇静是有效的。年龄组I中无受试者在研究输注过程中接受救援的咪达唑仑用于镇静。在该试验中所用至多0.2μg/kg/hr的剂量下，右美托咪定在对足月新生儿镇静方面适度有效。年龄组I中的大部分早产新生儿在使用右美托咪定输注的同时无需另外的用于疼痛的药物。相反，在年龄组II中更多的足月新生儿(58.3％)在研究输注过程中接受用于止痛的救援药物。在年龄组II中、特别是在剂量水平3下止痛药需求增加最能够反映出术后受试者的较高比例。早产新生儿显然具有低于导致较高剂量调整的接触的足月新生儿的血清清除率和更大的效力。无受试者因治疗中意外的不良事件中断本试验。右美托咪定在两个年龄组中和在全部剂量下是安全和充分耐受的。所观察到的不良事件分布以所研究的危重病、高危儿科群体为典型。
另外6位患者的同期组群
在首批最初的30位患者开始本研究，又有6位患者登记并且完成了本研究(下文的“另一同期组群”)。用于本研究的对另一同期组群进行的研究方案如上所述。另外6位患者是年龄在≥28周至<36周孕龄的新生儿，他们需要在重病特别护理设施中镇静最少6小时。这6位患者处于剂量水平2中并且接受0.1μg/kg负荷剂量和0.1μg/kg维持剂量。在本研究中接受右美托咪定的全部36位患者的每个年龄组的剂量水平如下表6中所示。
表6.每个年龄组的剂量水平
另一同期组群中的6位受试者的平均孕龄为32.5周。有3位男性和3位女性。平均体重为1.71kg且平均身高为42.75cm。插管的原因在于在受试者中有5位是呼吸系统疾病且1位受试者是脓毒症。
另一同期组群中的所有6位受试者在进入本研究前已经接受了在先的疗法；其中最常见的是抗感染、营养制品和咪达唑仑或芬太尼。全部6位受试者接受伴随疗法；其中最常见的是抗感染和营养制品。全部6位受试者接受各种右美托咪定输注后疗法。
另一同期组群中的6位受试者无一在右美托咪定输注过程中需要救援的咪达唑仑或吗啡。仅1位受试者(16.7％)在右美托咪定输注过程中需要救援药物用于止痛并且给予了2μg(0.98μg/kg)芬太尼。在该受试者中右美托咪定输注期限为6.5小时。该受试者具有需要手术放置筒仓(silo)的腹裂和需要插管的呼吸窘迫综合征的医学史，两者在筛选时都要进行。需要救援的止痛药的受试者仅有1位受试者，其具有的总N-PASS评分低于3，该受试者因浸润的I.V.而需要持续0.25小时。
用于本研究补充的另一同期组群(年龄组I，剂量水平2)中负荷剂量和维持剂量后右美托咪定血浆药代动力学参数的几何平均值是指如下表7中所示。
表7.用于另一同期组群患者的血浆药代动力学参数几何平均值
a年龄组I＝≥28至<36周孕龄
在另一同期组群中评价的2位受试者中DEX的体重调整的清除率(CLw)与在年龄组I、剂量水平1中评价的1位受试者类似并且还低于在年龄组II受试者中观察到的结果。与清除率差异一致，在另一同期组群(n＝2)中评价的剂量调整的从零到无穷大的浓度-时间曲线下的面积AUC(0-无穷大)高于全部剂量水平中年龄组II(n＝12)计算的值4.6倍(2102.55与461.04(pg/mL)hr。按照类似方式，在稳态下的浓度(Css)在另一同期组群中高于年龄组II中相同的剂量水平下的浓度(369.67与170.53pg/mL)。然而，最大浓度(Cmax)在另一同期组群中实际上低于年龄组II中相同剂量水平下的浓度，相应地为107.22与122.43pg/mL。在稳态下体重调整的分布容积(Vssw)在另一同期组群中稍高于年龄组II中相同剂量水平(3.79与2.85L/kg)，且表观末端消除半衰期(t1/2)更长，相应地为8.32与4.77小时。
右美托咪定在两个年龄组和全部剂量下是安全和充分耐受的(包括另一同期组群)。在另一同期组群中观察到的不良事件分布以危重病、高危儿科群体为典型。
来自早产新生儿的有限信息使得年龄对右美托咪定药代动力学的作用的解释是困难的。然而，基于在最终30位患者组中的年龄组1和另一同期组群中测试的两种剂量水平(0.05和0.1μg/kg)，显然导致完全接触(AUC)的清除率较低，即早产新生儿(n＝3)4.4-4.6倍于足月新生儿(n＝12)。这一发现也与在年龄组I中、剂量水平1和2下的早产新生儿的Css水平高于足月新生儿一致。在早产新生儿中的较低清除率和较高浓度与在两种剂量水平下在早产新生儿中观察到的效力(无受试者需要救援的咪达唑仑用于镇静且2位受试者需要救援药物用于止痛)高于足月新生儿(4位受试者需要救援的咪达唑仑用于镇静且14位受试者需要救援药物用于止痛)一致。
Cmax和AUC(0-最后)在另一同期组群中显然低于来自年龄组II群体的相同剂量水平。这些值相应地为：Cmax 107.22与122.43pg/mL和AUC(0-最后)708.09与813.26(pg/mL)hr。在另一同期组群的早产新生儿中观察到较低的清除率、较高的浓度和更大的效力并且与在另一早产新生儿同期组群中与最初30位患者群体中的足月新生儿比较所观察到的结果一致。
在另一同期组群年龄组I和最初30位患者群体数据中的大部分早产新生儿无需在使用右美托咪定输注的同时再使用用于疼痛的药物。年龄组1的每个剂量水平中有1位受试者(16.7％)在研究输注过程中接受救援药物用于止痛。相反，在最初的30位患者群体中，在年龄组II中更多的足月新生儿(58.3％)在研究输注过程中需要救援药物用于止痛。在年龄组II中、特别是在剂量水平3下止痛药需求增加最能够反映出术后外科受试者的比例较高。在另一同期组群和最初30位患者群体数据中的受试者需要较少的时间期限，其中总N-PASS评分>3，这表明大部分受试者得到充分镇静且未表现出疼痛/躁动征兆。一般而言，在另一同期组群和间断分析数据中在生命体征方面从基线的改变趋势在临床上无意义。
将右美托咪定的中位值接触概述在下表8中。可以根据数据的变异性选择数据的中位值。根据间断分析，年龄组I中、剂量水平2下的受试者具有低于年龄组I中、剂量水平1下的右美托咪定中位值总维持剂量和接触期限：相应地具体为，1.14μg与1.30μg，375.0分钟中位值期限(6.25小时)与1407.5分钟(23.5小时)。根据在相同剂量水平下的间断分析，年龄组I中、剂量水平2下的受试者具有低于年龄组II的中位值总维持剂量，但右美托咪定接触期限类似：相应地具体为，1.14μg与1.87μg，375.0分钟中位值期限(6.25小时)与365.0分钟(6.1小时)。6位受试中有5位接受持续输注≥6至<12小时，其中平均剂量为1.26μg且期限为380分钟(6.3小时)，且1位≥12至<24小时的受试者接受4.06μg总剂量和1285.0分钟期限(21.4小时)。全部受试者完成了本治疗，接受最少6小时的维持输注。
表8.右美托咪定接触的中位值剂量和期限
a年龄组I＝≥28至<36周孕龄。
b单位为：μg/kg，负荷剂量；μg/kg/hr，维持剂量(连续输注)。
对于大部分血液学试验，受试者之间存在变异性。一般而言，未发现任何血液学变量、化学变量或尿分析变量系统性改变的证据。涉及实验室结果的治疗中的意外不良事件是低白蛋白血症(n＝3)和如下在各一位受试者中发生的事件：高胆固醇血症、未结合的血液胆红素增加、低蛋白血症、低钙血症、血尿和高血糖症。所有这些实验室参数被评价与右美托咪定无关且以这种早产新生儿群体为典型。采集身体检查数据。在筛选时和右美托咪定给药后的最常见异常发现在肺/呼吸系统中。在筛选时、右美托咪定给药过程中或给药之后无异常的临床显著性心电图结果。总流体输入量为49.1-162.6mL且总流体输出量为30-224mL。一般而言，对于另一同期组群中的实验室参数、生命体征、身体检查或心电图结果，从基线的改变在临床上无意义。
另一同期组群中所有6位受试者经历治疗中意外的不良事件，如下表9中所示。其中有18位报告治疗中意外的不良事件，在1位以上受试者中，仅1位报告低白蛋白血症(n＝3)。大部分治疗中意外的不良事件与治疗无关。唯一评价为与右美托咪定相关的治疗中意外的不良事件是轻度的。1位受试者经历评价为与治疗相关的2种治疗中意外的不良事件。1位受试者经历3种严重的治疗中意外的不良事件；2位受试者各自经历1种中度的治疗中意外的不良事件。这些严重或中度不良事件中无一被评价为与右美托咪定相关。所有其他不良事件是轻度的。不存在导致死亡的治疗中意外的严重不良事件。1位受试者经历3种治疗中的意外的不良事件，无受试者存在导致中断右美托咪定的治疗中的意外的不良事件。不存在导致中断右美托咪定的治疗中意外的剂量限制毒性(持续性心动过缓、持续性低血压或呼吸抑制)。
表9.系统器官类型和优选项(preferred term)的治疗中意外不良事件概述
注意：百分比基于每个剂量水平和年龄组中的受试者数量。
在各系统器官类型中或对每一优选年龄段内对受试者计数1次并且其可能
具有一种以上不良事件。
(a)使用MedDRA词典13.0版为所有研究的不良事件编码。
I组-水平1和2的平均孕龄为30.3和32.5wks，II组-水平1-3为38.7wks。在大部分患者中观察到足够的镇静水平，且仅在II组中的4位患者(17％)中发现使用救援药咪达唑仑镇静(0.22±0.26mg/kg)。在I组中有2位(17％)患者且在II组中有11位(46％)患者使用救援药芬太尼止痛。另外，在II组中有4位(21％)患者接受救援的吗啡。在I组中、在水平1和2下，相应地，右美托咪定清除率(CLw)为0.41和0.29L/hr/kg，最大血浆浓度(Cmax)为102和107pg/mL，分布容积(Vssw)为2.7和3.8L/kg，消除t1/2 3和8hrs。在2组中，水平1、2和3CLw为0.61、0.64和0.73L/hr/kg，Cmax为78、122、325pg/mL。Vssw 1.4、2.8和2L/kg，t1/2 3、5和3hrs。在I组中观察到较低的CLw，且总接触量(AUC)高于II组4.5倍。所观察到的安全性以危重病、高危儿科群体和术后患者为典型。在I组中有8位(67％)患者且在II组中有15位(62％)患者报告不良事件，但仅在2位(8％)患者中，将这些不良事件评价为与右美托咪定相关。不存在与右美托咪定相关的严重不良事件或需要中断右美托咪定的不良事件。
本研究的总体效力结论不受另一同期组群的最新资料影响。右美托咪定在另一同期组群和最初30位患者群体中的危重病、最初插管和机械通气的≥28至<36周早产婴儿中可有效地镇静。在最初30位患者群体中或另一同期组群年龄组I中、剂量水平1或2下无受试者在右美托咪定输注过程中接受救援的咪达唑仑用于镇静。在最初的30位患者群体中，在用于本试验的至多0.2μg/kg/hr剂量下，右美托咪定在足月新生儿中有效地镇静。在年龄组II中，总计4位受试者(16.7％)在右美托咪定输注过程中接受救援的咪达唑仑(平均剂量0.22mg/kg)用于镇静。
在另一同期组群的年龄组I和间断分析数据中大部分早产新生儿无需在使用右美托咪定输注的同时再需要用于疼痛的药物。在年龄组1的每个剂量水平下1位受试者(16.7％)在研究输注过程中接受救援药物用于止痛。相反，在间断分析中，在年龄组II中更多的足月新生儿(58.3％)在研究输注过程中接受救援药物用于止痛。在年龄组II中、特别是在剂量水平3下止痛药需求增加最能够反映出术后外科的受试者的比例更高。
在另一同期组群和间断分析数据中的受试者需要短时间期限，其中总N-PASS评分>3，这表明大部分受试者得到充分镇静且未表现出疼痛/躁动征兆。
在另一同期组群早产新生儿中观察到在与间断分析中足月新生儿相比更低的清除率、更高的浓度和更大的效力并且与另一早产新生儿同期组群中观察到的结果一致。
在另一同期组群年龄组I中、剂量水平2下的受试者具有低于间断分析中年龄组I、剂量水平1的中位值总维持剂量和右美托咪定接触期限。另一同期组群受试者还具有低于相同剂量水平下年龄组II的中位值总维持剂量，但右美托咪定接触期限类似。
实施例2：儿科重症监护病房受试者中的右美托咪定研究
在重病特别护理设施中对最初插管和机械通气的儿科受试者进行175位受试者随机化、双盲、剂量控制的多中心右美托咪定研究。本研究研究了右美托咪定在4种不同剂量水平下的效力、药代动力学和安全性。受试者为1个月-17岁以下之间的年龄。对于早产出生的新生儿，年龄基于实际出生年龄3个月前的孕龄校准。在开始右美托咪定之前和过程中给受试者通过机械通气，并且预期需要最少6小时连续静脉内(IV)镇静。可以通过鼻支气管、气管内或通过气管切开术给受试者插管。
受试者在开始输注右美托咪定时还具有美国麻醉学家协会(AmericanAssociation of Anesthesiologists)(ASA)的分类1、2、3或4和密歇根大学镇静量表(University of Michigan Sedation Scale)(UMSS)评分1、2、3或4。
将受试者随机分入2个治疗组之一。在每个治疗组内，根据存在或不存在心肺转流术(CPB)对负荷剂量和维持剂量分层次。治疗组如下表10中所示。将总计89位受试者随机分入1组(低剂量)和86位受试者随机分入2组(高剂量)。其中，在低剂量组中的83受试者和在高剂量组中的81位受试者接受随机的右美托咪定至少6小时。
表10.右美托咪定剂量
合并年龄组的中位值年龄在低剂量组中为10.7个月(范围：0.9个月-16.3岁)，而在高剂量组中为14.7个月(范围：1.3个月-16.2岁)。身体和体重在所有剂量组中类似且条件如下(合并年龄组的中位值身高：低剂量68.0cm，高剂量76.5cm；合并年龄组的中位值体重：低剂量8.1kg；高剂量8.5kg)。总体而言，受试者是男性稍多于女性(低剂量，59.6％男性；高剂量，55.8％男性)。在治疗组之间人口统计数据类似，其中大部分受试者属于因严重性系统性心肺疾病的危重病(ASA P3)。
进一步将患者指定入年龄组I或II。在每个同期组群中的受试者数量如下表11中所示。
表11.每个同期组群中受试者的数量(登记的受试者)
Dx＝诊断
a Dex剂量为负荷剂量(LD)＝0.2/维持剂量(MD)＝0.025-0.5μg/kg/小时
b Dex剂量为LD＝0.3/MD＝0.05-0.5μg/kg/小时
c Dex剂量为LD＝0.5/MD＝0.1-0.7μg/kg/小时
d Dex剂量为LD＝0.6/MD＝0.2-1.4μg/kg/小时
e年龄组I＝≥1个月至<24个月；
f年龄组II＝≥24个月至<17岁
在年龄组I中，中位值年龄为8.51个月(低剂量)和9.75个月(高剂量)；在年龄组II中，中位值年龄为6.32岁(低剂量)和7.57岁(高剂量)。受试者在两个年龄组中具有类似的筛选ASA分类且两个右美托咪定剂量组中大部分受试者具有高危严重系统疾病P3。进行心脏直视手术的受试者大部分为高危P3且在低剂量(72.2％)和高剂量(73.0％)右美托咪定中存在类似的受试者数量。
高剂量组中的全部受试者(100.0％)且在低剂量组中除1位受试者之外的所有受试者在本研究过程中接受至少一种伴随药物；伴随药物的应用在整个剂量组中类似。在剂量组中至少50.0％的受试者服用的伴随药物是呋塞米、对乙酰氨基酚、氯化钾和肝素，不包括咪达唑仑、芬太尼和吗啡，允许其作为每个方案中的救援药物应用。正如心脏直视手术后在s/p CPB组所预计的，>90％的受试者需要进行术后变应力支持。使用米力农和多巴酚丁胺的变应力支持在低和高剂量右美托咪定组s/p CPB中类似。
受试者在10或20分钟内接受任选的右美托咪定负荷剂量，然后是适合的维持剂量。每位受试者接受连续输注维持剂量的右美托咪定最少6小时，但不超过24小时。
所给予的右美托咪定是由Hospira公司制造的右美托咪定HCl注射液。对于受试者s/p CPB，低剂量右美托咪定组在0.025-0.5μg/kg/hr之间递增，而高剂量右美托咪定组在0.1-0.7μg/kg/hr之间递增；对于所有其他诊断，低剂量右美托咪定组在0.05-0.5μg/kg/hr之间递增，而高剂量右美托咪定组在0.2-1.4μg/kg/hr之间递增。将右美托咪定连续输注给予最少6小时且最大期限为24小时。
所给予的右美托咪定是由Hospira公司制造的右美托咪定HCl注射液。盐酸(HCl)右美托咪定注射液(100μg/mL，碱)由Hospira提供给输注用研究地点。研究药物由当地的药房制备(稀释)。用0.9％氯化钠或5％葡萄糖水溶液稀释右美托咪定的任选的负荷剂量至如下浓度之一：4μg/mL溶液，高剂量组；2μg/mL溶液，低剂量组。使用受控输注装置输注右美托咪定。可以通过用于右美托咪定的指定的IV管线给予右美托咪定，且可以通过指定的连接Y-部位适配器的右美托咪定用IV管线或如果通过中心线给予则通过专用侧口给予右美托咪定。没有其他药物通过右美托咪定输注管线快速浓注。用于负荷剂量的相同注射器或袋可以用于维持-仅改变输注速率。
如果救援的咪达唑仑是必要的，则向上递增右美托咪定剂量并且在右美托咪定给药后重新评价再给予咪达唑仑的需求。如果救援用的用于疼痛的药物是必要的，则在首先以增加的右美托咪定输注速率以年龄特异性剂量或作为连续输注治疗受试者后，给予芬太尼或吗啡。如果需要，在随机化前接受芬太尼或吗啡连续输注的受试者可以在研究药物给药自始至终持续这些输注。
在药物输注开始前，使用UMSS得到基线评分。UMSS量表如下表12中所示。如果给予负荷剂量，则在负荷剂量前即刻并且在负荷剂量过程中的5和10分钟时得到UMSS评分。如果负荷剂量在20分钟内发生，则在15分钟时得到UMSS评分。如果不给予负荷剂量，则在维持输注开始时和在第一小时的5、10、15、30和60分钟时得到UMSS评分。在维持输注的其余时间过程中每隔4小时得到一次UMSS评分。如果给予救援药物，则在给予救援药物之前即刻和之后5分钟确定UMSS评分。还在非药理学干预例如缚裹(swaddling)、抚抱或摇摆之前即刻和之后5分钟得到UMSS评分。
表12.密歇根大学镇静量表
得到化学、血液学和尿分析样品用于实验室检验。在右美托咪定给药开始前进行基线皮质醇水平检验。对于CPB受试者，在术后开始右美托咪定给药前90分钟内得到这种抽取的血液。在结束右美托咪定输注时基线ACTH-刺激试验。
安全措施包括采集不良事件(不良事件)、心率(以每分钟心跳次数[bpm]计的HR)、收缩压(以毫米汞柱[mmHg]计的SBP)、舒张压(以毫米汞柱[mmHg]计的DBP)、平均动脉压(以毫米汞柱[mmHg]计的MAP)、通过脉搏血氧测定法得到的氧饱和度(以百分比计的SpO2)和呼吸频率(以呼吸次数/分钟[呼吸次数/min]计的RR)或呼吸机设置、实验室结果和心电图(ECG)监测。
使用SASTM统计学软件系统(SAS Institute,Inc.,Cary,NC)9.1版进行统计学分析。全部统计学检验均为2侧的，且除非另有指定，否则在近似为4位小数后的值≤0.0500被视为具有统计学显著性。一般而言，不输入漏失数据。就连续变量而言，提供N、平均值、中位值、SD、最小值、Q1、Q3和最大值。平均值和中位值显示为比原始数据多1位小数。标准偏差(SD)显示为比原始数据多2位小数。就类别变量而言，显示N和百分比。将全部百分比报道为1位小数。
接触右美托咪定在高剂量中最高且一般在另一诊断组中较高。在低剂量中以μg/kg/hr计的右美托咪定平均维持剂量为0.33μg/hr/hr，其中s/p CPB受试者需要适度较少的维持输注以维持目标镇静。类似地，在高剂量右美托咪定组中，维持输注平均为0.59μg/kg/hr，其中s/p CPB受试者需要较少的维持输注。对于低剂量组，维持输注的中位值期限为1215.0分钟(20.3小时)，而对于高剂量组，为1127.5分钟(18.8小时)。受试者ASA类P3和P4的中位值总负荷剂量高于P1和P2。对于ASA类P1和P2以及P3和P4受试者，中位值总维持剂量类似。接触右美托咪定的中位值如下表13中所示。接触数据如下表14中所示。
表13.中位值接触研究药物的时间点
表14.接触时间
总之，高剂量右美托咪定组在临床上的镇静优于低剂量右美托咪定组，其中54.3％的高剂量受试者无需救援的咪达唑仑，与之相比，低剂量右美托咪定组中为44.6％，不过，它不具有统计学显著性(p＝0.2751)。作为年龄，在两个右美托咪定剂量组中与年龄组I相比年龄组II中较小百分比的受试者无需救援的咪达唑仑用于镇静；这种差异不具有统计学显著性(p＝0.6723)。在两个剂量组中，进行心脏直视手术与CPB的受试者接受多于其他诊断组的救援的咪达唑仑。治疗组之间的最大差异在于心脏手术受试者中，其中两个年龄组中接受高剂量右美托咪定的受试者多于接受低剂量右美托咪定的受试者且无需咪达唑仑镇静救援。差异为22.73％，不过，它不具有统计学显著性(p＝0.0974)。表15包含无需在治疗过程中用于镇静的咪达唑仑的受试者数量和百分比。表16包含无需在治疗过程中用于镇静的咪达唑仑的治疗组之间的差异。
表15.在治疗期间插管的同时无需用于镇静的救援的咪达唑仑的受试者数量和百分比
a基于在插管的同时得到和维持目标UMSS范围在1-3的无需用于镇静的救援的咪达唑仑的受试者数量和百分比。
b年龄组I＝≥1个月至<24个月
c年龄组II＝≥24个月至<17岁
表16.在治疗期间插管的同时治疗组之间无需用于镇静的救援的咪达唑仑的受试者百分比差异
a基于在插管的同时得到和维持目标UMSS范围1-3的无需用于镇静的救援的咪达唑仑的受试者。
b基于在插管的同时得到和维持目标UMSS范围1-3的治疗组之间无需用于镇静的救援的咪达唑仑的受试者百分比平均差异。
c开自卡方检验与连续校准的2×2表风险差异的P-值。
d年龄组I＝≥1个月至<24个月
e年龄组II＝≥24个月至<17岁
接受高剂量右美托咪定的所有年龄组和诊断均在87.8-99.2％时间的目标UMSS范围，与之相比，低剂量右美托咪定组在85.5-99.0％的时间。右美托咪定剂量组在绝对时间或受试者在目标镇静范围内的时间百分比方面无统计学差异(UMSS 1-3)。接受低剂量右美托咪定的所有年龄组和诊断均在目标UMSS范围1.0-14.5％时间外，与之相比，高剂量右美托咪定组在0.8-12.2％时间。右美托咪定剂量组在绝对时间或受试者在目标镇静范围外的时间百分比方面无统计学差异(UMSS<1或>3)。
总之，在低剂量右美托咪定组中需要比高剂量右美托咪定组多的用于镇静的救援的咪达唑仑(总剂量和剂量/kg)，不过，这些差异不具有统计学显著性。如果合并年龄组，则在低剂量右美托咪定组中的46/83位受试者(55.4％)比在高剂量右美托咪定组中37/81位受试者(45.7％)需要救援的咪达唑仑用于镇静。在需要用于镇静的救援的咪达唑仑的受试者治疗期间插管的同时镇静所需的救援的咪达唑仑平均总量在低剂量组中为1.965mg(范围：0.19-30.80mg)，而在高剂量组中为2.00mg[范围：0.10-13.20mg])；在低剂量组中救援的咪达唑仑平均用量/kg为0.266mg/kg(范围：0.02-1.49mg/kg)，而在高剂量组中为0.179mg/kg(范围：0.02-1.11mg/kg)。作为年龄组结果类似。
如果合并年龄组，则在低剂量右美托咪定组中53/83位受试者(63.9％)和高剂量右美托咪定组中44/81位受试者(54.3％)在治疗期间插管的同时接受救援的芬太尼用于镇静。接受救援的芬太尼的受试者止痛所需的芬太尼平均总用量在低剂量组中为46.00μg(范围：1.50-593.00μg)，而在高剂量中为35.13μg(范围：1.50-750.00μg)；止痛所需的救援芬太尼的平均用量/kg在低剂量组中为4.13μg/kg(范围：0.10-83.52μg/kg)，而在高剂量中为3.25μg/kg(范围：0.08-35.98μg/kg)。
如果合并年龄组，则在右美托咪定低剂量组中35/83位受试者(42.2％)和右美托咪定高剂量组中32/81位受试者(39.5％)在治疗期间插管的同时接受救援的吗啡用于镇静。需要救援的吗啡的受试者止痛用所需的吗啡中位值总用量在低剂量右美托咪定组中为1.80mg(范围：0.25-20.50mg)，而在高剂量右美托咪定组中为1.63mg(范围：0.32-15.00mg)；救援吗啡的中位值用量/kg在低剂量右美托咪定组中为0.20mg/kg(范围：0.03-4.10mg/kg)，而在高剂量右美托咪定组中为0.17mg/kg(范围：0.05-0.57mg/kg)。至首次试验救援药物的时间差不具有统计学显著性；从右美托咪定输注开始到首次剂量的救援药物的中位值时间在低剂量右美托咪定组中为1.6小时(95％CI：0.93，3.38)，而高剂量组在中为2.0小时(95％CI：1.07，3.75)。
根据从右美托咪定输注期间内从首次停止机械通气开始到24小时随访结束评估拔管时间。如果受试者无法利用呼吸机装置并且因不再有镇静需要而停止右美托咪定，则将拔管时间评估为右美托咪定结束时日期/时间。从分析中排除如上所述具有不可确定拔管时间的受试者。如果成功拔管，则将受试者视为具有该情况。检查不能拔管的受试者；将检查时间设定在相应评价期间受试者最终观察结果的时间且可以代表从本研究中脱离的时间、死亡时间或评价期间最后记录的观察结果的时间，无论哪一个首先发生。插管拔管的平均时间在低剂量右美托咪定组中为23.8小时(95％CI：18.55，N/A)，而在高剂量右美托咪定组中为20.5小时(95％CI：17.13，23.33)；无统计学显著性差异。
一般而言，中度或重度不良事件在低剂量中比在高剂量右美托咪定组中更常见且在年龄组I中报道的实际不良事件比在年龄组II中多：在年龄组I中，在低和高剂量组中分别有17位(27.0％；30个事件)和10位受试者(16.7％；17个事件)经历中度和重度治疗相关的不良事件；在年龄组II中，在低和高剂量组中分别有8位(30.8％；13个事件)和6位受试者(23.1％；9个事件)经历中度和重度治疗相关的不良事件。总之，5/175位受试者(2.9％)报告总计有7个治疗相关的不良事件；在低剂量右美托咪定组中报告了所有治疗相关的不良事件。所报告的7个治疗相关的不良事件是心肌炎、发热、癫痫持续状态、呼吸困难、心室颤动、胸痛和喘鸣。重度心肌炎事件也被视为严重治疗相关的不良事件。
在低和高剂量右美托咪定组中在年龄组I中有2位或更多的受试者经历治疗相关的不良事件为低血压(分别为3位受试者[4.8％]和5位受试者[8.3％])、躁动(2[3.2％]和4[6.7％])和心动过缓(2[3.2％]和2[3.3％])和高血压(在低剂量右美托咪定组中2[3.2％])；且在年龄组II中为低血压(高剂量组中2位受试者[7.7％])。
仅在年龄组I中报告了导致右美托咪定或研究中断的严重治疗相关不良事件和治疗相关不良事件。在本研究中报道的两种严重治疗相关不良事件为心肌炎(1位受试者，低剂量)和呼吸暂停(1位受试者，高剂量)；两种事件均被视为可能或能够与右美托咪定相关。7位受试者(4.0％)经历总计8个导致中断右美托咪定的治疗相关的不良事件(呼吸频率下降和呼吸性酸中毒[各1位受试者，低剂量]和心动过缓、装置的电发现(device electricalfinding)、气管内插管术并发症、兴奋、呼吸暂停、低血压[各1位受试者，高剂量])。2位受试者经历导致研究中断的治疗相关不良事件(氧饱和度降低和兴奋[1位受试者，高剂量]和低血压[1位受害者，低剂量])。有4位死亡，全部与右美托咪定无关。无受试者因死亡停止右美托咪定。
在低与高剂量右美托咪定组之间用于镇静的救援的咪达唑仑和救援的芬太尼和吗啡的中位值用量(总计和每kg)之间不存在统计学显著性差异的同时，用于镇静的救援的咪达唑仑、用于止痛的救援芬太尼和用于止痛的救援吗啡的总剂量和每/kg剂量趋向于在低剂量右美托咪定组中较高。
本研究证实右美托咪定在临床上对在使用CPB的心脏大手术和非心脏手术后的危重病、最初插管的婴儿和儿童在镇静方面有效。所观察到的剂量响应效应无显著性(p＝0.2751)，其中为维持目标镇静，在不接受救援的咪达唑仑的高剂量右美托咪定组中的受试者(54.3％)多于低剂量右美托咪定组中的受试者(44.6％)，与年龄无关。高剂量右美托咪定在心脏手术受试者中最有效(s/p CPB)，其中无需咪达唑仑镇静救援的接受高剂量右美托咪定的两个年龄组的受试者多于低剂量右美托咪定的受试者(p＝0.0974，差异＝22.73％)。接受高剂量右美托咪定的全部年龄组和诊断均在87.8-99.2％时间的目标UMSS范围内(1-3)，与之相比，低剂量右美托咪定组在85.5-99.0％时间；无统计学显著性差异。
实施例3：右美托咪定在儿科患者中的药代动力学
本研究的特征在于作为在儿科受试者中静脉内(IV)负荷剂量、然后是连续IV输注给予的右美托咪定的药代动力学和药效学特性。
对最初插管和机械通气的儿科受试者进行右美托咪定的56位受试者标签公开、多中心、递增剂量研究，所述儿科受试者需要在重病特别护理设施中镇静并且预期需要最少6小时、但不超过24小时的连续IV镇静。本研究研究了右美托咪定的药代动力学和药效学。所述受试者至少为2岁且低于17岁。
将受试者分成2个年龄组。I组由至少2岁且低于6岁的儿童组成，II组由至少6岁且低于17岁的儿童组成。在每个组内，存在4种递增的剂量水平(表17)。表18中描述了受试者本研究的处置情况和人口统计学数据。
总计有69位受试者登记进入本研究。其中，59位接受右美托咪定(任意量)且包括在安全群体中(I组中26位，II组中33位)。
总计56位受试者完成本研究，I组中26位且II组中30位。来自II组的3位患者因方案偏差过早地中断本研究(来自剂量水平1、2和4各1位受试者)。
可完全评估群体由57位受试者组成，其接受本研究药物输注至少5小时(I组中26位，II组中31位)。从可完全评估群体中排除来自II组的2位受试者。
I组中的受试者主要是男性(57.7％)和白种人(88.5％)，平均(SD)年龄为3.7(1.12)岁。II组中的受试者主要是女性(63.6％)和白种人(72.7％)，平均(SD)年龄为10.3(3.24)岁，正如表18中所示。
表17.研究设计
缩写：DEX＝右美托咪定
给予受试者的右美托咪定为右美托咪定HCl注射液(由Hospira公司制造和提供)。将盐酸(HCl)右美托咪定注射液(100μg/mL，碱)提供给输注用研究地点。研究药物由当地的药房用0.9％氯化钠制备(稀释)成4μg/mL并且不冷藏。使用受控输注装置通过指定的IV管线将右美托咪定作为两步IV输注给予，但始终不直接给药入肺动脉。
将右美托咪定作为两步IV输注给予负荷剂量输注10分钟，随后即刻以4种递增剂量水平给予连续固定的维持剂量最少6小时至最多24小时。每种剂量的增加取决于在先剂量的耐受性。在受试者完成右美托咪定维持输注后，开始输注后程序并且持续24小时。
主要评价为根据剂量水平的每个年龄组的右美托咪定药代动力学参数评估值，包括AUC(血浆浓度-时间曲线下的面积)、Cmax(测定的峰值血浆浓度)、Css(稳态浓度)、CL(血浆清除率)、Vss(稳态分布容积)和t1/2(末端半衰期)。
安全性监测包括治疗中意外的不良事件(TEAEs)(严重性，与研究药物的相关性)、生命体征、临床实验室结果和心电图(ECG)和身体检查发现。
右美托咪定输注在中断所有其他镇静药和止痛药后开始并且受试者得到2、3或4的拉姆齐镇静量表(RSS)。RSS是来源于临床的用于对麻醉深度定量并且已经用于1个月至18岁年龄的儿童。RSS量表如下表19中所示。分别根据镇静和止痛的需要在基于镇静(RSS)和疼痛(咪达唑仑或芬太尼)(表情、肢体动作、行为、哭闹和和可安慰性[FLACC])量表结果的研究药物给药过程中给予救援药物。在中断右美托咪定输注后，根据每个护理标准再提供镇静和止痛。
表19.拉姆齐镇静量表
临床评分 镇静水平
1 患者为焦虑和兴奋或不安静或它们两者。
2 患者团抱、定向和安静。
3 患者仅对命令有响应。
4 患者显示出对眉间(眉毛之间)轻拍或高声听觉刺激的敏锐响应。
5 患者显示出对眉间轻拍或高声听觉刺激的缓慢响应。
6 患者对刺激无响应。
首先使用RSS评价镇静水平，然后在完成RSS后即刻使用里士满兴奋镇静量表(Richmond Agitation Sedation Scale)(RASS)。使用并且验证RASS以便对在ICU设施中的成年人进行深度麻醉的量化；然而，尚未在婴儿和儿童中得到验证。在本研究中使用RASS的目的在于评价RASS在2岁至17岁以下的儿童中的适合性。RASS量表如下表20中所示。
表20.里士满兴奋镇静量表(RASS)
评分 项目 描述
+4 好斗 公开好斗、暴力、对公众有直接危险
+3 极为兴奋 拉或拔管或导管；攻击
+2 兴奋 频繁无目的运动，击打呼吸机
+1 不安静 焦虑，且运动，但不具攻击行为，剧烈
0 警醒和平静
-1 昏昏欲睡 不完全警醒，但对声音持续觉醒(睁眼/眼睛接触)(>10秒)
-2 轻度镇静 暂时觉醒，用眼接触声音(<10秒)
-3 中度镇静 对声音睁眼或运动(但无眼睛接触)
-4 深度镇静 对声音无响应，但对身体刺激睁眼或运动
-5 不能唤醒 对声音或身体刺激睁眼无响应
基于RSS和RASS评分和临床判断，如果受试者无法得到完全镇静，则再使用IV咪达唑仑救援镇静。对于6个月至5岁的受试者，咪达唑仑剂量为0.05-0.1mg/kg。对于6至12岁的受试者，咪达唑仑剂量为0.025-0.05mg/kg。对12岁以上的受试者给予1mg/kg咪达唑仑。
使用面部、腿、活度、哭闹和和可安慰性(FLACC)量表评价疼痛。FLACC量表是用作2个月至18岁年龄范围的儿童中的疼痛量度的确切和可靠的工具。FLACC量表如下表21中所示。
表21.面部、腿、活度、哭闹和和可安慰性量表
基于临床判断或大于4的FLACC评分根据需要以0.25-1μg/kg推荐剂量给予救援芬太尼IV以治疗疼痛，同时接受右美托咪定输注。在给予任何救援芬太尼之前或之后5分钟内记录FLACC评分。5个FLACC量表类别各自评分为0-2，产生的总评分为0-10。
定义为研究药物输注开始前48小时服用的药物的在先药物由96.6％的研究受试者服用。最频繁使用的用于受试者的报道应用的在先药物是来自神经系统(94.9％)、消化道和代谢(83.1％)和肌肉骨骼系统(79.7％)的药物类型且包括如下：柠檬酸芬太尼(81.4％)、达唑仑(66.1％)、硫酸镁(28.8％)、雷尼替丁(28.8％)和维库溴铵(27.1％)。
将伴随药物定义为在研究药物输注期间通过研究后药物给药期限接受输注和非输注药物。伴随的非输注药物由所有受试者(100％)服用，且输注药物由登记群体中39.0％的受试者服用。所报道的最常使用的伴随非输注药物是来自神经系统(100％)、消化道和代谢(98.3％)和全身用抗感染药(96.6％)的药物类型且包括如下：柠檬酸芬太尼(88.1％)、达唑仑(67.8％)、硫酸镁(35.6％)和头孢噻吩(32.2％)。所报道的最常使用的伴随输注药物是来自心血管系统(30.5％)、血液和血液形成器官(28.8％)、神经系统(23.7％)和消化道和代谢(22.0％)的药物类型且包括如下：米力农(23.7％)、罂粟碱(20.3％)、肝素18.6％)、柠檬酸芬太尼(6.8％)和咪达唑仑(5.1％)。
接受连续IV输注芬太尼的受试者能够在开始右美托咪定输注后重新开始这些输注。接受连续输注芬太尼的受试者在芬太尼输注剂量有任何改变前即刻和在之后5分钟内记录FLACC评分。
受试者在开始右美托咪定治疗时最初必须插管。一旦受试者满足位置特异性呼吸标准，则他们可以在开始负荷剂量后的任意时间时进行气管拔管。右美托咪定输注可以在拔管过程中和之后持续进行。监测镇静水平和生命体征并且在接近拔管期记录。
所监测的药效学和安全性包括：镇静水平(根据RSS和RASS评分)、心率(HR)、血压(BP)、呼吸频率(RR)和通过脉搏血氧测定法得到的氧饱和度(SpO2)。在负荷剂量之前、在负荷剂量过程中的5和10分钟时和在维持输注过程中每小时剂量BP、HR、SpO2和RR，尽可能接近(至多5分钟之前)以排定的药效学采样时间且同时使用RSS、RASS和FLACC量表。心脏监测持续进行。在维持输注5小时后，但在中断输注之前得到12-导联ECG。在中断输注后，在前1小时每隔15分钟剂量一次HR、BP、RR和SpO2、每隔30分钟一次2小时、每小时一次3小时，然后，每隔4小时一次，直到得到最后的药代动力学样品为止。在先的至多5分钟结合药代动力学样品得到生命体征。
右美托咪定输注速率在本试验期间未递增。在中断右美托咪定输注后，每个护理标准再提供镇静和止痛；然而，不再启动右美托咪定，直到得到最后药代动力学样品为止。
采集静脉或动脉血样用于测定血浆右美托咪定浓度。通过外周静脉、中央静脉、周围插入的中心静脉导管(PICC)或动脉供血管将血样采集入肝素化真空采血试管用于药代动力学分析。动脉供血管必须作为标准护理部件就位，以便用于样品采集。放置动脉供血管绝不是采集药代动力学样品采集的唯一原因。另外，在本研究期限中持续地从静脉或动脉路径中抽取所有药代动力学样品；不允许静脉与动脉抽取互换。在如下每一时间点采集血样：在负荷剂量开始前不超过30分钟；在完成负荷剂量前5分钟内和与维持输注开始同时；维持输注开始后0.5、1、2和4-6小时；维持输注结束前30分钟内，必须在维持输注开始24小时内；结束维持输注后10分钟；和结束维持输注后0.5、1、2、4和10小时。
为了进行药代动力学分析，将静脉血样(1mL)采集入与输注部位相对位置上的肝素化试管(例如左臂与右臂)。不从给药的多管腔导管的第二个管腔抽取样品。如果采集动脉血样(1mL)，则也使用肝素化试管。
使用模型非依赖性方法进行药代动力学分析。主要评价在于基于可完全评估的群体(full evaluable population)评价右美托咪定药代动力学。本文所用的术语“可完全评估的群体”是指接受至少5小时右美托咪定输注的儿科受试者。本文所用的术语“安全性群体”是指接受任意量右美托咪定的儿科受试者。
通过非房室法评估药代动力学参数。所评估的参数包括：AUC(血浆浓度-时间曲线下的面积)、Cmax(测定的峰值血浆浓度)、CL(血浆清除率)、Css(稳态浓度)、Vss(稳态分布容积)和t1/2(末端半衰期)。
将另外的参数确定为适合的。通过描述性统计学、受试者数量、算数平均值、SD、变异系数(CV)、平均值和范围(最小值和最大值)概括血浆浓度和得到的药代动力学参数。
在所给予的剂量水平中对AUC和Cmax的剂量的比例性进行评价。幂函数分析方法(Power analysis approach)和数据可视化技术用于这种评价。
主要评价在于评价右美托咪定药代动力学。对每个年龄组根据可完全评估群体的剂量水平概括药代动力学分析，作为主要的分析。在该分析中包括来自全部可完全评估的受试者的数据。通过非房室法评价药代动力学参数。将用于药代动力学参数的概述统计学制表。在该分析群体中包括具有为计算药代动力学和药效学参数的足够药代动力学和药效学数据的唯一受试者。
为了鉴定不同剂量水平和不同年龄组中的药代动力学变化，在研究药物输注期间和研究药物输注后平均值血浆右美托咪定浓度与时间关系曲线的示意图根据每个年龄组的剂量水平产生。生成剂量水平产生的各血浆右美托咪定浓度与时间的覆盖示意图。Css、Сmax、Vss、CL、AUC、t1/2、最大浓度时间(tmax)、末端消除速率常数(λz)、分布容积(Vd)和体重调整的CL和Vd的描述性统计学根据每个年龄组的剂量水平概括。在每个剂量水平内，2-样品t-检验用于评价年龄组之间这些药代动力学参数差异。使用2种方式方差分析评价年龄组的总剂量水平。此外，还通过从每个年龄组内的所有剂量水平中采集数据概括Vss和CL并且2-样品t-检验用于评价年龄组之间的差异。
使用采集自所有剂量水平和年龄组的数据在视觉上生成Vss和CL与年龄(yrs)和Vss和CL与体重(kg)之间关系的散布图。通过线性或非线性回归分析、基于来自剂量的比例性分析的结果评价这些对体重或剂量调整的药代动力学参数之间的相关性。
对每个年龄组的剂量水平用可完全评估群体的剂量水平概括药代动力学分析，作为主要的分析，用安全性群体的剂量水平，作为次要的分析。对每个年龄组用剂量水平概括如下描述性统计学：RSS5、RSSavg、接受救援的咪达唑仑的受试者N(％)、首次应用救援的咪达唑仑的时间、救援的咪达唑仑总量、接受救援的芬太尼的受试者的N(％)、救援的芬太尼的总量、转换成可选镇静或止痛疗法的受试者的N(％)、成功拔管的时间和在输注期间和输注后HR、SBP、DBP、MAP、RR、SpO2的平均值、最大值和最小值方面从基线的改变。本文所用的术语“基线”是指恰好在负荷右美托咪定前。
还对单独接受右美托咪定的受试者和接受右美托咪定与共同给予咪达唑仑或芬太尼的受试者分别概括了如下描述性统计学：RSS5、RSSavg、转换成可选镇静或止痛疗法的受试者的N(％)、拔管的时间、在输注期间和输注后HR、SBP、DBP、MAP、RR、SpO2的平均值、最大值和最小值方面从基线的改变。通过从年龄组内的全部剂量水平中采集数据对每个年龄组进行这些分析。
此外，使用Kaplan-Meier法评价首次救援药物用于镇静的时间和成功拔管的时间。然后使用对数-秩检验和Wilcoxon检验评价治疗组比较和/或接受单独的右美托咪定的受试者和接受右美托咪定与共同给予咪达唑仑或芬太尼的成功拔管的受试者。
分析镇静水平和血浆浓度、补充镇静需求与单独右美托咪定和共同给予咪达唑仑或芬太尼对镇静、HR和ВР的影响之间的相关性。随后进行药代动力学和药效学相关性分析并且模型化，以鉴定协变量，其可以进一步解释药代动力学和药效学参数中的个体间变异性。
使用软件9.1版进行或准备统计学分析、概述表和数据列表。使用计算机程序WinNonlin(5.1或更高级版本-PharSight,Mountainview,CA)计算药代动力学参数。
将以剂量水平和插管且在治疗期间同时接受救援的咪达唑仑用于镇静的年龄组分层次的受试者百分比概述列在表22中用于可完全评估的群体。将用于可完全评估群体的在治疗期间插管的同时镇静和止痛所需的救援药物(咪达唑仑，芬太尼)的体重调整的总量概述列在表23中。用于可完全评估群体的在治疗期间插管的同时镇静和止痛所需的救援药物(咪达唑仑，芬太尼)的总量概述如表24中所示。整个治疗组中可完全评估群体中II组中与I组相比更低百分比的受试者接受救援的咪达唑仑用于镇静，除剂量水平4的治疗组之外(相应地在II组与I组中，分别在剂量水平1、2、3和4的治疗组中37.5％与50.0％、42.9％与66.7％、25.0％与50.0％和25.0％与16.7％)。年龄组之间在接受救援的咪达唑仑的受试者数量中的差异在可完全评估和安全性群体的任意治疗组中无统计学显著性。对于全部安全性群体，在插管的同时受试者中镇静或止痛所需的救援药物总量中的剂量水平组之间无统计学显著性差异。
表22.在插管、剂量水平和年龄组分层次的同时在治疗期间接受救援的咪达唑仑用于镇静的受试者百分比概述-可完全评估群体
缩写：CMH＝Cochran-Mantel-Haenszel；midazolam＝咪达唑仑
a使用Fisher提取检验得到的在每个剂量水平内年龄组I与II之间的差异。
b年龄组内Cochran-Armitage趋势检验的P-值。
c使用分层次年龄组的总体Cochran-Mantel-Haenszel检验。
注意：I组：年龄≥2-6岁；II组：年龄≥6-17岁。
注意：剂量水平1-Dex LD＝0.25/CD＝0.2μg/kg/hr
剂量水平2-Dex LD＝0.50/CD＝0.4μg/kg/hr
剂量水平3-Dex LD＝1.00/CD＝0.7μg/kg/hr
剂量水平4-Dex LD＝1.00/CD＝2.00μg/kg/hr
表23.在插管的同时在治疗期间镇静和止痛所需救援药物(咪达唑仑，芬太尼)的体重调整的总量的概述-可完全评估群体
缩写：CD＝连续剂量；DEX＝右美托咪定；LD＝负荷剂量；MAX＝最大值；midazolam＝咪达唑仑；Min＝最小值
注意：剂量水平1-Dex LD＝0.25/CD＝0.2μg/kg/hr
剂量水平2-Dex LD＝0.50/CD＝0.4μg/kg/hr
剂量水平3-Dex LD＝1.00/CD＝0.7μg/kg/hr
剂量水平4-Dex LD＝1.00/CD＝2.00μg/kg/hr
a基于受试者总数使描述性统计学计算机化，无论他们是否在插管的同时在治疗期间使用镇静用的每一剂量水平内的任意量的救援药物。
b来自指定试验的Proc NPAR1WAY的P-值。
表24.在插管的同时在治疗期间镇静和止痛所需救援药物(咪达唑仑，芬太尼)的总量的概述-可完全评估群体
缩写：CD＝连续剂量；DEX＝右美托咪定；LD＝负荷剂量；MAX＝最大值；midazolam＝咪达唑仑；Min＝最小值
注意：剂量水平1-Dex LD＝0.25/CD＝0.2μg/kg/hr
剂量水平2-Dex LD＝0.50/CD＝0.4μg/kg/hr
剂量水平3-Dex LD＝1.00/CD＝0.7μg/kg/hr
剂量水平4-Dex LD＝1.00/CD＝2.00μg/kg/hr
a基于受试者总数使描述性统计学计算机化，无论他们是否在插管的同时在治疗期间使用镇静用的每一剂量水平内的任意量的救援药物。
b来自指定试验的Proc NPAR1WAY的P-值。
如表25中所示的用于可完全评估群体的镇静和止痛用的首次救援的时间显示这样一种趋势，其反映出以递增剂量水平首次救援的平均时间更长，其中剂量水平2和3的治疗组的时间间隔类似(2.2和2.5小时)，而首次救援药物的时间对于剂量水平1的治疗组较短(1.0小时)，而对于剂量水平4的治疗组较长(7.8小时)。这种趋势不具有统计学显著性(P＝0.2391对数-秩)，正如表26中所示。在安全性群体中观察导相差无几的趋势，除效力不是单调性(monotonic)之外。剂量水平2的治疗组的救援时间(2.5小时)稍长于剂量水平3的治疗组(2.4小时)。
表25.用于镇静和止痛的救援药物的首次剂量时间(小时)概述-可完全评估群体
缩写：CD＝连续剂量；DEX＝右美托咪定；LD＝负荷剂量；MAX＝最大值；midazolam＝咪达唑仑；Min＝最小值
注意：剂量水平1-Dex LD＝0.25/CD＝0.2μg/kg/hr
剂量水平2-Dex LD＝0.50/CD＝0.4μg/kg/hr
剂量水平3-Dex LD＝1.00/CD＝0.7μg/kg/hr
剂量水平4-Dex LD＝1.00/CD＝2.00μg/kg/hr
a基于受试者总数使描述性统计学计算机化，无论他们是否在插管的同时在治疗期间使用镇静用的每一剂量水平内的任意量的救援药物。
b来自指定试验的Proc NPAR1WAY的P-值。
c来自治疗组之间差异的对数-秩和Wilcoxon检验的P-值(使用PROC LIFETEST，分层次剂量水平)。
d仅CI下限。无上限。
表26.用于镇静和止痛的救援药物的首次剂量时间(小时)概述-可完全评估群体
缩写：CD＝连续剂量；CI＝置信区间；DEX＝右美托咪定；LD＝负荷剂量
注意：使用Kaplan-Meier估计值、对数-秩和Wilcoxon检验概述用于镇静和止痛的救援药物的首次剂量时间(小时)。
注意：剂量水平1-Dex LD＝0.25/CD＝0.2μg/kg/hr
剂量水平2-Dex LD＝0.50/CD＝0.4μg/kg/hr
剂量水平3-Dex LD＝1.00/CD＝0.7μg/kg/hr
剂量水平4-Dex LD＝1.00/CD＝2.00μg/kg/hr
注意：如果受试者接受救援药物，则受试者被视为存在事件。如果受试者未完成治疗/中断，则检查受试者。
a以小时计的从DEX输注开始后超过拔管的平均时间。
b平均值的95％CI。
c来自治疗组之间差异的对数-秩和Wilcoxon检验的P-值(使用PROC LIFETEST，分层次剂量水平)。
d仅CI下限。无上限。
在I组中，对于剂量水平1、2、3和4的治疗组，平均总剂量分别为30.9200、100.1147、94.0000和663.5800μg，除剂量水平3的治疗组显示少量减少之外，接触一般在剂量水平增加时增加。在II组中，对于剂量水平1、2、3和4的治疗组，平均总剂量分别为73.1150、236.9350、269.2444和586.2825μg。对于II组中的全部治疗组，接触在剂量水平增加时增加。安全性群体中的右美托咪定总接触如下表27中所示。
表27.右美托咪定总接触-安全性群体
右美托咪定负荷剂量和维持输注剂量的概括统计表如下表27A中所示。
表27A.剂量相关数据的概括统计表
剂量水平1和2的平均右美托咪定浓度分布(随时间变化)类似且一般如图1中所示例的保持相同的随时间的变化。对于剂量水平3的治疗组，平均血浆右美托咪定浓度显示在负荷剂量结束时与其他剂量水平相比急剧增加。这种急剧增加是下述结果，即，在剂量水平3的治疗组中受试者(受试者123009)的负荷剂量结束时过度高的血浆右美托咪定浓度。受试者123009具有的从0时至最后可测定的浓度时的浓度-时间曲线下的平均面积(AUC0-t)＝116910.2μg/mL/hr且从0时至时间无穷大的浓度-时间曲线下的平均面积(AUC0-∞)＝117264.1μg/mL/hr，且Cmax＝28804.30μg/mL)。右美托咪定的平均血浆浓度倾向于随剂量水平的增加而增加。在剂量水平4的治疗组中观察到最高平均血浆浓度。在维持输注结束时的平均浓度、AUC、Css和Cmax值随剂量的增加而增加。
剂量水平1、2、3和4的治疗组(合并整个年龄组)的平均半衰期值分别为1.546、1.743、2.045和2.145小时。随剂量水平增加的半衰期明显增加归因于用于计算低于定量限的较低剂量水平的半衰期的多个浓度。
在I组与II组之间在每个剂量水平内观察到Vd(p＝0.0046)、体重调整的Vd(p＝0.0040)和CL(p＝0.0078)的药代动力学参数与体重调整的CL(p＝0.0094)之间的统计学显著性差异，正如表28中所示。
表28.I组与和II组受试者之间在每个剂量水平的药代动力学参数的统计学显著性差异概述-可完全评估的群体
缩写：CD＝连续剂量；CL＝血浆清除率；DEX＝右美托咪定；LD＝负荷剂量；PK＝药代动力学；Vd＝分布容积
注意：剂量水平1-Dex LD＝0.25/CD＝0.2μg/kg/hr
剂量水平2-Dex LD＝0.50/CD＝0.4μg/kg/hr
剂量水平3-Dex LD＝1.00/CD＝0.7μg/kg/hr
剂量水平4-Dex LD＝1.00/CD＝2.00μg/kg/hr
根据剂量水平观察到AUC0-t、Cmax、t1/2、AUC0-∞、Css和λz且按照年龄观察到Css(p＝0.0167)、Cmax(p＝0.0053)、Vd(p＝0.0089)和CL(p＝0.0125)和体重调整的Vd(p＝0.0055)和CL(p＝0.0190)的PK参数的统计学显著性差异(p<0.05)。
使用描述性统计学概括可完全评估群体中右美托咪定的药代动力学参数且如表29中所示。在进行心肺转流术中的受试者中得到类似结果。
表29.药代动力学参数概述-可完全评估的群体
缩写：λz＝末端消除速率常数；AUC0-∞＝从0时至时间无穷大的浓度-时间曲线下的面积；AUC0-t＝从0时至最后可测定浓度时间的浓度-时间曲线下的面积；CD＝连续剂量；CL＝血浆清除率；Cmax＝测定的峰值血浆浓度；Css＝稳态浓度；CV＝变异系数；DEX＝右美托咪定；LD＝负荷剂量；Max＝最大值；Min＝最小值；Tmax＝最大浓度的时间；t1/2＝末端消除半衰期；Vd＝分布容积；Vss＝稳态分布容积。
注意：剂量水平1-Dex LD＝0.25/CD＝0.2μg/kg/hr
剂量水平2-Dex LD＝0.50/CD＝0.4μg/kg/hr
剂量水平3-Dex LD＝1.00/CD＝0.7μg/kg/hr
剂量水平4-Dex LD＝1.00/CD＝2.00μg/kg/hr
随年龄的血浆清除率、随年龄的体重和体重调整的清除率分别如图2-4中所示。2岁患者的体重调整的清除率约为1L/hr/kg且随年龄下降，直到在成年人中观察到的近似值(0.6L/kg/hr)。
药代动力学分析显示剂量的比例性且在剂量水平1、2、3和4的治疗组和AUC和Cmax中的线性相关性。使用幂函数拟合模型生成的AUC0-∞、AUC0-t、Cmax和Css的预测的平均值曲线分别如图6-9中所示。当剂量增加时，AUC和Cmax的比例增加(图1和表29)。
右美托咪定的AUC0-∞和AUC0-t展示出在剂量水平1、2、3和4的治疗组中的正线性。右美托咪定的Cmax展示出剂量水平1、2和3的治疗组中的正线性且在剂量水平4的治疗组中显示适度减小。对于剂量水平1、2、3和4的治疗组而言，右美托咪定的表观t1/2分别为1.546、1.743、2.045和2.145小时。在I组与II组之间仅观察到在Vd(p＝0.0046)、体重调整的Vd(p＝0.0040)、CL(p＝0.0078)和体重调整的CL(p＝0.0094)的药代动力学参数的统计学显著性差异。体重调整的清除率随年龄下降，直到在成年人中观察到近似值。未观察到在Vd或体重调整的Vd方面因年龄或体重增加导致的显著性增加或下降。
使用两因素方差分析(ANOVA)，对于剂量水平的主要作用观察到AUC0-t、AUC0-∞、Css、Cmax、λz和t1/2，且对于年龄的主要作用观察到Css、Cmax、Vd、体重调整的Vd、CL和体重调整的CL的药代动力学参数具有统计学显著性差异。然而，对于任意药代动力学参数观察到因年龄组关联的剂量水平无统计学显著性。对于可完全评估的群体的关键药代动力学参数概述如下表30中所示。
表30.可完全评估的群体的关键药代动力学参数概述
缩写：λz＝末端消除速率常数；AUC0-∞＝从0时至时间无穷大的浓度-时间曲线下的面积；AUC0-t＝从0时至最后可测定的浓度时的浓度-时间曲线下的面积；CL＝血浆清除率；Cmax＝测定的峰值血浆浓度；Css＝稳态浓度；DEX＝右美托咪定；LD＝负荷剂量；t1/2＝末端消除半衰期；Vd＝分布容积。
a用于评价剂量水平对年龄组的PK参数的作用的两因素方差分析结果(ANOVA)
注意：剂量水平1-Dex LD＝0.25/CD＝0.2μg/kg/hr
剂量水平2-Dex LD＝0.50/CD＝0.4μg/kg/hr
剂量水平3-Dex LD＝1.00/CD＝0.7μg/kg/hr
剂量水平4-Dex LD＝1.00/CD＝2.00μg/kg/hr
I组和II组中测定的药效学参数是镇静水平、接受救援药物(咪达唑仑和芬太尼)的受试者数量、镇静和止痛所需的救援药物量、生命体征(HR、SBP、DBP、MAP、RR和SpO2)、成功拔管的时间和RSSavg与AUC0-∞和Css的比较。RSS评分(例如RSS5和RSSavg)一般在整个剂量水平下和在I组与II组之间类似，不过在II组的剂量水平4的治疗组中RSS5和RSSavg评分稍高于I组和II组中的其他治疗组。对于接受单独的右美托咪定的受试者，RSS5和RSSavg评分在II组中的治疗组中高于I组。对于接受右美托咪定与共同给予咪达唑仑或芬太尼的受试者，在所有治疗组中的受试者与整个年龄组之间RSS5和RSSavg评分一般类似，除剂量水平4的治疗I组和II组中的受试者之外。在可完全评估的群体中II组中的剂量水平4的治疗组中的RSS5和RSSavg评分(RSS5＝4.5和RSSavg＝4.5)稍高于在I组和II组中的其他治疗组(RSS5评分范围＝2.5-3.7)。在安全性群体中观察到类似的结果。
如上所述，剂量水平3的治疗组中的的1位受试者在负荷输注结束时具有极高的血浆右美托咪定浓度。来自该受试者的血浆浓度数据显示偏离计算的AUC和Css结果。图10和11分别显示RSSavg与AUC和Css的相关性。对于具有117264.1μg hr/mL的平均AUC值和5743.55μg/mL的Css的该受试者，将其从分析中排除，随AUC和Css的增加RSSavg增加。
在整个治疗组中II组中接受用于镇静的救援的咪达唑仑的受试者百分比少于I组。与其他3个剂量水平治疗组相比，在剂量水平4的治疗组中有较少的受试者需要救援药物。在剂量水平4的治疗组中的该治疗组中也存在给予首次剂量的救援药物的时间增加，这归因于在该治疗组中镇静水平增加。在接受救援的咪达唑仑的受试者数量中的这些年龄组之间的差异在任意剂量水平下的任意年龄组中无统计学显著性。在治疗期间镇静和止痛所需的救援药物的量在全部剂量水平中类似。在安全性群体中的治疗组之间在用作镇静或止痛的救援药物的咪达唑仑或芬太尼量方面未观察到统计学显著性差异。一般而言，在整个年龄组和剂量水平中治疗的大部分受试者需要共同给予咪达唑仑或芬太尼与右美托咪定，除剂量水平4的治疗组的II组之外，其中8位受试者的3位接受共同给予咪达唑仑或芬太尼。
在可完全评估的群体中，拔管的中位值时间随剂量增加。剂量水平1、2和3的治疗组的时间间隔类似(0.6-1.7小时)，而剂量水平4的治疗组的拔管时间较长(6.8小时)。无统计学显著性作用(p＝0.3041)。对于安全性群体观察到类似的效果。用于可完全评估群体的成功拔管的时间概述如下表31中所示。
表31.成功拔管的时间概述-可完全评估群体
缩写：CD＝连续剂量；CI＝置信区间；DEX＝右美托咪定；LD＝负荷剂量；
注意：使用Kaplan-Meier估计值、对数-秩和Wilcoxon检验对成功拔管的时间进行概述。
注意：剂量水平1-Dex LD＝0.25/CD＝0.2μg/kg/hr
剂量水平2-Dex LD＝0.50/CD＝0.4μg/kg/hr
剂量水平3-Dex LD＝1.00/CD＝0.7μg/kg/hr
剂量水平4-Dex LD＝1.00/CD＝2.00μg/kg/hr
注意：如果成功拔管，则受试者被视为存在事件。如果受试者未完成治疗/中断，则检查受试者。
a以小时计的从DEX输注开始到成功拔管的中位值时间。
b中位值的95％CI。
c来自治疗组之间的差异的对数-秩和Wilcoxon检验的P-值(使用PROC LIFETEST，分层次剂量水平)。
在输注过程中和输注后在I组和II组受试者中观察到HR、SBP、DBP、MAP、RR或SpO2从基线的平均改变趋势无临床意义。类似地，在分层次的受试者中HR、SBP、DBP或MAP从基线的平均改变中观察到无临床意义的趋势，所述受试者以是否进行心肺转流术进行分层次。
治疗相关的不良事件主要在负荷剂量过程中且仅在剂量水平3和4发生。在两个年龄组中最频繁报告的与药物无关的治疗中意外的不良事件是发热、呕吐、低血钾和高血压。在I组(26位受试者)中，治疗相关TEAEs为心动过缓(2位受试者)、低血压(1位受试者)、镇静(2位受试者)、高血压(1位受试者)。在II组(33位受试者)中，治疗相关的TEAEs是心动过缓(1位受试者)、镇静(1位受试者)、高血压(5位受试者)和恶寒(1位受试者)。
这些不良事件的大部分被视为与研究药物无关并且在强度方面是轻度或中度的。在几种血液学、化学和尿分析参数方面观察到大量差异，其中在治疗组中在淋巴细胞、中性白细胞、血小板、ALP、AST和胆红素方面有增加或减少的趋势。尽管发生大量改变，但是在治疗组中，观察到的治疗组之间的HR、SBP、DBP、MAP、RR和SpO2从基线的平均改变无临床意义趋势。未影响呼吸频率。在分层次的受试者中观察到类似的结果，所述受试者以是否进行心肺转流术进行分层次。
对于进行CPB手术的受试者，SBP从基线的改变倾向于从剂量水平1增加至4。这些差异无临床显著性。在不进行CPB手术的受试者中未注意到类似的观察结果。
除在剂量水平4的治疗组中进行CPB手术的受试者观察到的适度较高的SBP之外，所研究的4种剂量水平的右美托咪定在本研究中一般得到充分耐受，并且在右美托咪定安全性特征方面在剂量水平之间未观察到临床意义的差异。
在输注期间和输注后在整个治疗组中，观察到的临床实验室检验结果没有从基线的具有临床意义的改变。显示从基线较大数值改变的血液学结果包括淋巴细胞、中性白血病和血小板。显示从基线较大数值改变的化学结果包括ALP、AST和胆红素。
大部分ECG发现报告了正常或异常，但无临床显著性。除心肺身体系统之外，大部分受试者在所有身体系统类别中具有不显著的体检发现。在输注期间和输注后的整个治疗组中未观察到生命体征、实验室检查结果或ECGs的临床意义改变。一般而言，在本研究中右美托咪定在插管和机械通气的儿科患者中得到充分耐受。
未报告死亡。1位受试者经历被视为轻度且与研究药物无关的惊厥。在剂量水平3和4下报告了与药物相关的治疗中意外的不良事件(TEAEs)，正如表32中所示。
表32.优选项目导致的与药物相关的治疗中意外的时间-安全性群体
缩写：DEX＝右美托咪定；TEAE＝治疗中意外的不良事件。
使用调整活动的医学词典(MedDRA)的词典11.0版对优选的项目进行研究者不良事件(AE)项目编码)。
百分比基于年龄组的各治疗组中受试者的数量。
对于受试者在各系统器官类型内或对每一优选项目计数一次并且可以具有超过1种的TEAE。
相关的是评价为未知相关性、能够/可能或确实与研究药物相关的任何事件。
如果受试者存在1种以上相同的TEAE发生，则概述与研究药物的最高相关性。
注意：剂量水平1-Dex LD＝0.25/CD＝0.2μg/kg/hr
剂量水平2-Dex LD＝0.50/CD＝0.4μg/kg/hr
剂量水平3-Dex LD＝1.00/CD＝0.7μg/kg/hr
剂量水平4-Dex LD＝1.00/CD＝2.00μg/kg/hr
实施例4：右美托咪定在出生前食蟹猴脑中的作用
通过对妊娠猴子给予右美托咪定进行本研究以测定右美托咪定在出生前食蟹猴脑中潜在的神经细胞凋亡作用。本研究的总目的在于显示具有不同于异氟烷或氯胺酮的作用机制的麻醉药右美托咪定不会在出生前食蟹猴脑中导致神经细胞凋亡。本研究的免疫组织化学分析目的在于评价和表征组织病理学有意义的区域并且表征和比较组间测试制品诱导的细胞凋亡。
所用的猴子模型描述在Slikker等人Tox.Sci.2007；98(1),145-58中，将该文献完整地引入本文参考。在静脉内输注右美托咪定12小时后从120±7天妊娠时的妊娠雌性中取出胎儿，随后是6小时输注后观察期。通过剖宫产术采集胎儿脑。治疗组如下表33中所示。
表33.实验设计
在治疗后，处死动物，并且通过灌注将脑组织固定在10％中性缓冲福尔马林中。振动切片机用于生成50-至70-μm厚度的连续(serial)未染色的切片，每个脑得到约800个切片。加工来自20只动物的固定脑组织。对于每只动物，用如下染色剂给约25个间隔切片/脑染色：苏木精和伊红(H&E)、银染色剂、末端脱氧核苷酸转移酶dUTP切口末端标记(TUNEL)和活化的半胱天冬酶3(AC3)。由American College of Veterinary Pathologists(ACVP)具有广泛经验的病理学家评价切片，包括使用影像分析以评价和比较TUNEL-和AC3-染色的切片中细胞凋亡性细胞的发生率和分布。
将固定的组织总体修整，加工，定向并且包埋在石蜡中切成约35-至40-μm厚度的片。使每个脑谨慎地定向并且总体修整入每个块，以确保动物之间相关的对称性。为每个脑准备6个连接块且覆盖整个额皮质。为每个块用切片机切成约100个未染色切片。总计约600个切片/动物、对于每个块，选择切片水平1、25、50和100用于染色。进行评价以确保所选择的切片和检验在动物之间充分相关。还进行评价以证实氯胺酮-诱导的损害限于额皮质的1和2层且所述损害连续分布于所有动物的该区中，正如Slikker所报告的。通过下列技术之一染色来自每个脑的约25个连续切片。H&E染色剂用于定义一般组织学和形态学。银染色用于显示神经退化。TUNEL是用于通过标记核酸末端检测DNA片段化的方法。通过IHC抗体染色检测的AC3是用于细胞凋亡性细胞的标记。在染色后，通过光学显微镜检查由富有广泛经验的兽医病理学家评价组织。全部方法与CBI SOPs一致；详细内容保留在研究记录中。
对脑切片使用改进的银方法。参见Xuemin Ye等人2001,Brain ResearchProtocols 8,104-112，将该文献完整地引入本文参考。简言之，用二甲苯给切片脱蜡并且用醇脱水。使用下列步骤：用50、75和97％1-丙醇脱水各自至少5分钟；用硫酸/1-丙醇在56℃酯化16小时；用50和25％1-丙醇再水化，然后改变成2次蒸馏水，每次5分钟；用1％乙酸精确洗涤10分钟；置于展开溶液中，直到切片变成棕色为止(约6-8分钟)；通过用1％乙酸洗涤最终展开(30分钟)；和脱水、清洁和覆盖盖玻片。
为了活化半胱天冬酶3的染色，给组织脱石蜡，水化并且进行加热柠檬酸盐缓冲液抗原提取。用DAKO Autostainer染色组织。使组织与过氧化物酶和2个蛋白质块反应。在用缓冲液漂洗后，将组织与AC-3(Abcam)的1:275稀释液一起，然后与Envision山羊抗家兔二次抗体(Envision)一起温育30分钟。用DAB显示免疫反应并且用苏木精对比染色。包括阳性(人扁桃体)和阴性组织(人子宫)+用无关抗体和盐水染色的组织。
为了TUNEL染色，给组织脱石蜡，水化，并且进行加热柠檬酸盐缓冲液抗原提取。用DAKO Autostainer染色组织或使用Trevigen TACS 2TdT-DAB原位细胞凋亡检测试剂盒手动染色。包括阳性(人扁桃体)和阴性组合(人子宫)+用无关抗体和盐水染色的组织。
通过额皮质的广泛面积和通过额皮质的多水平检查(特别加强对纹层检查)。还对任意其他损害检查了载玻片上脑组织的其余部分。取代表性的显微照片。由本研究的病理学家，即American College of Veterinary Pathologists(ACVP)富有经验的兽医病理学家定性地检查H&E-银-染色的TUNEL和AC3切片。使用可接受的工业化评分系统对损害的发生率和严重性(存在的细胞凋亡和细胞损伤)评分：0＝正常，1＝最少，2＝轻度，3＝中度；和4＝严重。
治疗相关发现的严重性评分如表34中所示。在氯胺酮治疗组中存在的皮质的神经细胞凋亡损害广泛，而在右美托咪定治疗组中、特别是在低(治疗)-剂量组中观察到最少的改变。
表34.神经细胞凋亡损害的严重性评分概述
治疗相关发现的严重性评分如表34中所示。额皮质TUNEL染色的有代表性的显微照片如图12中所示。额皮质AC3染色的有代表性的显微照片如图13和14中所示。额皮质银色的有代表性的显微照片如图15中所示。
在组1中，未治疗的脑的来自额皮质的HE、银、TUNEL和AC3染色切片的检查未显示或罕有显示额皮质层中的偶发受损和细胞凋亡性细胞。特别地在白质中存在一些低强度的阳性核AC3染色，其表示正常胎儿发育。在其他脑区域中也存在少量TUNEL阳性细胞，但在对照组与治疗组之间无差异。
在组2中，即氯胺酮治疗组，来自额皮质的HE、银、TUNEL和AC3染色切片的检查显示中度至较大数量的受损和细胞凋亡性细胞，其与在未治疗和右美托咪定治疗的脑相比显著增加。AC3标记了在接触凋亡基因药物包括异氟烷后进行细胞凋亡退化的神经元。AC3染色的细胞也是由标记死亡或濒临死亡的细胞的银染色剂染色的相同细胞。AC3还揭示了细胞是否处于早期或完全退化状态和何种类型的细胞发生退化(Bambrink,2010)。在早期状态中，在细胞体和过程中存在广泛的AC3蛋白，因此，可以用显微镜检查观测退化细胞。在细胞死亡后，细胞体变浓缩和聚集。
氯胺酮-治疗的脑中这些形态广泛可见，但在右美托咪定-治疗的脑中最低程度地可见。在本研究中观察到的损害的特征在于中度多病灶量的坏死性碎片、退化的轴突和细胞体以及I层和II中具有最强染色的皮质I-VI薄层的层中细胞凋亡性核。受影响的细胞类型包括具有γ-氨基丁酸能(acid-ergic)抑制性中间神经元(II层)和小锥体细胞神经元(可能是谷氨酸，认为投射至内侧半球中的视觉神经元)的形态和树枝状模式的细胞(Bambrink,2010)。受影响的大的多极神经元(通常在V和VI层中)、大和小锥体细胞神经元(IV和V层)和II层中的中间神经元也是显而易见的。
这些观察结果与Bambrink,2010使用异氟烷治疗的罗猴所述的那些极为类似。在所有组包括对照组中还存在在较深的白质中分散的散在AC-3阳性细胞。
在组3中，即低剂量右美托咪定组，来自额皮质的HE、银、TUNEL和AC3染色切片的检查检显示与氯胺酮-治疗的脑相比少量受损和细胞凋亡性细胞。这些损害的特征在于轻度多病灶量的坏死性碎片、退化的轴突和皮质第1层和第2层的细胞体和细胞凋亡性核。涉及与使用氯胺酮观察到的相同的细胞类型，仅数量比氯胺酮显著减少。其发生率和严重性也低于使用较高剂量右美托咪定观察到的结果。
在组4中，即高剂量右美托咪定组，来自额皮质的HE、银、TUNEL和AC3染色切片的检查检显示比氯胺酮-治疗的脑增加的少量受损和细胞凋亡性细胞。这些损害的特征在于轻度多病灶量的坏死性碎片、退化的轴突和皮质第1层和第2层的细胞体和细胞凋亡性核。涉及与使用氯胺酮观察到的相同的细胞类型，仅数量比氯胺酮显著减少。
来自本研究的结果表明使用20mg/kg IM+20-50mg/kg/hr氯胺酮治疗与显著的神经细胞凋亡和具有主要在皮质I和II层中的坏死的细胞损伤相关。这是发散和均匀的多病灶，以将损害通过额皮质包括I-VI层扩展，但主要在1和2层中。在未治疗组中无显著的神经细胞凋亡性损害。在接受右美托咪定的动物中，在3μg/kg×10min+3μg/kg/hr或30μg/kg×30min+3μg/kg/hr后，无最小程度的神经细胞凋亡存在。在低剂量动物中损害严重性较低，表明剂量响应和损害显然远低于氯胺酮治疗的动物。这些发现启示右美托咪定与显著的神经细胞凋亡无关。特别地，这些发现启示右美托咪定在低剂量下与显著性的神经细胞凋亡无关。
实施例5：右美托咪定在年龄为1个月至24个月的儿科患者中的药代动力学
本研究的表征在儿科受试者中作为静脉内(IV)负荷剂量、然后是连续IV输注给予的右美托咪定的药代动力学和药效学特性。
对来自心脏手术的术后儿科受试者进行36-位患者的、标签公开的、单一中心的右美托咪定递增剂量研究。本研究调查了右美托咪定的药代动力学和药效学。受试者为1个月至24个月年龄，在术后期直接使用气管插管或机械通气并且计划在术后24小时内气管拔管。受试者接受下表35中所示剂量之一。
本研究的主要目的如下：
·为了确定在来自心脏手术的术后婴儿中作为静脉内快速浓注、然后是连续IV输注(CIVI)给予的右美托咪定的递增剂量的右美托咪定的药代动力学。
·为了描述为术后手术患者的婴儿(年龄：1个月至2岁)在拔管之前24-小时期间和过程中右美托咪定的药效学效果。
第二个目的如下：
·为了得到在来自心脏手术的婴儿中镇静水平与右美托咪定血药浓度之间相关性的相关数据；和
·为了评价1个月至2岁患者群体中的安全性。
这是在婴儿中的右美托咪定单一快速浓注剂量、然后是连续输注至多24小时的单一中心的I期剂量递增药代动力学研究，所述婴儿直接来自心脏手术的术后并且需要在术后期间气管插管与机械通气。这种右美托咪定在婴儿中的剂量-响应研究由两期组成：筛选/登记期和剂量递增期。
在登记前7天内筛选患者，其父母或法定监护人提供知情许可。首先进行筛选/登记期。筛选来自手术的术后婴儿(1个月至2岁)。如果婴儿来自心脏手术术后且需要在术后期间的术后前24小时内预计的机械通气与气管插管，则婴儿对本研究是合格的。登记标准必须在登记前7天内得到满足。剂量递增期是在筛选/登记期后。全部患者接受4mg/kg口服戊巴比妥，即手术中IV剂量的20μg/kg芬太尼、诱导时的IV剂量的0.2mg/kg泮库溴铵和另一种使用旁路设施(institution of bypass)的药物0.2mg/kg。如下给予3种快速浓注和输注剂量的右美托咪定组合：12位患者的同期组群接受低剂量右美托咪定(10分钟内0.35μg/kgIV快速浓注给予，0.25μg/kg/小时连续IV输注)、中等剂量的右美托咪定(10分钟内给予0.7μg/kg IV快速浓注，0.5μg/kg/小时连续IV输注)或高剂量右美托咪定(10分钟内给予1μg/kg IV快速浓注，0.75μg/kg/小时连续IV输注)。在拔管过程中持续右美托咪定输注并且在患者满足呼吸标准时进行气管拔管。患者间剂量递增表35中所示。
表35：患者间递增(escalation)
在每一剂量水平下研究12位患者。如果超过2位患者在剂量水平下经历可能、能够或确定地与研究药物相关的剂量-限制毒性(DLT)，则已经超过药物的最大耐受剂量(MTD)且不再在该剂量水平下研究患者。如果在首次剂量水平下超过MTD，则可以以0.25μg/kg的负荷剂量和0.14μg/kg/小时的输注治疗随后的患者同期组群。如果在第二或第三种剂量水平下超过MTD，则停止向方案中登记。
递增剂量的决定基于对在先同期组群中的全部患者的安全性和药代动力学综述。如果平均清除率少于在成年人群中报道的70％(35L/小时)，则停止增加剂量。
这种剂量递增研究包括如下剂量同期组群：1)0.35μg/kg快速浓注，0.25μg/kg/小时输注；2)0.7μg/kg快速浓注，0.5μg/kg/小时输注；3)或1μg/kg快速浓注，0.75μg/kg/小时输注。本研究提供了药代动力学数据，其考虑到了在危重病患者群体中改善的剂量推荐(来自心脏手术的术后且需要在术后期间机械通气的婴儿)。该患者群体包括、但不限于诊断为法洛四联症、隔室管缺陷、心室间隔缺损、主动脉狭窄、双向glen(directional glen)、半-丰唐(fontan)和丰唐手术完成的患者。双频谱指数量表(BIS)用于确定镇静并且探查在来自心脏手术术后婴儿中无创伤性测量镇静的应用。此外，设计本研究是为了得到有关在来自心脏手术的术后婴儿中镇静水平与右美托咪定血药浓度之间的相关性的前期数据。在本研究中还评价了安全性。
如果他或她满足如下标准，则患者可合格地参与研究：为≥1个月和≤24个月年龄；来自心脏手术的术后，其中在直接术后期间气管插管/机械通气；计划在术后24小时内气管拔管；足够的肾功能(定义为在1个月至12个月年龄血清肌酸酐≤0.6mg/dL或在>12个月至24个月年龄血清肌酸酐≤1.0mg/dL)；足够的肝功能(定义为对于1个月至12个月总胆红素≤1.5mg/dL和血清谷-丙转氨酶(SGPT)≤165U/L且对于>12个月至24个月≤90U/L)；实施离体心脏手术；和全部患者或患者的法定监护人签署书面知情许可。
如果他或她满足如下标准，则患者对于参与研究不合格：在过去的30天内接受另一种研究药物或在术后环境中接受连续输注肌肉松弛药；具有阳性血液培养物，随后无阴性培养物或其他发生严重感染的证据；在研究者建议下，不能依从监测安全性的研究要求；显示颅内压升高的征兆或症状(包括、但不限于库欣三联症(高血压、心动过缓和呼吸过慢)、倦怠、囟门突起(bulging fontanelle)和癫痫发作；具有基于年龄的术后低血压(1个月至2个月：收缩压≤45mm Hg，舒张压≤25mm Hg或平均值动脉血压≤35mm Hg；>2个月至6个月：收缩压≤55mm Hg,舒张压≤35mm Hg或平均值动脉血压≤45mm Hg；和>6个月至24个月：收缩压≤65mm Hg，舒张压≤45mm Hg或平均值动脉血压≤55mm Hg)；或具有在先存在的基于年龄的心动过缓(1个月至2个月：心率≤90bpm；2个月至12个月：心率≤80bpm；>12个月至24个月：心率≤70bpm)；具有心脏传导阻滞；体重<5kg；或在研究者建议下，不适合于研究药物研究的适合的候选者。
如果发生任意如下情况，则患者从本研究中中断：存在DLT，包括心动过缓、低血压、镇静过度或严重不良事件；患者父母/监护人拒绝进一步的方案疗法；无依从性，在研究者建议下，不能参与本研究；和研究者判断撤药是患者的最大利益。
脱离方案疗法的患者随后达到他们满足脱离研究的标准，将其定义为最后研究药物剂量后30天、死亡、失去随访或因提交任意另外的数据而退回许可。除非撤回许可，则需要随访数据。
满足所有包含标准且无一排除标准的合格患者接受4mg/kg口服戊巴比妥麻醉前用药、手术中剂量的20μg/kg芬太尼、0.2mg/kg诱导用泮库溴铵和另一种使用旁路设施的0.2mg/kg手术中的麻醉药。随后给予研究药物，其中将右美托咪定(0.35μg/kg,0.7μg/kg或1μg/kg)在10分钟内作为IV负荷剂量给予，随后连续维持IV输注0.25μg/kg/小时、0.5μg/kg/小时或0.75μg/kg/小时。患者接受如下3种右美托咪定负荷/维持方案之一：12位患者的同期组群接受低剂量右美托咪定(0.35μg/kg快速浓注，0.25μg/kg/小时输注)、中等剂量(0.7μg/kg快速浓注，0.5μg/kg/小时输注)或高剂量右美托咪定(1μg/kg快速浓注，0.75μg/kg/小时输注)。在拔管过程中持续右美托咪定输注并且在患者满足呼吸标准时进行气管拔管。
研究药物由测试药物(研究产品)、(右美托咪定HCl注射液)、118μg右美托咪定和9μg氯化钠水溶液IV组成。将研究药物作为具有pH 4.5的澄清、无色、等渗溶液提供。该溶液不含防腐剂且不含添加剂或化学稳定剂。它可自由地溶于水，具有的pKa为7。对于本研究，右美托咪定通过商品提供得到并且将其贮存在药房中的受控室温15℃-30℃(59°F-86°F)下。避免冷冻。
满足选择标准的患者在本研究中登记。在本研究中登记了38位患者。36位患者完成了研究药物输注：各自在低、中和高剂量同期组群中的12位患者。在本研究中不进行随机化；这是在术后婴儿中即刻进行的单一快速浓注右美托咪定、随后是连续IV输注至多24小时的剂量递增研究。
将研究药物右美托咪定对从气管插管的手术室中返回的患者作为快速浓注剂量在10分钟内给予，随后连续IV输注，随后计划在24小时内进行气管拔管。在每一剂量水平下研究12位患者。如果超过2位患者在剂量水平下经历可能、能够或确定地归因于研究药物的DLT，则将药物的MTD视为超量且不再在该剂量水平下研究患者。如果MTD超过首次剂量水平，则随后以0.25μg/kg负荷剂量和0.14μg/kg/hr输注治疗患者同期组群。如果在第二或第三种剂量水平下超过MTD，则停止在该方案中登记。在完成每一剂量水平后连续用药代动力学分析研究剂量水平。如果平均清除率低于在成年人群中报道的70％(35L/hr)，则停止增加剂量。这是非双盲研究。
不允许患者在术后环境中接受连续输注肌肉松弛药。对那些被临床同期组群鉴定为"在镇静以下"的患者允许芬太尼(0.25-1μg/kg/剂量)、吗啡(10-100μg/kg/剂量)或咪达唑仑(10-100μg/kg/剂量)形式的镇静或止痛。记录任意另外的镇静药物、剂量、给药途径和给药日期和时间。剂量在本研究过程中服用的非研究药物的任何药物。
在统计学上可靠的和临床相关的是使用幂函数评价和置信区间检测剂量的比例性，其中剂量随预计的AUC和Cmax成比例增加而增加。密歇根大学镇静量表(UMSS)是经验证的儿科镇静量表并且用作实施例5研究的药效学测定。在本研究中的其他药代动力学、PD和安全性测定是广泛应用的且一般被公认为对于本研究可靠的、准确的和相关的。用于评价的药代动力学变量包括：测定的峰值血浆浓度(Cmax)、测定的峰值血浆浓度时间(Tmax)、从0时至最后可定量的时间点的血浆浓度-数据曲线下的面积(AUC0-t)、从0时至无穷大的血浆浓度-数据曲线下的面积(AUC0-inf)、末端消除速率常数(λz)、末端半衰期(t1/2)、结束时的输注浓度(稳态，Css)、血浆清除率(Cl)、体重调整的清除率(Clw)、分布容积(Vd)和体重调整的分布容积(Vdw)。主要PD变量评价了使用BIS的镇静水平，且密歇根大学镇静量表安全性变量包括接触研究药物、不良事件(不良作用)、肝毒性、DLT、实验室结果、生命体征、伴随药物的应用和12-导联心电图。
为了进行药物浓度测定，从每位患者中采集约14mL血液(14份样品/患者)。将血样(1mL)采集入肝素化试管用于血浆右美托咪定的药代动力学评价。对于低剂量治疗组，在快速浓注剂量的0时、在快速浓注剂量结束时、在输注开始后0.5小时、在维持输注结束时和在维持输注结束后0.25、0.5、1、2、4、8、12和24小时采集血样。对于其余同期组群，在快速浓注剂量之前、输注开始后接近0.5、1、2和4-6小时、在数值结束(EOI)之前15-30分钟和在EOI之后0.25、0.5、1、2、4、8、12和15-18小时采集血样。从不同位点而不是输注位点采集样品。不从给药的多腔导管的第二个腔中采集样品。记录采样的确切时间与给药的确切时间。分离血浆并且贮存在-80℃至分析为止。右美托咪定的血浆的定量下限为≤4.24pg/mL。给每支肝素化试管标记患者研究编号、研究鉴定编号和采样日期和时间。使用伴随样品的药代动力学研究形式记录数据。
主要药代动力学评价在于定义在来自心脏手术的术后婴儿中作为IV快速浓注、然后是连续IV输注给予的递增剂量的右美托咪定的药代动力学。在该分析中包括来自全部可完全评估的患者(接受至少2小时右美托咪定输注的那些患者)的数据。
连续每隔1小时监测一次至中断输注后24小时为止的药效学评价包括心率、血压、平均值动脉血压、心律、氧饱和度和呼吸频率。双频谱量表(BIS,Aspect Medical Systems,Natick,MA)和密歇根大学镇静量表(UMSS)用于评价镇静水平。
双频谱量表(BIS)将不同的脑电图(EEG)描述符整合成单一变量。BIS示值读数是从100到0分级的无维数字，其中100表示唤醒EEG且零表示完全电静息(皮质抑制)。已经证实BIS和催眠药剂量相当于临床试验期间统计学显著性、线性、单调方式的，其中在催眠剂量增加时BIS下降。BIS监测器适用于快速浓注剂量之前患者的前额并且保持至EOI为止。大量临床同期组群定期进行传感器检查以确保信号质量和维持适当的传感器应用/附着。除信号品质指数(SQI)之外，BIS值是盲性的。记录预刺激BIS值用于镇静评价(或非刺激时间期间)。还记录刺激期间最大BIS读数。“静止”BIS值或在非刺激时间的那些值与使用刺激的BIS改变不仅在评价镇静药物效果，而且在评价药物止痛特性方面是有价值的，且由此提供了评价药物PD的更好的数据。研究者对BIS示值读数双盲，直到完成研究之后为止。对于处于研究中的患者每小时记录一次最大BIS示值读数和相应的SQI。在中断输注后从患者中取出BIS传感器，由临床护理组宣布患者苏醒。
UMSS是简单有效的和可靠的工具，其有利于快速和频繁地评价和记录儿童中的镇静深度。UMSS是简单的观察工具，其以1(完全清醒)-5(使用深度刺激无法觉醒)的5-点量表评价警觉度水平。由护理患者的临床护士评价UMSS评分并且每隔1小时记录一次，直到除去BIS传感器为止。
在本试验期间在预定的时间以常规方式报告不良事件。以加快方式报告一些不良事件以便能够最佳地监测患者安全性和护理。由主要研究者(PI)、辅助-PI和研究协调人员半个月一次会议的方式综述不良事件。将事件分类为不良作用或严重不良作用。
将不良作用定义为任何不利的医学事件，其自身在使用药物产品治疗或给药期间存在并且可能具有与治疗存在原因的相关性或与之无关。将治疗意外的不良事件(治疗意外的不良作用)定义为具有由患者从给予首次研究药物剂量至中断研究药物给药后经过24小时为止的时间报告的任何发作或恶化的不良作用。将治疗期间发生的不良作用定义为具有由患者从研究药物给药日期/时间开始到研究药物中断日期/时间为止报告的发作或恶化的任何不良作用。将研究药物后发生的不良作用定义为在特定期限内具有由患者在研究药物中断日期/时间的日期/时间报告的发作或恶化的任何不良作用。还根据严重性分类不良事件(轻度、中度或重度)。将严重不良作用定义为任何不利的医学情况，其在任何剂量下导致死亡、威胁生命、需要患者住院或延长现在的住院、产生持续或明显的残疾/无能力或先天性异常/出生缺陷。对每一事件完成MedWatch报告。由治疗的临床医师和研究协调人员分类事件。将事件分类为不能、可能或能够与研究药物相关且预先描述(预期的)或未描述(意料之外的)。任何严重不良作用由页面管理程序(pager)或电话通知PI。所有药物相关和在先未描述的毒性由PI在24小时内综述。预测的因手术操作导致的严重不良作用无需加快综述且半个月综述一次。由研究者在事件发生的72小时内以书面方式将在先未描述的毒性和全部严重不良作用报告给IRB。描述了发生的更好概述的任何不良反应或事件和事件的后果。如果观察到一种以上未预期或在先描述的严重不良作用归因于研究药物，则暂停向方案中增加药物。由PI在第二次事件发生的24小时内召集包含未参与本试验的PI、分科主要研究者和至少2位分科专业人员的专门委员会。对患者进行风险评估并且对用于综述的IRB进行继续本研究或结束本试验的建议。如果决定继续进行本试验，则将改进方案、风险和有益性评估的更新资料和修改知情许可呈交给IRB。
将剂量限制毒性(DLT)定义为可能、能够或确定地归因于右美托咪定的任何事件并且归类如下：
·年龄定义的心动过缓：心率≤80bpm(1个月至2个月)；心率≤70bpm(>2个月至12个月)；心率≤60bpm(>12个月至24个月)
·按照年龄定义的低血压：
·收缩压≤40mm Hg，舒张压≤20mm Hg或平均值动脉血压(MAP)≤30mm Hg(1个月至2个月)
·收缩压≤50mm Hg，舒张压≤30mm Hg或MAP≤40mm Hg(>2个月至6个月)
·收缩压≤60mm Hg，舒张压≤40mm Hg或MAP≤50mm Hg(>12个月至24个月)
·呼吸过慢：在拔管的患者中呼吸频率≤14bpm
·由临床护理提供者认为临床上相关或需要干预的过度镇静。临床征兆包括使用中度刺激难以唤醒、呼吸过慢(呼吸频率≤14)、心动过和低血压；和
·严重不良事件。
将用于临床实验室检验的实验室数据采集为在本研究期间综述的护理标准，且包括动脉血气、乳酸盐、碱代谢组、镁、磷、凝固组(coagualtion panel)、肝功能组和完全血细胞计数。从每位患者中采集约14mL血液用于研究期间的临床实验室检验。
再进行安全性评估，包括身体检查、12-导联心电图、肝毒性和镇静/止痛补充药物递增。
使用SAS 9.1版进行体系分析。通过非隔室分析、使用WinNonlin Pro 5.1版测定药代动力学参数。全部统计学检验为2-侧的，且除非另有指定，否则将p-值≤0.05视为统计学显著性(约等于4位小数)。描述性统计学(患者数量[N]、平均值、中位值、标准偏差(SD)、最小值和最大值)用于概述连续变量。对连续药代动力学变量计算变异系数(CV)。对于Tmax(离散变量)，展示了N、平均值、最小值和最大值。平均值和中位值展示为比原始数据多1位小数。对于类别变量，显示N和百分比。将全部百分比报道为1位小数。提供了全部采集和记录数据和衍生的变量的患者列表。包括在方案中定义的分析与SAP中定义的那些分析之间注意到的改变：
在研究与方案之间存在2种偏差。1种有关DLT的定义。所述研究定义了DLT包括按照年龄定义的心动过缓和低血压和临床相关的过度镇静以及为DLTs的严重不良作用。所述方案仅包括按照年龄定义的心动过缓、按照年龄定义的低血压和根据呼吸频率定义的呼吸过慢。
另一种偏差有关ECG数据集合。所述方案描述了在治疗前和治疗后得到ECGs并且比较新的局部缺血证据。未得到ECG图和QT间隔且不存在分析ECG数据的计划。
所述方案涉及采集血浆样品用于药学基因组测试；然而，未采集样品用于药学基因组测试或分析。
在本研究中定义了4种患者群体。
登记群体：全部签署知情许可的患者在登记群体中。
意向性治疗(ITT)群体：治疗和方案依从性的患者包括在ITT群体中。
安全性群体：全部接受研究药物的患者包括在安全性群体中。该群体用于所有安全性分析。
药代动力学分析群体：全部接受至少2小时右美托咪定输注的患者包括在药代动力学分析群体中。
测定血浆样品的右美托咪定浓度。对于每位患者计算如下参数：AUC0-t、AUC0-inf、Cmax、Tmax、Cl、Clw、Vd、体重调整的分布容积(Vdw)、λz、t1/2和Css。血浆浓度-时间曲线下的面积(AUC)和Cmax是主要的药代动力学参数。
不依赖于模型的方法由Hospira使用WinNonlin 5.1版(Pharsight,MountainView CA,USA)的非隔室分析用于测定上述药代动力学参数。将这些参数的概括统计值制表。提供AUC和Cmax的几何平均值和变异系数。
评价年龄组和全部组中给予记录水平中AUC和Cmax的剂量的比例性。幂函数分析方法和数据可视化技术用于该评价。
使用幂函数模型对剂量比例性进行统计学评价。幂函数模型具有如下形式：参数＝a(剂量)b×随机误差，其中a和b分别是方程的系数和指数。在使用如下方程进行对数变换后使用线性回归分析幂函数模型：ln(参数)＝ln(a)+b×ln(剂量)+随机误差。如果b的95％置信区间(CI)包括1，则推定为剂量的比例性，或当适用于剂量校准参数时，不排斥b＝0(H0)。
数据可视化技术包括体重调整的清除率随年龄的变化、AUC和Cmax对给予的剂量的示意图，以确定在可以显示的数据中是否存在需要进一步评价的趋势。
对潜在药代动力学/PD相关性进行探索性评价。探查了PD参数，例如镇静水平的相关性或对救援镇静药物的需求和药代动力学参数AUC或Cmax。
根据剂量水平对ITT和药代动力学群体概括药效学分析。PD评价包含镇静水平和生命体征，将其每隔1小时连续监测一次，直到中断输注后24小时为止。参数包括心率、血压、MAP、心律、氧饱和度和呼吸频率。根据剂量水平计算定量PD数据以及来自基线的改变的描述性统计学(算术平均值、SD、平均值、最小值和最大值)。BIS和UMSS用于评价镇静水平。
根据剂量水平对患者的每种镇静水平的计数和百分比概括UMSS评分。在研究药物给药期间根据剂量水平概括使用芬太尼、吗啡或咪达唑仑的患者数量和百分比，并且用费希尔精确检验评价治疗差异。对每一剂量水平以描述性方式并且根据在每一剂量水平开始输注后的时间期限概括芬太尼、吗啡和咪达唑仑的总量。在输注开始后4小时、4-8小时、8-12小时和0-24小时分析镇静药物总量的数据期限。对药代动力学参数接触(例如AUC、Cmax或Css)与镇静药物应用(例如总剂量)之间的相关性进行探查性分析。
描述性统计学用于以剂量依赖性方式并且与基线比较概括心率、血压、体温、平均值动脉血压(MAP)、呼吸频率和外周氧饱和度(SpO2)的生命体重测量值。通过单因素方差分析(ANOVA)与模型中的治疗因素评价在每一时间点时从基线的平均改变的治疗差异。
患者列出了全部安全性数据。安全性数据包括研究药物接触、不良事件、心肌缺血、肝功能检验、DLT评价、临床实验室评价、身体检查和伴随药物的应用。如果适合，对定量安全性数据和来自基线的差异计算描述性统计学(算术平均值、SD、平均值、最小值和最大值)。
根据所给予的研究药物的快速浓注剂量和维持剂量对接触研究药物定量。使用总剂量和剂量期限参数概括负荷剂量(或快速浓注剂量)。使用总剂量和剂量总期限(以小时计)概括维持剂量。总剂量等于负荷剂量+CIVI速率×剂量期限。使用最后给药时间减去首次给药时间计算剂量期限和剂量总小时数，排除中断。将患者体重用于剂量计算。
使用可得到的最新版Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA11.0版)对不良事件编码并且根据剂量水平概括报告不良作用的患者数量和报告的不良作用数量。所谓患者的不良作用数据列表包括逐字逐句的术语、编码的术语、治疗组、严重性和与提供的治疗的相关性。还概括和列出了与死亡和导致研究药物中断的不良作用相关的严重不良事件。将治疗意外的不良事件定义为由患者具有从给予首次研究药物剂量的时间到中断研究药物后经过24小时后报告的发作或恶化的任何不良作用。对于严重性概括，如果患者在相同系统器官类型(SOC)中发生多个事件或相同的优选项目，则概括具有最高严重性的事件。将具有缺少严重性的任何不良作用概括为严重。类似的方法适用于与研究药物的相关性。
将来自基线改变的实验室检查结果以治疗描述性方式制表。将正常范围外的所有实验室数值在数据列表中标记。根据身体系统评价患者并且分类为正常或异常。由于ECG图和QT间隔未得到，所以未分析ECG数据。根据每一预定随访中的剂量水平的数量和患者百分比提供肝毒性概述。
样品大小基于测定的右美托咪定药代动力学特性。基于对稳态浓度评估的50％患者间变异性，36位可评价患者的样品大小足以检测3个给药组之间AUC和Css的差异(α0.05，幂函数80％)。12位可评价患者登记入每个剂量组。基于临床重症监护治疗病房(CICU)患者调查，估计维持登记需要15个月。
患者处置概述在表36中。
表36：患者处置-登记的患者
a低剂量右美托咪定(0.35μg/kg快速浓注，0.25μg/kg/小时输注)。
b中等-剂量右美托咪定(0.7μg/kg快速浓注，0.5μg/kg/小时输注)。
c高剂量右美托咪定(1.0μg/kg快速浓注，0.75μg/kg/小时输注)。
d高右美托咪定剂量组中的2位患者中断研究并且不包括在ITT群体中。
38位患者登记入本研究并且将其指定入3个治疗组之一：低剂量右美托咪定(0.35μg/kg快速浓注，0.25μg/kg/小时输注)，中等-剂量右美托咪定(0.7μg/kg快速浓注，0.5μg/kg/小时输注)或高剂量右美托咪定(1.0μg/kg快速浓注，0.75μg/kg/小时输注)。在38位登记的患者中，3位(7.9％)过早中断研究。低剂量右美托咪定治疗组中1位患者完成了研究药物输注且随后中断了本研究。高剂量右美托咪定治疗组中的2位患者过早地中断了本研究；这些患者不包括在药代动力学群体中。38位登记患者中的36位(94.7％)完成了治疗。
登记入本研究的全部38位患者接受至少1种剂量的研究药物并且包括在安全性群体中。36位患者接受至少2小时的右美托咪定输注并且具有足够的浓度数据计算主要药代动力学参数；这些患者包括在药代动力学群体中。ITT群体中的36位患者完成了治疗。
记录过早地中断治疗的患者。还记录方案差异。采集患者群体的人口统计数据和医学和分娩史。还记录在先和伴随的药物。
右美托咪定负荷剂量和维持输注剂量的概括统计学如表37中所示。
表37.剂量相关数据的概括统计表
从药代动力学分析中排除2位患者。2位患者均处于高右美托咪定剂量组中。36位患者具有足够的浓度数据以计算药代动力学参数并且包括在药代动力学分析组中。治疗和方案依从性患者包括在ITT群体中。药代动力学群体和ITT包括相同的患者；因此，基线特征分析对于ITT和药代动力学特性相同。对安全性群体分析安全性特征。38位患者接受至少1种剂量的研究药物并且包括在安全性群体中。
药代动力学特性显示在0.25、0.50和0.75μg/kg/小时剂量水平中的线性和剂量的比例性；当剂量增加时，AUC和Cmax的比例增加。将平均剂量分别定为20.5、40.4和65.1μg至0.25、0.50和0.75μg/kg/小时剂量水平)，正如所示的，接触因此增加。右美托咪定的AUC0-inf、AUC0-t和Cmax展示出在0.25、0.50和0.75μg/kg/小时剂量水平中的正线性。右美托咪定的表观t1/2对于低、中和高剂量水平分别为2.33hrs、2.12hrs和3.05hrs。3种剂量水平和95％置信区间中的几何平均斜率为AUC0-inf 1.263(0.820,1.706)和Cmax 0.898(0.652,1.143)。在3个年龄组1至<6个月、6至<12个月和12-24个月中显示了类似的正线性趋势。
用于评价3种剂量的右美托咪定的剂量的比例性的统计学分析如表38中所示。可以推定AUC0-t、AUC0-inf和Cmax的剂量的比例性，得出斜率的95％CI包括这些参数之一。
表38.右美托咪定药代动力学参数的剂量的比例性分析-PK群体
a低剂量右美托咪定：0.35μg/kg快速浓注，0.25μg/kg/小时输注。
b中等剂量右美托咪定：0.7μg/kg快速浓注，0.5μg/kg/小时输注。
c高剂量右美托咪定：1.0μg/kg快速浓注，0.75μg/kg/小时输注。
d使估计的斜率根据log(PK参数)与log(剂量)随剂量范围的变化的的线性回归计算机化。
CI＝置信区间。
使用幂函数拟合模型生成的AUC0-inf、AUC0-t和Cmax的预测的平均值曲线如图34A-C中所示。
示例平均值右美托咪定浓度随数据变化的线图如图35中所示。3个治疗组的平均右美托咪定浓度分布(随时间)类似，正如图35中所示例的。右美托咪定平均血浆浓度趋向于随右美托咪定剂量的增加而增加。在高剂量右美托咪定治疗组中观察到最高平均值血浆浓度。AUC和Cmax值随剂量增加而增加。半衰期值不依赖于剂量水平。低、中和高剂量组合的平均半衰期分别为2.33、2.12和3.05小时。使用描述性统计学概括右美托咪定的药代动力学参数且如表39中所示。
表39.药代动力学参数概述-ITT群体
a低剂量右美托咪定：(0.35μg/kg快速浓注，0.25μg/kg/小时输注)。
b中-剂量右美托咪定：(0.7μg/kg快速浓注，0.5μg/kg/小时输注)。
c高剂量右美托咪定：(1.0μg/kg快速浓注，0.75μg/kg/小时输注)。
d Tmax仅作为中位值提供(最小值，最大值)。
CV＝变异系数，ITT＝意向性治疗，max＝最大值，min＝最小值，N，n＝患者数量，SD＝标准偏差
清除率和体重调整的清除率如图36中所示。未观察到值得注意的清除率或体重调整的清除率增加或减少。在年龄与药代动力学参数之间不再进行回归分析。
在登记群体治疗期间在每一时间点使用UMSS测定的镇静水平概述如表40中所示。患者从给药前到输注后2小时具有深度镇静(UMSS3-4)并且在全部剂量水平下4小时输注后到输注结束维持中等镇静水平(UMSS 1-3)。对于低剂量输注开始后30分钟、中等剂量输注结束后8小时和高剂量输注结束前30-15分钟和输注结束后60分钟，在血浆浓度与UMSS之间存在相关性。使用UMSS，与快速浓注前/基线相比，对于全部3个右美托咪定剂量组，几乎没有患者在输注后1小时被分类为“不能唤醒的”。在输注右美托咪定后1小时，镇静水平对于全部剂量组都下降。患者变成从输注开始时到输注后6小时镇静下降。这在全部3种右美托咪定剂量中显而易见；快速浓注前/基线下为“不能唤醒的”的患者发生率对于低、中和高剂量右美托咪定组分别为91.7％、91.7％和83.3％。在6小时输注后，为"中度镇静/瞌睡"的患者发生率对于每个右美托咪定剂量组为58.3％、41.7％和50.0％。
表40.在治疗期间的选择的时间点的镇静水平概述(UMSS)-ITT群体
a低剂量右美托咪定：(0.35μg/kg快速浓注，0.25μg/kg/小时输注)。
b中-剂量右美托咪定：(0.7μg/kg快速浓注，0.5μg/kg/小时输注)。
c高剂量右美托咪定：(1.0μg/kg快速浓注，0.75μg/kg/小时输注)。
d P-值来自Cochran-Mantel-Haenszel检验。
注意：患者33UMSS评分因连续输注神经肌肉阻滞剂而不适用。
ITT＝意向性治疗，--＝不适用，N＝患者数量，UMSS＝密歇根大学镇静量表
对于ITT群体综述在治疗期间的每一时间点时的镇静水平概述(BIS评分)。患者从输注时到输注后6小时变成镇静下降。这一结果使用低和中剂量右美托咪定更为显而易见；输注前从基线最大BIS值的平均改变对于低和中剂量组患者分别为-1.0±9.72和-5.8±13.22。输注后6小时从基线最大BIS值的平均改变对于低和中剂量组患者分别为12.7±28.52和14.2±12.21。接受最高剂量右美托咪定的患者随时间变得越来越清醒；然而，观察到从基线值输注后6小时的平均改变少于使用较低剂量观察到的结果；从基线最大BIS评分的输注前平均改变为-8.2±13.43且在输注后6小时为2.3±14.86。概述了ITT群体在治疗期间的每一时间点的SQI。SQI值在快速浓注剂量后/输注前时在3个右美托咪定剂量组中类似，且保持持续稳定至输注后16小时；在右美托咪定输注后16小时存在更多的变异性。
UMSS评分与右美托咪定血浆浓度之间的相关性分析如表41中所示。Pearson相关性用于检验血浆右美托咪定与UMSS评分的零点校正，在如下时间点观察到显著相关性：输注低剂量-右美托咪定开始后30分钟(p＝0.0266)、中剂量右美托咪定EOI后8小时(p＝0.0423)和高剂量右美托咪定EOI前30-15分钟(p＝0.0255)和EOI之后60分钟(0.0502)。除这些时间点之外，右美托咪定血浆浓度与UMSS镇静评分无关。
进行UMSS评分与右美托咪定血浆AUC0-t之间相关性的分析。数据提示无临床意义。
进行UMSS评分与来自血浆的右美托咪定Clw之间相关性的分析。对于低剂量观察到最强相关性；在输注前观察到显著相关性(p＝0.0015)、输注后1小时(p＝0.0191)和输注后12小时(p＝0.0385)。对于高剂量右美托咪定在中断输注时也观察到显著相关性(p＝0.0295)。进行UMSS评分与右美托咪定Cl之间相关性的分析。对于低剂量右美托咪定在输注前和输注后12小时观察到UMSS评分与右美托咪定清除率之间的显著相关性(分别为p＝0.0371和p＝0.0470)。
仅具有用于计算主要药代动力学参数的药代动力学数据的患者包括在药代动力学分析群体中。一般而言，不输入漏失数据。
对于接受低剂量-右美托咪定(0.25μg/kg/小时)的患者、接受中-剂量右美托咪定(0.5μg/kg/小时)的患者和接受高剂量右美托咪定(0.75μg/kg/小时)的患者，由患者综述右美托咪定的药代动力学样品采集时间和相应的测定值。药代动力学参数将右美托咪定综述为自然对数变换。还综述了展示为右美托咪定测定值的药代动力学参数。
UMSS评分与右美托咪定血浆浓度之间的相关性分析如表41中所示。不存在对响应的相关性数据。在如下时间点观察到UMSS评分与右美托咪定血浆浓度的显著相关性：输注低剂量右美托咪定后30分钟(p＝0.0266)、输注高剂量右美托咪定结束前30-15分钟(p＝0.0255)和输注中-剂量右美托咪定结束后8小时(p＝0.0423)。
药代动力学特性显示在0.25、0.50和0.75μg/kg/小时剂量水平中的线性和剂量的比例性；当剂量增加时，AUC和Cmax的比例增加。将平均剂量分别指定为20.5、40.4和65.1μg至0.25、0.50和0.75μg/kg/小时剂量水平；正如所示的，剂量因此增加。右美托咪定的AUC0-inf和Cmax在0.25-0.75μg/kg/小时剂量水平下与剂量成正比。对于低、中和高剂量水平，右美托咪定的表观t1/2分别为2.33hrs、2.12hrs和3.05hrs。在3种剂量水平和95％置信区间中的几何平均斜率为AUC0-inf1.263(0.820,1.706)和Cmax 0.898(0.652,1.143)。在3个右美托咪定剂量组之间观察到平均血浆浓度、AUC0-t和AUC0-inf的剂量依赖性增加。在本研究中对于右美托咪定推定了AUC0-t、AUC0-inf和Cmax剂量的比例性。对于任意剂量组未观察体重调整的清除率与年龄关系的显著性差异。
对于全部剂量水平，患者从给药前到输注后2小时具有深度镇静(UMSS 3-4)并且在4小时输注后到输注结束时维持中度镇静水平(UMSS 1-3)。对于低剂量在输注开始后30分钟、对于中剂量在输注结束后8小时且对于高剂量在输注结束后30-15分钟和输注结束后60分钟，在血浆浓度与UMSS之间存在关联的相关性。
38位患者接受至少1种剂量的右美托咪定且包括在安全性分析组中。2位患者(指定为高剂量右美托咪定治疗组)未完成本研究治疗；这些患者不包括在ITT或药代动力学分析中。每个治疗组中12位患者(总计36位患者)完成了研究药物输注。将接触研究药物概括在表42中。对于36位ITT患者指定的平均剂量对于0.25、0.50和0.75μg/kg/小时剂量水平分别为20.5、40.4和65.1μg，正如剂量因此增加所示的。所输注剂量的平均值期限对于低、中和高剂量水平分别约为9.1、10.0和11.2小时。
表42.接触右美托咪定(总剂量)的概述-ITT群体
a低剂量右美托咪定：(0.35μg/kg快速浓注，0.25μg/kg/小时输注)。
b中-剂量右美托咪定：(0.7μg/kg快速浓注，0.5μg/kg/小时输注)。
c高剂量右美托咪定：(1.0μg/kg快速浓注，0.75μg/kg/小时输注)。
d总剂量等于负荷剂量和维持剂量的总和。
e总剂量期限为负荷剂量和维持剂量期限的总和。
ITT＝意向性治疗，max＝最大值，min＝最小值，N＝患者数量，SD＝标准偏差
安全性群体中的全部38位患者和36位ITT位患者在给予首次剂量的右美托咪定至中断研究药物给药后经过24小时为止的期间经历至少1种治疗意外的不良作用。33位患者经历被视为与治疗相关的治疗意外的不良作用。具有治疗意外的不良作用最高发生率的SOCs包括血管疾病SOC(同时接受低剂量的右美托咪定的10位患者[83.3％]，同时接受中剂量的右美托咪定的10位患者[83.3％]，在使用高剂量的右美托咪定治疗期间的14位患者[100.0％])和代谢和营养障碍SOC(同时接受低剂量的右美托咪定的10位患者[83.3％]，同时接受中剂量的右美托咪定的12位患者[100.0％]，同时接受高剂量的右美托咪定的7位患者[50.0％])；和心脏病SOC(在使用低剂量的右美托咪定治疗期间的3位患者[25.0％]，在使用中剂量的右美托咪定的治疗期间的4位患者[33.3％]，在使用高剂量的右美托咪定治疗期间的4位患者[28.6％])。
大部分治疗意外的不良事件被视为在强度方面是轻度的(低剂量右美托咪定的9位患者[75.0％]，中剂量右美托咪定的9位患者[75.0％]，高剂量右美托咪定的7位患者[50.0％])。小百分比的治疗意外的不良作用被视为强度方面中度的(低剂量右美托咪定的2位患者[16.7％]，中剂量右美托咪定的3位患者[25.0％]，高剂量右美托咪定的7位患者[50.0％])。在低剂量右美托咪定治疗组中的1位患者经历被视为重度的治疗意外的不良作用。大部分治疗意外的不良作用被视为与药物相关：低剂量右美托咪定(11位患者,91.7％)；中-剂量右美托咪定(11位患者,91.7％)；和高剂量右美托咪定(11位患者,78.6％)。
安全性群体中的38位患者报告了一百七十一(171)种治疗意外的不良作用。4位患者，高剂量组3位和中剂量组中1位，经历导致研究药物中断的治疗意外的不良作用。无患者因死亡中断研究药物。最常见报告的治疗意外的不良作用是高血糖症和高血压。高血糖症的发生率在中剂量右美托咪定中高于在低剂量和高剂量右美托咪定中(低剂量右美托咪定83.3％；中-剂量右美托咪定100.0％；高剂量右美托咪定50.0％)。高血压的发生率在全部3个右美托咪定剂量组中类似(低剂量右美托咪定66.7％；中-剂量右美托咪定,58.3％；高剂量右美托咪定71.4％)。
与研究药物相关的治疗意外的不良作用高血压的发生率最高(低剂量右美托咪定66.7％；中-剂量右美托咪定58.3％；高剂量右美托咪定50.0％)。与研究药物相关的治疗意外的不良作用的发生率在全部3个右美托咪定剂量组中类似。低和中右美托咪定剂量组中所经历的大部分治疗意外的不良作用在强度方面为轻度的(低剂量9位患者，75.0％；中剂量9位患者，75.0％)。
在低和中右美托咪定剂量组中小百分比的患者经历治疗意外的不良作用，它们在强度方面为中度(低剂量2位患者，16.7％；中剂量3位患者，25.0％)。在高右美托咪定治疗组中类似百分比的患者经历轻度和中治疗意外的不良作用；7位患者即50.0％经历轻度治疗意外的不良作用，7位患者即50.0％经历中度治疗意外的不良作用。仅报告1位严重治疗意外的不良作用且属于低右美托咪定剂量组。
25位患者经历至少1种被研究者视为研究期间轻度的治疗意外的不良作用。12位患者经历至少1种被视为中度的治疗意外的不良作用，且1位患者经历至少1种被视为强度方面重度的治疗意外的不良作用。在研究期间报告1例死亡。4位患者经历导致中断研究药物的治疗意外的不良作用。
在3个右美托咪定剂量水平之间在临床实验室检查结果、选择的生命体征(收缩压、舒张压、平均动脉血压、体温、呼吸频率)或身体检查发现方面不存在有意义的差异。在低和中-剂量右美托咪定组中的1位患者(8.3％)(贫血)和低剂量右美托咪定组中的2位患者(16.7％)(血小板减少)中各自观察到临床显著性的血液学异常。除1位在低剂量右美托咪定组中存在血小板减少的患者之外，这些报告的不良作用中无一是治疗中意外发生的。在所有时间点时，对于在高剂量右美托咪定治疗组中观察到的心率平均改变高于其他治疗组。
观察到视为不良作用的如下化学实验室数据中的临床显著性异常：高钾血症(每个剂量组中1位患者)、高钠血症(低剂量组中1位患者)、低钙血症(低和中剂量组中各1位患者)、低血糖症(低和中剂量组中各1位患者)和低钾血症(低和中剂量组中各1位患者)。
与血管疾病相关的治疗意外的不良作用包括高血压(8位患者，低剂量；7位患者，中剂量；和10位患者，高剂量)和低血压(5位患者，低剂量；5位患者，中剂量；和10位患者，高剂量)。观察到心率从基线到至多且包括输注后第5小时的改变具有统计学显著性治疗差异。与心率相关的治疗意外的不良作用包括在给予低剂量右美托咪定的3位患者、给予中-剂量右美托咪定的1位患者和给予高剂量右美托咪定的3位患者中的心动过速。在体温方面观察到从基线开始到输注后第28小时具有统计学显著性的治疗差异；低、中和高剂量右美托咪定的从基线改变的体温分别为-1.43±1.559℃、0.30±0.265℃和1.46±1.041℃(p＝0.008)；在任意群体时间点无显著性差异。与体温相关的治疗意外的不良作用包括低体温(1位患者，低剂量；和2位患者，中剂量)和过高热(1位患者，低剂量；和1位患者，高剂量)。在呼吸频率方面未观察到具有临床意义的改变且未报告相关的不良作用。无身体检查发现被视为临床有意义的或报告为不良作用。将ECG结果报告为7位患者的不良作用。ECG-相关不良作用包括局部缺血(低剂量组中2位患者)、ECG倒置T-波(低剂量组中1位患者)、ST段升高(低剂量组中1位患者)、心动过缓(中剂量组中1位患者)、ECG改变(高剂量组中1位患者)和窦性心动过缓完全性心脏传导阻滞(高剂量组中1位患者)。
在低剂量组(中断输注24小时内)中1位患者(8.3％)、中剂量组(输注后2-4周或下一次随访时)中1位患者(8.3％)和高剂量组中(中断输注后24小时内)2位患者(14.3％)报告了在SAP中定义的肝毒性；未报告与肝毒性相关的不良作用。在本研究中无患者报告DLT。
将芬太尼作为另一种术中镇静药以各右美托咪定剂量水平给予每位患者。芬太尼的给药量在接受中(69.32μg)和高(80.20μg)剂量的右美托咪定的患者中低于接受低(99.32μg)水平的那些患者。对术后患者给予芬太尼、咪达唑仑和吗啡硫酸盐。不存在对于涉及接受任意另外的镇静药的另外镇静量所观察到的治疗差异。在观察输注后的大部分时间点，对接受中等水平的右美托咪定的患者给予另外的镇静或止痛的药的患者百分比比接受低水平的那些患者百分比增加。在观察输注后的大部分时间点，在右美托咪定高剂量水平中接受另外的镇静或止痛的患者百分比比低剂量水平中的那些患者百分比减少。在所观察到的任意输注后时间点在给予患者右美托咪定剂量水平与芬太尼、咪达唑仑和吗啡硫酸盐的量之间无明显的相关性。
这是在婴儿中单一快速浓注剂量的右美托咪定、然后是连续输注至多24小时的单一中心、I期剂量递增药代动力学、药效学研究，所述婴儿直接来自心脏手术术后并且需要在术后期间气管插管与机械通气。右美托咪定是高度选择性的具有安眠和抗焦虑特性的α2激动剂，这归因于在蓝斑中的α2A-肾上腺素能受体。右美托咪定最初在1999年批准用于在重症监护设施中插管和机械通气的患者镇静至多24小时，且近期将右美托咪定批准为短效(<24小时)镇静药，其用于手术和其他操作之前和过程中的未插管的成年患者。将38位心脏术后状态的婴儿制定入3个治疗组：低剂量右美托咪定(12位患者)、中-剂量右美托咪定(12位患者)和高剂量右美托咪定(14位患者)。36位患者(每个剂量中12位)完成了右美托咪定输注。患者主要是具有8.3个月平均值年龄的白种人(61.1％)。低剂量右美托咪定组中的患者接受0.35μg/kg快速浓注、0.25μg/kg/小时输注，中-剂量右美托咪定组中的患者接受0.7μg/kg快速浓注、0.5μg/kg/小时输注，高剂量右美托咪定组中的患者接受1μg/kg快速浓注、0.75μg/kg/小时输注。在快速浓注给药前至EOI时间点后至多18小时采集药代动力学样品用于测定右美托咪定药代动力学参数。在药代动力学群体中有36位患者；36位患者完成了治疗。通过定期检查BIS监护器评价镇静和止痛特性，直到中断输注且临床护理组认为后者苏醒为止。还给予每小时评价了UMSS评分，直到除去BIS传感器为止。
观察右美托咪定药代动力学评价的主要变量：峰值血浆浓度(Cmax)、从0时到最后定量时间点的血浆浓度-时间曲线下的面积(AUC0-t)、从0时到时间无穷大的血浆浓度-时间曲线下的面积(AUC0-inf)、测定的峰值血浆浓度的时间(Tmax)、末端消除速率常数(λz)、末端半衰期(t1/2)、结束时的输注浓度(稳态Css)、血浆清除率(Cl)和分布容积(Vd)。使用Cmax、AUC0-t和AUC0-inf的平均值分析证实剂量-比例性。在本研究中在所述年龄范围内无明显的清除率和体重调整的清除率改变。每隔一小时连续监测药效学评价，直到中断输注后24小时为止，且包括心率、血压、平均动脉血压、心律、氧饱和度和呼吸频率。BIS和UMSS用于评价镇静水平。在3种右美托咪定剂量水平之间在收缩压、舒张压、平均动脉血压、体温、呼吸频率)或身体检查发现方面无有意义的差异。给予较高快速浓注剂量导致镇静水平较深(BIS)；从基线的改变对于接受高剂量右美托咪定的患者低于接受输注后至多6小时较低剂量的患者。在安全性群体中的38位患者中，全部患者经历至少1种被视为治疗中意外的不良作用。33位患者经历至少1种被视为与治疗相关的不良作用。具有治疗意外的不良作用最高发生率的SOCs包括血管疾病SOC(同时接受低剂量右美托咪定的10位患者[83.3％]，同时接受中剂量右美托咪定的10位患者[83.3％]和在使用高剂量右美托咪定治疗期间的14位患者[100.0％])和代谢和营养障碍SOC(同时接受低剂量右美托咪定的10位患者[83.3％]，同时接受中剂量右美托咪定的12位患者[100.0％]和同时接受高剂量右美托咪定的7位患者[50.0％])。在本研究中，无患者经历DLT。
按照本研究主要目的的安排，在本研究中证实药代动力学(平均血浆浓度、AUC0-t和AUC0-inf)和镇静水平的剂量-依赖性增加。在所研究的大部分时间点，在镇静水平与血清血浆浓度之间无显著性相关性，对任意测试剂量观察到AUC0-t或AUC0-inf。此外，在大部分测试的时间点未观察到UMSS评分与右美托咪定清除率(体重调整的和无体重调整的)之间的相关性。右美托咪定在心脏术后婴儿患者中一般是充分耐受的。
衍生了如下有关来自心脏手术的术后婴儿的右美托咪定的给药的结论：
药代动力学特性显示在0.25、0.50和0.75μg/kg/小时剂量水平中的线性和剂量的比例性；当剂量增加时，AUC和Cmax比例增加。
对于全部剂量水平，患者从给药前到输注后2小时具有深度镇静(UMSS 3-4)并且在4小时输注后到输注结束时维持注中等镇静水平(UMSS 1-3)。
对于低剂量输注开始后30分钟、中剂量输注结束后8小时和高剂量输注结束前30-15分钟和输注结束后60分钟，在血浆浓度与UMSS之间存在相关性。
在本研究中的整个年龄范围内在清除率或体重调整的清除率方面无明显改变。
在大部分时间点，在右美托咪定血清血浆浓度与右美托咪定镇静水平或清除率之间无相关性。
观察到在高剂量右美托咪定治疗组中的患者的心率平均改变高于其他治疗组。
本研究中右美托咪定的给药剂量一般是充分耐受的。
在3个剂量组之间未观察到安全性方面的具有临床意义的差异。
实施例6：右美托咪定在儿科患者中的药代动力学数据集合
采集来自实施例1研究、实施例3研究和实施例5研究的药代动力学数据。数据包括接受使用右美托咪定治疗且具有至少1个可测量的血浆浓度与相关给药和样品定时信息的患者。对于实施例1，包括的受试者仅为原始30位患者群体研究中的受试者。对于实施例5，仅包括来自接受至少2小时维持输注右美托咪定并且具有至少1个可测量血浆浓度与相关给药和样品定时信息的患者的数据。对数据进行右美托咪定的药代动力学群体进行分析，包括协变量评价。
在实施例5和实施例3研究中的全部受试者中进行全分布药代动力学采样。在实施例1研究中，基于受试者年龄和体重对受试者在6或7个方案-指定的时间采集血液。在实施例1研究中，除非无法获得，否则通过中央静脉或外周静脉或动脉供血管采集用于药代动力学分析的血样(0.15mL)，在这种情况中，从毛细血管中抽取采集样品(足跟针刺)。如果适合，在输注部位相对的部位抽取血样。I组中体重低于2kg的受试者在负荷剂量结束时、维持输注开始后10-14h、维持输注结束时、维持后10-30分钟和维持后3-4h和6-10h抽取血液。I组中体重低于2kg的受试者在负荷剂量结束时、维持输注开始后4-8h和10-14h、维持输注结束时、维持后10-30分钟和维持后1-2h和6-10h抽取血液。II组中的受试者在负荷剂量结束时、维持输注开始后4-8h、维持输注结束时、维持后10-30分钟和维持后1-2h、3-4h和6-10hrs抽取血液。
在实施例5研究中，在远离输注的部位采集血样(1mL)用于药代动力学测定。根据下列方案抽取血液：负荷剂量前、在维持输注开始后0.5、1、2、4-6hrs、在维持输注结束前30-15分钟和维持输注结束后0.25、0.5、1、2、4、8、12和15-18hrs。
在研究实施例3中，在输注的相对部位采集静脉血样(1mL)用于药代动力学测定。根据下列方案抽取血液：负荷剂量前≤30分钟、负荷剂量结束前5分钟、在维持输注开始后0.5、1、2、4-6h、在维持输注结束前30分钟和维持输注结束后10分钟、0.5、1、2、4和10hrs。
将血样采集入包含肝素作为抗凝剂的标记的试管。使用验证的高效液相色谱法-串联质谱法对人血浆中的右美托咪定定量。定量下限(LLOQ)对于实施例5研究为4.24pg/mL，对于研究实施例3为30.24pg/mL，且对于实施例1研究为29.97pg/mL。对于研究实施例3和实施例1研究，如果必要，合并给药信息、药代动力学采样信息、右美托咪定浓度和协变量数据，以构建分析-就绪的数据组中每位受试者从首次剂量开始到最后血样时间有序顺序的相关事件。研究实施例3和实施例1研究的分析-就绪数据组是合并实施例5研究的补充的分析-就绪数据组的组。
探查了解释右美托咪定药代动力学中的变异性的选择的协变量的可能性。在筛选访问时确定下列时间-不变量(稳定)人口统计和临床协变量并且推定在试验期间保持恒定：
·体重，kg
·年龄，岁
·丙氨酸氨基转移酶，U/L
·总胆红素，mg/dL
·种族划分：1＝高加索人，2＝黑人，3＝亚洲人，4＝印第安人，5＝西班牙人，6＝其他
·性别：0＝男性，1＝女性
·心脏生理学：0＝双-心室，1＝单心室
·在手术之前24h或过程中或在治疗期间伴随应用葡萄苷酸化途径抑制剂：0＝无，1＝有
·静脉内白蛋白输注：0＝无，1＝有
·心肺转流术应用：0＝无，1＝有
·孕龄：1＝早产(≥28至<36周)，0＝足月(term)(≥36-≤44周)；和
·采样部位，0＝静脉，1＝动脉，2＝毛细血管(足跟针刺)。
仅在实施例1研究中记录采样部位并且推定为用于研究的静脉，其中未记录信息。因在实施例5研究中指定的过去药物史集合的时间范围有限(即手术前24h)，不可能探查伴随代谢诱导物的作用。从实施例5研究中未得到天冬氨酸氨基转移酶和血清白蛋白数据且由此不视为可能的协变量。
尽管右美托咪定是CYP2A6的底物，但是有关CYP2A6抑制的综述性文献综述了鉴定极为有限数量的显示抑制这种CYP酶的商购药物。当认为这些活性剂具有在儿科群体中应用的可能性时，将该因素的另外的协变量评价确定为不必要的。
SAS 9.1或以上版用于数据准备、概括统计表和图形展示。如果适合，使概括统计表计算机化以描述从属和独立变量，包括平均值、中位值、标准偏差和其他测量值。使用计算机程序NONMEM(R)VI版,Level 2.0进行群体药代动力学模型化。使用在Linux发布的OpenSUSE 10.2下运行的Intel x86计算机进行NONMEM分析。所用的Fortran编辑器为GNUFortran编辑器，为GCC 3.3.5版编辑器的组成部分。
对于每种分析，NONMEM计算了目标函数的最小值(MVOF)，即与数据的负2倍对数可能性成正比的统计值。就层次模型而言，通过包含参数产生的MVOF改变是随渐近的χ2-分布的自由度数量，所述自由度数量等于添加到模型中或从其中删除的参数数量。使用相互作用方法的一级条件评估(FOCE)用于模型研发过程的所有阶段。
根据分析数据组生成各种示意图和表以理解在预期模型方面的数据信息成分，查找离群值和/或可能的离群值，评价数据中可能的趋势，并且确定在数据操作和分析数据组生成中是否存在任何误差。这种探查性分析也用于证实所测试的模型的适合性和验证模型推定。数据可视化技术用于查找可能在分析过程中导致显著性偏差的模式和离群值。将离群值定义为明显衍生自在特定受试者中测定的其余观察结果的异常观察结果。将右美托咪定的药代动力学模型研发的一般方法概述如。
1.探查数据分析。
2.使用采集的实施例5研究数据和研究实施例3数据包括协变量分析精化最初实施例5研发的右美托咪定群体药代动力学模型。
3.来自实施例1研究的数据后的右美托咪定群体药代动力学模型进一步精化成为可利用的且与在先的数据组采集在一起。重新评价协变量对药代动力学参数的影响。
4.使用预想校正的视觉预测检查(VPC)法的最终模型评价。为了避免潜在的在协变量子模型中的作用多重共线性或混杂，检验协变量之间的相关性。生成在所有连续协变量的配对散点图和连续协变量与类别协变量关系的箱线图(boxplot)。除预计在该群体中相关的体重和年龄之外，在相同参数-协变量模型中绝不包括2个高度相关的协变量。
最初将右美托咪定的线性开放式2-房室模型测试为潜在的基础结构模型。基于来自实施例5和实施例3研究的右美托咪定浓度数据精化该模型，以确定随机效应的适合特征。尽管该模型包括体重、年龄、时间对CPB的影响和心脏生理学(单心室或双心室)对处置参数的影响，但是最初对该分析评价的基础结构模型不包括协变量效应，除非需要这种效应实现模型稳定性。推定体重和年龄的影响被视为给予这种患者群体特征的基础结构模型的组成部分和它们可能对药代动力学的影响。当来自实施例1研究的数据成为可利用的，群体药代动力学模型适用于集合的数据并且再次精化。重新评价协变量对药代动力学参数的影响。
进行协变量分析以探查在具有评估的个体间变异性(IIV)的药代动力学模型参数中右美托咪定变异性的可测定的来源。表43列出了考虑协变量效应的参数。
缩写：CL，消除清除率；Vc，中央房室容量
图解和统计学方法用于研发协变量模型和评价其相关性的数学形式及其统计学显著性。在研发基础结构药代动力学模型后，以单变量方式评价协变量对选择的右美托咪定药代动力学参数的影响。检查示例未解释的在CL和Vc中的IIV与协变量之间的相关性的诊断图以鉴定可能的趋势和测试用于参数-协变量相关性的适合的函数形式(例如线性、幂函数或指数)。在该模型中包括MVOF(α＝0.05，χ2-分布的自由度为1)中提供至少3.84改变和在所关注的参数中IIV减少5％的协变量，并且重复该过程。在完成向前选择后重新评价完全多变量模型中IIV的误差模型。
在对误差模型进行全部调整后进行单变量(univariate)反向消除。将协变量视为显著性的且保持在模型中，条件是在从模型中除去时提供至少10.83的MVOF改变(α＝0.001，χ2-分布的自由度为1)。对于在IIV和残差(residual)变异性(RV)误差模型中的任意保留偏差(remaining biases)评价减少的具有所有显著性协变量的多变量模型。评价参数中未解释的IIV与所有协变量关系的诊断图以检测协变量模型中的任意不适当性或偏差并且确保没有可以表示该模型未充分描述的潜在相关性的趋势保留。检查模型协变量方程的可能简化形式，例如可以还原成线性函数(幂项约为1.0)的幂函数或可以使用较少的组或参数重新定义的明显分散的组协变量。检查拟合适度的诊断图的模型错配。
使用基于模拟的预测校正的VPC法评价最终模型的适当性。最终模型用于使用NONMEM模拟分析数据组的1000个复制样本。根据模拟和观察的比较用数据计算有意义的统计值；例如，计算时间、治疗组和年龄的分散二进制目标文件(bins)(范围)内的右美托咪定浓度分布的5％、50％(中位值)和95％。然后将这些模拟的浓度百分位数与自维持输注结束以来的时间绘图，其中原始观察的数据组和/或百分位数基于观察的覆盖的数据以在视觉上评价基于模型的模拟数据与观察的数据之间的一致性。
由于在这些研究和受试者范围中在年龄(和体重)方面使用宽泛的剂量，所以使用如Bergstrand等人提示的预测校准的VPC，其中二进制目标文件由时间、治疗组和年龄定义(参见AAPS J.2011；13(2):143-151)。这种技术提供增强的诊断可能的模型错误设定(missepcification)的能力，通过在剂量或其他有影响的协变量的可能较大的变异性中框并(binning)时除去普通VPC中引入的变异性实现。接受来自131位受试者和3种研究的总计1448个右美托咪定浓度记录。排除后，得到采集自这些研究中120位受试者的1279个右美托咪定浓度用于分析(表44)。
表44.群体药代动力学分析中包括的每种研究的数据处置
缩写：EDA，探查数据分析；NA，不适用。
a注意：表示指定为异常值的观察结果的行。
b Su F,Nicolson SC,Gastonguay MR,等人Population pharmacokinetics ofdexmedetomidine in infants after open heart surgery.Anesth Analog.2010；110(5):1383-1392。
表45概括了分析、研究和随机化治疗组中包括的受试者数量和右美托咪定浓度。
表45.研究和右美托咪定治疗组中受试者数量和右美托咪定浓度的概括
受试者人口学特征、总计和研究如表46中所示。
表46.研究的人口学特征概述
总之，稍多于一半的受试者为男性(55％)，中位值年龄为1.56岁(范围在0.01-16.97岁)且中位值体重为10.35kg(范围在1.12-99kg)。大部分受试者为高加索人(55％)。对于大部分而言，3种研究中表示的年龄和体重范围包含从小婴儿到接近成年人的连续成熟和大小，其中在研究之间的这些特征几乎没有或无重叠。正如表47中所示，对于全部受试者平均丙氨酸氨基转移酶水平为21.0U/L，其中实施例5受试者中的平均值(24.0U/L)稍高于实施例3(19.0U/L)和实施例1(19.5U/L)受试者中的平均值。全部组中的总胆红素平均值为0.5mg/dL；不过，总胆红素水平被视为在实施例1受试者中较高(总胆红素平均值水平为4.65mg/dL)。
表47.研究的实验室值的概括
表48显示受试者心功能状态(心肺转流术和心室生理学)、白蛋白输注或已知为葡萄苷酸化途径抑制剂的药物的给药和用于右美托咪定浓度的药代动力学分析的采血部位的概括统计表。
表48.心功能状态、伴随药物和药代动力学采样部位概述
所有实施例5受试者和大部分实施例3受试者(70.7％)进行心肺转流术，但实施例1研究中进行该手术操作的受试者相对较少(19.2％)。具有单心室生理学的受试者仅存在于实施例5研究中(52.8％)。总之，大部分受试者(84.2％)不接受白蛋白输注，且89.2％的受试者在手术前24h、手术过程中或右美托咪定治疗过程中接受已知为葡萄苷酸化途径抑制剂的共同用药。
根据实施例1、3和5中预定的研究方案在接近负荷剂量时、接近维持输注开始和过程中和中断维持输注后采集用于测定右美托咪定浓度的血浆样品。在整个研究过程中每位个体受试者贡献的血浆右美托咪定浓度数量为1-13，其中受试者在实施例5中每位受试者提供的最多(10-13，中位值13)，在实施例3中每位受试者提供类似的数量(1-12，中位值12)，来自实施例1的较少，正如所预计的(5-7，每位受试者中位值7个样品)。负荷剂量和维持输注的右美托咪定剂量的总范围较大(分别为56ng-140,000ng和357ng-828,800ng)。右美托咪定负荷剂量和维持输注剂量的概括统计表如表5A、27A和37中所示。
由于查看了全部治疗组，所以实施例1、3和5研究的中位值总右美托咪定剂量分别为2184ng、36,011ng和120,550ng。负荷剂量(在几乎全部治疗组中中位值为0.167h)和维持剂量(在几乎全部治疗组中中位值范围约为6h-9h)的输注期限在整个研究过程中相当一致。
图16A-C显示了自3种研究中每个治疗组的负荷剂量输注开始以来血浆右美托咪定浓度与时间关系的线图(lineplot)。在图17A-C中，显示了每个治疗组自维持输注结束以来右美托咪定浓度与时间关系的线图。基于输注结束后测定的浓度，这些图启示2-房室模型能够充分地描述这些数据。尽管这一发现与在先描述右美托咪定在婴儿中的群体药代动力学的报告一致，但是还检验了其他类型的模型。
图18A-B显示了分层次研究的维持输注结束以来剂量-校准的右美托咪定血浆浓度与时间关系的半对数散点图，证实右美托咪定药代动力学在来自实施例3和实施例5研究的全部治疗组中一般是类似的。平滑线条用于这些图以示例每个治疗组中随时间变化的趋势。在来自实施例1研究的最低剂量组(0.05mg/kg+0.05mg/kg/h)中似乎存在倾向于较高剂量-校准的右美托咪定浓度的趋势，然而，该模式在0.10mg/kg+0.10mg/kg/h和0.20mg/kg+0.20mg/kg/h剂量组中似乎较少。
使用实施例5和实施例3研究的BLQ样品百分比相当类似(在每种研究中稍少于10％且总计分别为3％和5％)，不过，作为BLQ的样品百分比远高于实施例1研究中的百分比(研究的约40％且总计5％)。BLQ样品保留在数据组中且将其设定在用于测定具体研究中的右美托咪定浓度的测定法中一半LLOQ的值。
从研究实施例3和实施例5中采集的数据最初用于模型研发。基于在先的模型化尝试和探查分析结果(特别是右美托咪定浓度与时间关系的散点图)，使2-房室模型和1-和3-房室线性模型与数据拟合(参见Su等人)。哺乳动物2-房室模型最佳地描述了数据，其中使用指数误差模型对CL、Vc、Q和Vp容量评估了IIV。对于每种研究使用合并的累加和恒定变异系数误差模型分别评估了残差变异性。
基于文献推荐，对于清除率和容量参数(CL和Q，0.75且Vc和Vp，1.0)，包括体重标度的固定异速增长指数。这些标准指数预测在体重增加的同时CL和Q低于成比例地增加且Vc和Vp随体重的增加而成正比地增加。在描述来自这2种研究的数据的基础结构药代动力学模型中还包括在年龄与Vp之间的负线性相关性和相关年龄和Q的负幂函数。
对于2-房室模型拟合的药代动力学参数估计值和估计值的标准误如表49中所示。
表49.来自仅使用实施例5和实施例3数据研发的右美托咪定药代动力学模型的参数估计值和标准误
缩写：CL，消除清除率；IIV，个体间变异性；NA，不适合；％CV，表示为百分比的变异系数；％SEM，表示为百分比的平均值标准误；Q，房室间清除率；RV，残差变异性；Vc，中心房室容量；Vp，周边房室容量；WTKG，以kg计的体重。
b典型
c典型
d典型
e残差变异性估计值表示为方差。实施例5中RV的相应的％CV在2.12ng/L时为108％CV(检测下限的一半)至在700ng/L时为19％CV。
f残差变异性表示为方差。实施例3中RV的相应的％CV在15.12ng/L时为79％CV(检测下限的一半)至在2000ng/L时为27％CV。
使用合理的精确度估计大部分参数(表示为百分比的平均值标准偏差[％SEM]<34％)，除Vp的IIV之外，其使用稍低的精确度估计(％SEM＝56.7％)。诊断图显示与数据拟合良好，其中无明显偏差，除在输注结束后超过10h测定的浓度适度低于预测值之外。这种低于预测值可以归因于后期样品的预测水平低于测定的定量限，其中将观察的数据固定在测定限一半的值。
通过将实施例1数据添加到采集的实施例3和实施例5数据组中持续模型研发。当使用实施例5和实施例3数据研发的模型适用于采集的数据组时，包括实施例1，最初在许多参数之间观察到高度相关性。由于在来自实施例1的受试者的体重和年龄与来自另外2中研究的年长受试者存在差异，所以接下来评价仅包括体重异速增长函数的模型，除去在先模型中包括的年龄的附加效应。在使用首先采集的数据组精化该模型后，然后进行了成熟对不同药代动力学参数的效应。
在评价成熟对右美托咪定药代动力学的影响的过程中，对早产受试者(即具有来自实施例1的孕龄≤28周的那些受试者)和新生儿(即年龄小于1个月的受试者，与孕龄无关)测试与所有其他受试者相比的异速增长的指数改变。新生儿的CL和Vc的异速增长的指数改变与MVOF的最大程度地减少(约48个点)和参数估计值的良好精确度相关，且由此保留在模型中。还发现Q和Vp与年龄具有统计学显著性相关性。幂函数用于描述这些参数与年龄之间的负相关性(即两种参数均随年龄而减小)。
实施例1、3和5采集的数据组的最终基础结构药代动力学模型是2-房室模型，其具有使用指数误差模型估计CL、Q、Vc和Vp的IIV、用于每种研究的单独累加和恒定的RV模型的变异系数、清除率和容量参数的固定异速增长的指数与另外有关新生儿CL和Vc指数的改变、对幂函数描述的Q和Vp的年龄效应(均随年龄的增加而减小)和有关CL和Vp的IIVs的协方差参数和有关Q和Vc的IIVs。最终基础结构2-房室模型和标准误如表50中所示。
表50.来自右美托咪定基础结构模型的参数估计值和标准误
目标函数的最小值＝11069.294
缩写：CL，消除清除率；IIV，个体间变异性；NA，不适合；NEO，新生儿指示变量；％CV，表示为百分比的变异系数；％SEM，表示为百分比的平均值标准偏差；Q，房室间清除率；RV，残差变异性；Vc，中心房室容量；Vp，周边房室容量；WTKG，以kg计的体重。
a典型
b典型
c典型
d典型
e残差变异性估计值表示为方差。实施例1中RV的相应的％CV在14.97 ng/L时为51％CV(检测下限的一半)至在200 ng/L时为44％CV。
f残差变异性估计值表示为方差。实施例5中RV的相应的％CV在2.12 ng/L时为112％CV(检测下限的一半)至在700 ng/L时为19％CV。
g残差变异性估计值表示为方差。实施例3中RV的相应的％CV在15.12 ng/L时为75％CV(检测下限的一半)至在3000 ng/L时为26％CV。
除新生儿Vc的异速增长的指数成比例改变的参数(％SEM 56.7％)之外，使用合理的精确度估计全部其他固定和随机模型参数(大部分％SEMs<40％)。拟合适度图如图19A-B中对实施例1、3和5的采集的数据组的基础结构模型所示。诊断图显示与采集数据的良好拟合且无明显偏差。
对CL和Vc测试下列协变量：性别、种族划分、心肺转流术应用、白蛋白输注(存在)和采用部位(动脉与静脉与毛细血管)。对CL仅测试下列协变量：丙氨酸氨基转移酶、总胆红素、葡萄苷酸化途径抑制剂(存在)和心脏生理学(单心室与双心室)。将种族划分的影响模型化为高加索人与西班牙人与因样品大小小而合并的所有“其他”种族组(亚洲人、黑人)。使用线性和幂函数模型在NONMEM中测试每种连续协变量效应。使用累加改变测试类别协变量。生成δ-参数图以示例CL或Vc中剩余未解释的IIV与所关注的协变量之间可能的相关性。显然没有明显的表明可能的参数-协变量相关性的趋势。此外，在年龄和体重的图中没有趋势表明这些因素足以说明基础结构模型，包括异速增长的体重相关性和附加的成熟效应。尽管几个协变量(总胆红素、白蛋白输注和丙氨酸氨基转移酶对CL)的作用具有统计学显著性(基于其在模型中包含后MVOF减少的P值<0.05)，但是这些协变量效应中无一还与CL中IIV减少≥5％相关。
作为单变量正向筛选结果的结果，不再向基础模型中添加协变量。因此，不进行反向消除步骤，且接下来为进一步精化和简化而评价这种基础模型。接下来检查正向选择(forward selection)后基础结构模型以尝试可能的简化，从而鉴定足以表征这些数据的最适合和节俭的模型。处于新生儿有关Vc的异速增长的指数移动导致MVOF以非统计学显著性方式增加，为1.991(P值>0.05)，且由此从模型中除去。还对实施例1的RV模型进一步简化成恒定变异系数误差模型；这种简化也与为1.331的MVOF的非统计学显著性增加(P值>0.05)相关且由此执行。
检查拟合适度诊断图的模型不适合性。还评价了操作BLQ样品的几种可选方法，包括Beals M3方法和依次在第一种方法后排除BLQ样品，但这些尝试不会成功地最小化或无法导致模型改进。包括所有离群值的模型的进一步评价不会导致成功的最小化；因此，永久地排除鉴定为模型研发过程中离群值的观察结果。使用最终药代动力学模型进行基于模拟的预测校正的VPC，从而模拟分析数据组的1000个重复结果。这种VPC方法改进诊断可能的模型错误设定的能力，通过除去从宽范围的剂量和受试者年龄/体重中得到的变异性结果进行。因此，为了预测校正的目的，基于自输注结束以来的分散的二进制目标文件，定义了右美托咪定治疗组和年龄。
图20示例来源于1000个模拟数据组的90％预测区间，所述数据组覆盖了观察的的右美托咪定浓度与自维持输注结束以来的时间的关系。在维持输注结束前测定的浓度以自维持输注结束以来的时间的负值来呈现。大部分测定的数据属于预测区间内。测定的低于5％的浓度百分比为6.3％且高于95％的百分比为4.7％。VPC通过比较模拟数据(基于模型)与原始数据表示在整个模型拟合中无明显偏差。
图21示例所观察的预测校正的和基于模型的模拟数据的5％、50％和95％的比较。该图还证实基于模拟的数据与观察的数据之间的高度一致性，其中观察和模拟的数据的50％在整个时间范围内极为良好地追踪。为了VPC的目的，以与观察浓度相同的方式处理模拟的浓度，由此将低于研究测定限的值设定至适合限度的一半。
最终群体药代动力学模型为2-房室模型，其具有使用指数误差模型估计CL、Q、Vc和Vp的IIV、有关清除率(CL和Q，0.75)和分布容积(Vc和Vp，1.0)参数的固定异速增长的指数，与有关新生儿的CL指数的另外的改变、有关幂函数描述的Q和Vp的年龄效应(随年龄增加而减少)、有关CL和Vp的IIVs的协方差术语和有关Q和Vc的IIVs、研究实施例3和实施例5的变化误差模型的单独累加+恒定变异系数和实施例1研究的变化误差模型的恒定变异系数。
右美托咪定的最终群体药代动力学模型的参数估计值如表51中所示。
表51.右美托咪定最终群体药代动力学模型的参数估计值和标准误
缩写：CL，消除清除率；IIV，个体间变异性；NA，不适合；NEO，新生儿指示变量；％CV，表示为百分比的变异系数；％SEM，表示为百分比的平均值标准偏差；Q，房室间清除率；RV，残差变异性；Vc，中心房室容量；Vp，周边房室容量；WTKG，以kg计的体重。
a典型
b典型
c典型
d典型
e残差变异性估计值表示为方差。实施例1中RV相应的％CV为46％CV。
f残差变异性估计值表示为方差。实施例5中RV的相应的％CV在2.12ng/L时为111％CV(检测下限的一半)至在700ng/L时为19％CV。
g残差变异性估计值表示为方差。实施例3中RV的相应的％CV在15.12ng/L时为75％CV(检测下限的一半)至在3000ng/L时为26％CV。
经评估全部固定的效应参数具有良好的精确度(％SEMs<20％)，除与Q相关的那些之外，其使用稍差的精确度评估(％SEMs约为40％)。还使用良好精确度评估随机效应(大部分％SEMs<25％，除在Q中的IIV之外，其中％SEM＝37％)。在CL、Vc和Vp中的个体间变异性为中度的，范围在35％CV-55％CV。未解释的Q中的IIV在163％CV时极高。总之，RV在实施例5的数据中最低(约19％CV)且在实施例3数据中稍高(26％CV)，但在两种研究中，发现在低变化RV模型中相当大，足以描述来自实施例1的数据，其中相对较高的估计值为46％CV，与浓度水平无关。
方程1、方程2、方程3和方程4中提供了在模型中包括的描述典型右美托咪定参数值与受试者因素(即涉及体重和年龄的那些)之间相关性的方程。
典型
典型
典型
典型
其中：
CLj是模型预测的第j个受试者中右美托咪定清除率的典型值，
Vcj是模型预测的第j个受试者中中央房室右美托咪容量的典型值，
Qj是模型预测的第j个受试者中右美托咪定房室间清除率的典型值，
Vpj是模型预测的第j个受试者中周边房室右美托咪定容量的典型值，
年龄j是第j个受试者的以岁计的年龄，
WTKGj是第j个受试者以kg计的体重，且
NEOj是具有新生儿受试者为1且另外的为0的指示变量。
该模型的拟合适度图如用于全部群体的图22A-D中所示。在全部数据组水平下，这些诊断图显示模型与数据组的合理的无偏差拟合，其中在输注结束后超过10h采集的样品稍低于预测值。这在与自输注结束以来加权残差与时间关系的图中10h后的阳性加权残差(residuals)相关的点的分类中显而易见。此外，这些图提供了选择的RV模型的支持，其基于在各加权残差与个体预测浓度关系的图中缺乏趋势或模式。为了进一步示例整个治疗组和受试者年龄范围中模型的适合性，用分层次的治疗组和年龄组制备另外的拟合适度图。尽管一些治疗组和年龄组表示极小的样品大小，但是这些图表示在整个剂量范围或年龄水平中无实质性持续的不适合或偏差趋势。实验性Bayesian估计值分布的缩减计算显示，当估计值均表示低缩减时，与任何药代动力学参数的过度缩减无关(即CL，3.5％；Vc，13.7％；Q，13.7％；和Vp，12.6％)。
这些术语的配对散点图如图25中所示。这些图显示CL和Vp中的IIV之间和Q和Vc中的IIV之间的模型化相关性以及其他配对术语之间无显著相关性。
使用来自3种研究的采集数据的右美托咪定最终基础结构药代动力学模型为2-房室模型，其具有有关清除率和容量参数的固定异速增长指数、有关新生儿CL和Vc指数的另外的改变和有关Q和Vp的年龄效应。使用固定系数CL 0.75和容量术语1的异速增长体重调整基于充分描述的科学框架，其可能涉及基础生理学函数并且频繁用于儿科药代动力学分析。因为异速增长系数对于基于年龄的成熟固定，所以可以根据大小效应描述。由于包含分析中的实施例1研究数据，所以新生儿组中包括有关CL和Vc的改变以便仅在最年轻受试者中校正成熟。此外，在全部受试者的模型中包括有关Q和Vp的年龄效应(随年龄增加而减少)，且与影响药物分布的身体水份和脂肪的比例的已知年龄依赖性改变一致。总之，这种协变量方法避免了大小与年龄之间的共线性问题，通过首先解决作为固定异速增长指数的大小且然后使用年龄描述成熟来进行，正如文献中预先启示的。
使用基于临床意义和生理学合理性的右美托咪定CL和Vc测试另外的协变量效应；然而，无效应满足在模型中包含的预定的标准。在预先研发的右美托咪定在心脏直视手术后的婴儿(年龄1-24个月)中的2-房室群体药代动力学模型中，显著性协变量效应包括有关CL和Vc的总旁路时间和有关CL的心室生理学(1-或2-室)，除了与体重对CL、Q、Vc和Vp的固定异速增长效应之外。存在几种在可以贡献2种分析之间发现方面的差异的因素。
Su等人使用协变量选择的全模型方法，而当前的分析使用逐步推定测试与相当严格的标准，其需要实现统计学显著性与IIV的5％减少(参见Anesth Analg.2010；110(5):1383-1392.)。对于协变量评价可得到的数据也不同于Su等人，其中将总旁路时间测定为作为连续变量的显著性协变量；当前的分析限于评价CPB作为两分法变量的应用，表明发生或不发生。
由于发现无另外的协变量具有显著性，所以最终药代动力学模型在结构上与基础模型类似，除2种模型精化之外，后者由除去有关新生儿Vc的异速增长指数和将实施例1研究的RV模型简化成恒定变异系数误差模型组成。RV程度在实施例1研究数据(46％CV)中相对高于研究实施例3(26％CV)和实施例5数据(19％CV)。在实施例1中的受试者研究中的酶成熟的不同水平是增加的变异性的可能的贡献因素。此外，在实施例1研究中低右美托咪定剂量后采集相当多的数据，导致在较低测定范围内血浆浓度频率增加，其中变异性倾向于更大。
总之，精确估计全部固定的效应参数，除那些与Q相关的参数(％SEMs约为40％)之外。与基于仅来自研究实施例3和实施例5(Q＝35.9L/h，Q中的IIV＝117％CV)的数据的初始模型相比，Q的估计值相当高(70.5L/h)且未解释的Q中的IIV也相当高(163％CV)。这种发现可能与从实施例1研究中添加的数据的散在特性相关，作为结果，右美托咪定浓度的血浆采样信息少于新生儿中的2-房室模型参数。
右美托咪定的最终药代动力学模型是在儿科受试者的研究中在先描述的2-房室模型。由于其余的轻度偏差趋向于在拟合适度图(图22A-D)中观察到的维持输注结束后稍后采样时间得到的浓度预测值以下，所以还使用来自研究实施例3和实施例5的浓度数据评价3-房室模型。然而，3-房室模型拟合基本上与2-房室模型相同且未校正预测值下的偏差(图18)。未尝试在3-房室模型中添加实施例1研究数据，因为来自新生儿的散在的数据甚至少于稍后采集时间的信息。
比较来自Su等人公布的2-房室模型受试者(仅基于来自实施例5研究的年龄在1-24个月的35位受试者)与那些来自本文研发的最终药代动力学模型的受试者(基于来自实施例5研究的年龄在小于1周-17岁的115位受试者)的固定效应参数，Su等人公布的受试者的年龄为7.7个月，体重为7kg和总旁路时间中位值(57分钟)，这种比较揭示出相当类似的家族估计值，除Q之外。来自Su等人模型的CL、Vc、Q和Vp的值为7.26L/h、8.4L、24.1L/h和10.2L，与之相比，来自当前分析的值为8.5L/h、6.22L、68.21L/h和13.21L。在当前分析中的最初分布(α)和末端消除(β)半衰期的估计值对于具有中位值年龄和体重为1.56y和10.35kg的儿科受试者分别为3.2分钟和1.6h，对于17岁70-kg的受试者分别为7.5分钟和1.8h。这些结果一般与最初的分布半衰期(4.08分钟-9分钟)和末端消除衰期(1.6h-2.65h)范围类似，它们是预先对指定为1μg/kg 5分钟或10分钟或0.2μg/kg/h-0.7μg/kg/h输注的右美托咪定报道的(参见Diaz等人,Pediatr Crit Care Med.2007；8:419-424；Petroz等人,Anesthesiology.2006；105:1098-1110；和Vilo等人,Br J Anaesthesia.2008；100:697-700)。
另外有意义的是比较整个6个儿科年龄组年龄范围内的CL和分布容积(Vc+Vp)，所述的年龄组是以贡献药代动力学模型的3种右美托咪定研究中所代表的(28周至<1个月，1个月至<6个月，6个月至<12个月，12个月至<24个月，2岁至<6岁和6岁至<17岁)。图23和图24(上部的组)提供每个年龄组中点处绘制的右美托咪定CL和分布容积的个体Bayesian估计值的几何平均值和95％置信区间，其中在下部的组中类似地描述了药代动力学参数的相应体重调整的估计值。每个参数基于群体模型的典型值与年龄的线覆盖每一个图。
表52和表53提供按照年龄的个体Bayesian参数估计值和模型-预测的典型值估计值的概括统计表，其分别为右美托咪定CL、体重调整的CL、分布容积和体重调整的分布容积。
表52.按照年龄组的右美托咪定清除率和体重调整的清除率的个体Bayesian估计值和模型-预测的典型值的概括统计表
表53.按照年龄组的右美托咪定分布容积和体重调整的分布容积的个体Bayesian估计值和模型-预测的典型值的概括统计表
在图23(上部的组)中，在最年轻年龄水平上显示的更陡的斜率特征因对新生儿CL指数的另外的成熟的协变量效应而产生，其中CL显然在年龄增加超过1岁时适度增加。在图23的下部组中所示的体重调整的CL在2个最年轻年龄组之间也增加，而随后在其余的组中持续减少。在图24上部组中对分布容积显示的总斜率特征代表了Vc和Vp随体重增加而增加且Vp随年龄增加而减少的净效应。
同样，在最年轻年龄组中体重调整的分布容积随年龄增加而显著减少(图24，下部的组)最可能归因于年龄对Vp(幂函数)的负效应，而Vc随年龄增加保持更为恒定。这种儿科药代动力学模型还可以用于将儿科药代动力学参数值外推至在通常成年人年龄和体重时预测的值，以便与获自在先研发的成年人群体右美托咪定药代动力学模型的典型药代动力学参数值比较。基于在年龄和体重范围上端值时推定的儿科受试者(即17岁和70kg)，与在Precedex产品标签中所报道的39L/h(与这种CL相关的平均值体重为72kg)和118L的相应值比较，将右美托咪定CL和分布容积预测为47.8L/h和114.6L。
类似地，右美托咪定CL和分布容积在来自长期(>24h)右美托咪定应用的成年人群体药代动力学分析中的典型受试者中分别为35.8L/h和112.7L22且来自该数据的非房室分析分别为39.4L/h和152L。这些基于70-kg受试者外推的结果也与标准化为70-kg成年人的42.1L/h和125.3L的CL和分布容积估计值一致，所述的成年人来自右美托咪定在儿科重病特别护理(受试者年龄在1周-14岁，给予1μg/kg/h-6μg/kg/h输注)中的4种研究的采集数据的群体药代动力学分析。24总之，该模型提供了右美托咪定在儿科中的药代动力学的有利表征。
模型评价结果提供了这样的证据，即该模型能够在维持输注期间和中断后出现的整个右美托咪定浓度范围内充分预测。此外，该群体模型基于最大群体儿科受试者和最广泛的年龄范围(新生儿至17岁)、维持剂量和迄今为止报告的输注期限。
分析结论如下。发现线性2-房室模型最佳地表征，在作为短期静脉内输注、然后维持输注不同期限给予一定范围的右美托咪定剂量后采集自在3种研究中登记的儿科受试者的集合的右美托咪定浓度数据。·固定异速增长函数用于解释在这种儿科群体中体重对所有药代动力学参数的影响。另外，在新生儿受试者中调整右美托咪定清除率的异速增长指数。·发现正如年龄所述的，根据幂函数(均随年龄增加而减少)，右美托咪定的房室间清除率和周边房室容量与成熟相关。
未将种族划分、性别、丙氨酸氨基转移酶、总胆红素、心脏生理学(单-与双-心室)、伴随葡萄苷酸化途经抑制剂的应用、白蛋白输注、心肺转流术的应用和采样部位的效应鉴定为右美托咪定药代动力学变异性的具有统计学显著性的预测因子。
来自该模型的清除率估计值随年龄的增加而增加且体重调整的清除率随年龄的增加而减少，接近在成年人中预测的值。来自该模型的分布容积估计值随年龄的增加而增加且体重调整的分布容积估计值随年龄的增加而减少，接近在成年人中预测的值。该模型评价支持了该模型的稳固性可在整个浓度范围内充分预测。
实施例7：右美托咪定在年龄在12个月至24个月的儿科患者中的药代动力学
对年龄在12个月至数周至<24个月龄的受试者进行5位受试者的右美托咪定随机化、标签公开、单一中心研究。研究群体由最初插管和机械通气的儿科受试者组成，所述受试者需要在重病特别护理设施中镇静最少6小时，但不超过24小时。
将受试者随机分成2个剂量水平之一：剂量水平1由0.7μg/kg负荷剂量、随后即刻0.5μg/kg/hr维持输注组成；剂量水平2由1μg/kg负荷剂量、随后即刻0.75μg/kg/hr维持输注组成。在美国的一个地点将总计5位受试者随机分组。将2位受试者随机分入剂量水平1，并且将3位受试者随机分入剂量水平2。在本试验中登记的全部5位受试者接受右美托咪定并且完成了治疗。无受试者过早地中断本研究。
将剂量水平概括在下表54中。
表54.剂量水平
在整个2种剂量水平中，将右美托咪定作为10-分钟负荷剂量输注右美托咪定给予，随后即刻给予连续固定的右美托咪定维持剂量输注，使得输注期限为术后最少6小时且至多24小时(合并负荷剂量+维持剂量)。在IV导管插入部位给予右美托咪定，以避免溢出药物。不通过为右美托咪定指定的IV管线给予其他药物。a
所给予的右美托咪定是(盐酸右美托咪定注射液，100μg/mL，碱)。用0.9％氯化钠或葡萄糖5％水溶液将右美托咪定溶液稀释至4μg/mL。不冷藏右美托咪定溶液。
允许在开始右美托咪定给药后的任意时间时给受试者拔管。使用受控输注装置输注右美托咪定。不允许手控的微量点滴器、大点滴器或其他非输注装置。不可以将右美托咪定作为快速浓注剂量给予。为了确保适当的输注，不将右美托咪定直接给药入肺动脉。
使用密歇根镇静量表评价镇静水平。使用表情、肢体动作、行为、哭闹和可安慰性(FLACC)量表评价疼痛。在完成筛选程序后，在中断群体镇静药之后和受试者得到UMSS≤4后开始右美托咪定输注。使用受试者最近期测定的体重(视为基线体重)计算镇静剂量。
根据在研究地点的护理标准治疗在输注后期间保持插管或重新插管或在输注后期间因其他原因需要镇静的受试者。然而，它不包括右美托咪定，直到得到全部输注后药代动力学样品为止。如果适合，则标签公开的右美托咪定可以从研究药物中断后24小时重新开始。
对于视为可评价的受试者，他们必须接受至少5小时的连续右美托咪定给药。右美托咪定输注不可以延长超过24小时。一旦中断右美托咪定(不允许放弃右美托咪定)，则输注后程序开始并且持续24小时。在右美托咪定给药期间，不可以递增右美托咪定输注速率。
总体研究设计方案如下表55中所示。
表55.研究方案
DEX＝右美托咪定；FLACC＝表情、肢体动作、行为、哭闹和可安慰性；MDZ＝咪达唑仑；PK＝药代动力学；UMSS＝密歇根大学镇静量表
在本研究自始至终使用UMSS评价镇静的足够程度，其中镇静的目标水平为UMSS评分2-4。在开始右美托咪定输注前，得到使用UMSS的基线评分。根据下列方案测定UMSS评分：恰好在负荷剂量前且然后在负荷剂量过程中的5和10分钟；维持输注开始时和在前1小时的5、10、15、30和60分钟；每隔4小时后的剩余维持输注期间；和得到每种药代动力学样品的5分钟内。
如果受试者并非处于期望的目标镇静水平(即UMSS<2)，则可以给予救援药物用于镇静。该救援药物为咪达唑仑。可以提供使用咪达唑仑(0.05-0.1mg/kg)以每隔2-3分钟/剂量的推荐频率或以基于研究者判断的频率反复救援，直到受试者达到期望的镇静水平为止。在给予救援的咪达唑仑与给予救援的咪达唑仑剂量之前的5分钟内和之后的5分钟内得到UMSS。
使用FLACC量表评价疼痛。基于研究者的判断或在FLACC评分>4时，给予由IV芬太尼组成的救援阿片类止痛。将芬太尼作为间歇快速浓注或作为连续IV输注给予。
如果作为快速浓注给予芬太尼，则在芬太尼快速浓注给药与给予的救援芬太尼剂量之前5分钟内和之后5分钟内记录FLACC评分。如果将芬太尼作为连续输注给予，则使用每隔4小时一次的预定的生命体征得到FLACC评分。如果递增输注，则在每次递增之前5分钟内和之后5分钟内采集疼痛评价。芬太尼给药的推荐剂量为根据需要每隔2-4小时IV快速浓注1-4μg/kg/剂量和连续IV输注1-3μg/kg/hr。
在中断右美托咪定后，允许每个护理标准再提供镇静和止痛；然而，可以不重新开始右美托咪定，直到完成右美托咪定后24-小时观察期为止。
咪达唑仑或芬太尼用于这样的情况，其中预期严重焦虑/躁动或疼痛(例如在疼痛操作前，例如在抽痰法抽吸术或除去胸管)。记录任意疼痛操作(例如抽痰法抽吸术、除去胸管)的日期、时间和类型。此外。记录任何非药理学干预(例如缚裹、抚抱和摇摆)的日期和时间并且在干预之前5分钟内和之后5分钟内记录UMSS和/或FLACC评分。
在所示的任意临床时间时(例如，尽管有救援的最大剂量，但是受试者不舒适)或在研究者判定时，可以将受试者转化为不允许在该方案中的可选镇静或止痛疗法。在本研究中这种情况未出现。
在如下各自的药代动力学分析时间点通过外周静脉、中央静脉或周围插入的中心导管线将十三(13)份1mL静脉血样(～21/2tsp)采集入肝素化真空试管：负荷剂量开始前不超过30分钟；完成负荷剂量之前5分钟内；维持输注开始后30分钟、1、2和4-6小时；维持输注结束之前30分钟内(必须在维持输注开始的24小时内)；维持输注结束后10分钟；和维持输注结束后30分钟、1、2、4和10小时。
为了进行药代动力学分析，将静脉血样(1mL)在输注部位相对的部位(例如左臂与右臂)采集入肝素化试管。不从给予右美托咪定的多腔导管的第二个腔抽取样品。
在预定的抽血之前不超过5分钟进行药效学测定。药效学测定包括：来自UMSS的镇静评分；来自FLACC的疼痛评分；救援药物(咪达唑仑或芬太尼)的应用；和生命体征，即HR、SBP、DBP、平均动脉血压、呼吸频率和通过脉搏血氧测定法测定的氧饱和度。
将不良事件定义为与药物在人体中应用相关的任何不适当的医学情况发生，无论是否被视为与药物相关。不良事件由此可以是任意不利的和非故意的征兆(例如异常实验室发现)、症状或疾病，其暂时与(研究)药物产品的应用相关，无论该事件是否被视为在原因方面涉及所述产品的应用。
这种事件可能因方案或标记中规定的药物的应用、任意药物的应用(例如无标签、与其他药物联合的应用)和任何给药途径、制剂或剂量以及随剂量、药物滥用或药物戒断症状偶然或故意的而发生。将预先存在的病症或疾病的任何恶化情况视为不良事件。临床显著性异常随后是消退(resolution)(即变成稳定、恢复正常、恢复基线或变成可解释)。实验室异常和生命体征的改变被视为不良事件，条件是它们导致从研究中中断、必须进行治疗干预、满足方案的具体标准和/或研究者将其视为不良事件。
在本研究过程中预定发生的选择手术/操作不被视为不良事件，条件是该手术/操作对预先存在的病症进行且该手术/操作在进入研究前按照计划进行。然而，如果在研究过程中预先存在的病症令人意外地恶化(即早于计划进行的手术)，则将进行选择的手术/操作的病症恶化视为不良事件。
不将特别地与手术相关的常见术后后遗症作为不良事件报告。下列在手术伤口部位上的后遗症被视为常见的与手术相关的事件且不报告为不良事件：出血、擦伤、瘙痒、发红、肿胀、麻木、麻刺感、烧灼感、疼痛、感染和创口裂开。
对于在中断右美托咪定后即刻的期限和右美托咪定开始后至多7天或出院(无论哪种情况首先发生)，受试者随后有不良事件发作。对于下列不良事件进行特别关注，包括、但不限于反跳性心动过速或高血压、停药征兆、躁动/激动和肺系统并发症(即急性呼吸窘迫综合征)。还评价了早产的并存病，例如脑室内出血、坏死性小肠结肠炎、脓毒症和永久性动脉导管。在本研究过程中无严重不良事件发生。
采集从右美托咪定给药开始到右美托咪定开始后7天为止发生的全部非严重性不良事件，无论是引起的还是由受试者自主报告的。此外，从受试者法定代表签署研究专用的知情同意书的时间开始直到开始右美托咪定给药后7天为止采集严重不良事件。
在3个时间点抽取实验室评价：给药前；维持输注开始后4-6小时；和维持输注结束后10小时。将全部血样采集入适当标记的试管并且送至分析。无论是否可能，为了避免额外抽血，都与预定的药代动力学样品中1个同时抽取实验室血样。所进行的临床实验室检验如下表56中所示。
表56.临床实验室检验
监测深部体温(即鼓膜、直肠或通过内在装置)。根据研究者的临床判断，将异常体温记录为不良事件。评价具有体温波动低于35.6℃(96°F)或高于38.6℃(101.5°F)的受试者存在的不良事件。
在筛选期间并且在中断右美托咪定输注后接近24小时或在出院的当天进行身体检查以建立用于评价的基线值，无论哪种情况首先发生。在右美托咪定输注期间收集全部输入/输出流体的体积。
在如下时间得到心电图：给药前；维持输注开始后4-6小时；和维持输注结束后10小时。将受到临床显著异常折磨的进入本研究的受试者排除。全部受试者在右美托咪定输注期间的自始至终进行连续心脏监测。由研究者或临床医师将ECG解释记录为正常、异常无临床显著性或异常有临床显著性。
清除率、接触、分布和消除的药代动力学评价适合于本研究。使用UMSS(镇静)和FLACC(疼痛)的药效学评价被建立为经验证的和可靠的。将用于本研究的安全性措施视为标准的和适合的。
主要评价在于评价右美托咪定药代动力学。来自全部可评价受试者(即接受至少5小时右美托咪定输注的那些受试者)的数据包括在本分析中。在预定抽血之前5分钟内进行药效学测定。通过非-房室方法和/或群体药代动力学方法评估标准药代动力学参数。所计算的右美托咪定参数包括：浓度-时间曲线下的面积；测定的峰值血浆浓度；稳态浓度；血浆清除率；末期消除速率常数；测定的表示为小时的达到最大血浆浓度的时间；末端消除半衰期；分布容积；和稳态时的分布容积。将另外的参数包括为体重和/或剂量调整的药代动力学参数确定为适合的(例如血浆清除率、体重调整的[CLw])。
药效学变量包括：来自UMSS的镇静评分；来自FLACC的疼痛评分；救援药物(咪达唑仑或芬太尼)的应用；和生命体征，即SBP、DBP、MAP、HR、RR、SpO2。
安全性变量分析基于不良事件发生率、临床实验室检验、生命体征从筛选/基线的改变、ECGs和输入/输出流体平衡。还评价了下列变量：救援方案在支持生命体征中的应用、伴随药物的应用和中断右美托咪定输注后停药征兆的发生率(血压或HR的改变)。
使用SAS 9.1版进行统计学分析。对于连续变量，提供N、平均值、中位值、标准偏差(SD)、最小值、Q1、Q3和最大值。将平均值和中位值展示为比原始值多1位小数。将SD展示为比原始数据多2位小数。对于类别变量，显示N和百分比。将全部百分比报道为1位小数。
描述性统计值(N、平均值、SD、中位值、min、Q1、Q3、max和CV[％])用于概括每个剂量组的药代动力学参数，且如果药代动力学是适合的，则用于概括全部剂量组。通过非隔室方法和/或群体药代动力学方法评估标准药代动力学参数。如果适合，可以进行基于给药剂量的参数校准。
评价如下药效学变量：右美托咪定输注过程中需要用于镇静的救援的咪达唑仑的受试者百分比；右美托咪定输注过程中用于止痛的救援药物应用的发生率；指定右美托咪定输注期间用于镇静和止痛的救援药物咪达唑仑或芬太尼(a)总量和(b)体重调整的总量(/kg)；使用Kaplan Meier估计值概括用于镇静和止痛的救援药物首次剂量的时间；受试者具有UMSS 2-4且使用描述性统计值将每一剂量水平概括为UMSS<2的右美托咪定输注时的绝对时间和时间百分比；用于FLACC评分的描述性统计值，在使用研究药物的同时使用全部受试者的FLACC评分概括；和使用Kaplan-Meier估计值概括在受试者中成功拔管的时间。
以描述性方式对每一剂量水平概括使用右美托咪定的时间并且还根据使用剂量水平的如下时间期限的接触时间(<6小时、<12小时、<24小时)和(>0至<6小时、≥6至<12小时、≥12至<24小时和≥24小时)概括了治疗期间接触右美托咪定的受试者的数量和百分比(N和百分比)。
使用参数总剂量和剂量期限概括负荷剂量。以描述性方式对每一剂量水平和年龄组将维持剂量概括为输注的总剂量(μg/kg)、平均剂量(μg/kg/hr)和给予的小时期限。输注的总剂量等于输注速率(μg/kg/hr)乘以限输注期(小时)。以描述性方式根据剂量水平概括所输注的右美托咪定总剂量(μg/kg)、总剂量(μg)和输注期限(小时)。
根据WHO DRUG Dictionary概括在先和伴随药物。将使用在先药物(使用优选的期限)的受试者数量和百分比对于每一剂量水平制表。类似地将使用伴随药物的受试者数量和百分比制表。
仅分析治疗意外的不良事件。根据Medical Dictionary for RegulatoryActivities(MedDRA)系统器官类型(SOC)和优选的期限对每一剂量水平概括具有治疗意外的不良事件的受试者的数量和百分比。类似地概括了不良事件严重性种类和不良事件种类与右美托咪定的相关性。对于每位存在多种不良事件的受试者，仅将最严重的种类和与右美托咪定的最接近的相关性统计一次。
另外，对治疗意外的严重不良事件、导致中断的治疗意的不良事件、与右美托咪定相关的治疗意外的不良事件和作为严重性的治疗意外的不良事件生成单独的表格。
对于根据严重性概括，如果受试者在相同SOC或相同优选的期限中发生多种事件，则概括具有最高严重性的事件。将具有缺失严重性的任何不良事件概括为严重的。将与右美托咪定的相关性概括如下：相关的(包括确定相关的、很可能相关的和可能相关的)或无关的(包括很可能无关或无关)。
在数据列表中标记支持范围以外的所有实验室值，并且记录临床显著性异常的实验室值。对于各年龄组整体并且根据剂量水平概括具有在基线、右美托咪定输注过程中和右美托咪定后期间临床显著性异常实验室值的受试者数量和百分比。概括了临床实验室检验和来自基线的改变的描述性统计值。
对于每位受试者测定在右美托咪定输注期间和24-小时随访期间测定的基线后生命体征HR、SBP、DBP、MAP、RR和SpO2的平均值、最小值和最大值。根据剂量水平对于平均值、最小值和最大值各自以描述性方式概括绝对值和来自基线的改变。在基线、右美托咪定输注期间和右美托咪定后的期间的异常ECG发现的发生率根据剂量水平制表。
对于每位受试者计算在右美托咪定输注期间和右美托咪定输注后测定的输入总量(mL)和输出总量(mL)并且根据剂量水平以描述性方式概括。
2位受试者在右美托咪定输注期间接受违反方案的镇静药或止痛药。他们是2个接受两个剂量水平，其中的1位接受吗啡和舒芬太尼用于疼痛，另1位受试者接受丙泊酚用于气管切开插管放置。认为这些差异不会对受试者安全性产生影响。
在全部5位受试者中最常见的医学史包括心血管疾病和呼吸道疾病。5位受试者中的4位具有胃肠道疾病。全部受试者均为术后的。
全部5位受试者接受在先的药物，然后进入本研究并且在研究期间接受伴随药物。将最常见的在先或伴随药物类型分类为血液类型和形成血液的器官类型(特别是IV流体和血液制品)或用于神经系统的药物。全部受试者接受至少1种右美托咪定输注后药物；最常见的药物是用于神经系统的药物。
负荷剂量和续维持剂量后的右美托咪定的平均血浆药代动力学参数如下表57中所示。
表57.平均血浆药代动力学参数
在负荷剂量结束前Tmax一般为0.08hrs且在全部受试者和两个剂量水平中相当恒定。1位排除者(受试者01-0007，剂量水平2)在维持输注开始后具有Tmax 0.68hrs。
测定为Cmax或AUC的接触右美托咪定似乎与剂量相关，不过高度可变。平均值Cmax从剂量水平1中的4500pg/mL增加至剂量水平2中的11737pg/mL，而剂量-调整的Cmax相当恒定。同样，AUC(0-无穷大)从剂量水平1中的4639(pg/mL)hr增加至剂量水平2中的14204(pg/mL)hr，而剂量-调整的AUC(0-无穷大)相当恒定。接触中这种高特异性主要归因于异常值(受试者01-0003，剂量水平1)。此外，由于剂量水平1和剂量水平2分别包含2和3位受试者，所以应谨慎地解释药代动力学数据(尤其是在可能有异常值的存在下)。
右美托咪定半衰期在全部受试者中约为2hrs且不依赖于剂量。除外1个异常值(受试者01-0003，剂量水平1)，CL和CLw在两个剂量水平中均相当恒定。清除率约为5.7L/hr(2.5至8.2L/hr)，而体重调整的CL约为0.6L/hr/kg(0.2至0.9L/hr/kg)。Vd在两个剂量水平中也相当恒定。此外，除外1个异常值(受试者01-0003，剂量水平1)，Vd约为16.2L(13.4至19.9L)，而体重调整的Vd约为1.6L/kg(0.99至2.23L/kg)。
接受的咪达唑仑平均总量在受试者01-0003(剂量水平1)中为0.50mg(0.06mg/kg)且在接受救援的咪达唑仑的受试者01-0001(剂量水平2)中为3.70mg(0.42mg/kg)。接受的救援芬太尼平均总量在剂量水平1的1位受试者(受试者01-0003)中为60μg(6.62μg/kg)且在剂量水平2的2位受试者(受试者01-0001和01-0004)中为49.56μg(5.50μg/kg)。
接受的咪达唑仑平均总量在受试者01-0003(剂量水平1)中为0.50mg(0.06mg/kg)且在接受救援的咪达唑仑的受试者01-0001(剂量水平2)中为3.70mg(0.42mg/kg)。接受的救援芬太尼平均总量在剂量水平1的1位受试者(受试者01-0003)中为60μg(6.62μg/kg)且在剂量水平2的2位受试者(受试者01-0001和01-0004)中为49.56μg(5.50μg/kg)。
对于剂量水平1，受试者01-0003需要救援的咪达唑仑和芬太尼。该受试者在右美托咪定输注开始后1.43小时开始需要多次IV快速浓注芬太尼用于止痛。该受试者还在右美托咪定输注后5.27小时时需要1次剂量的救援的咪达唑仑用于躁动/手术相关的疼痛。相关进行的医学史包括发育不全左心综合征和术后(心导管插入术、使用气囊扩张术的左肺动脉狭窄和需要螺圈栓塞的肺主动脉络脉)。另一剂量水平的1位受试者即受试者01-0006无需救援的咪达唑仑或芬太尼。然而，该受试者每隔6小时需要使用劳拉西泮1mg/胃管用于癫痫发作并且在右美托咪定输注期间根据需要接受水合氯醛用于躁动。确定该受试者在右美托咪定输注期间不接受水合氯醛。该受试者是使用手术修复的复发性直肠脱垂术后的。
对于剂量水平2，受试者01-0001需要救援的咪达唑仑和芬太尼。在右美托咪定输注开始后1.2-5.57小时给予几种剂量的救援的咪达唑仑用于躁动/手术相关疼痛。在右美托咪定输注开始后1.62-6.18小时以几次快速浓注且还有连续输注的形式给予救援芬太尼用于疼痛。该受试者在右美托咪定输注结束后持续接受芬太尼。相关医学史包括大动脉转位、肺狭窄和室间隔缺损且是用于校正这些问题的心脏直视手术(Nikaidoh操作)的术后的。该受试者还接受舒芬太尼IV和IV吗啡，两者均为在右美托咪定输注期间违反方案的各一次用于止痛。
另一剂量水平2的受试者即受试者01-0004无需救援的咪达唑仑，但需要在右美托咪定输注开始后0.67小时至5.1小时给予几次快速浓注形式的救援芬太尼。该受试者具有先天性心脏病史(具有气管挤压和支气管软化的肺主动脉干先天缺损)并且是来自校正这些问题的术后的(aorotopexy)。
第3位剂量水平2的受试者即受试者01-0007无需救援的咪达唑仑或芬太尼，但在右美托咪定输注接受丙泊酚用于气管切开插管放置(也是违反方案的)。该受试者具有发育不全的右肺的进行性医学史并且是气管造口术/呼吸机依赖性的。该受试者具有肛门闭锁并且是结肠造口术和肛门直肠成形术和结肠造口术逆转术后的。
在本试验中所用的右美托咪定维持输注剂量0.5μg/kg/hr(剂量水平1)和0.75μg/kg/hr(剂量水平2)在镇静和保持受试者舒适方面是中度有效的。伴随镇静药和止痛药的应用使药效学结果的解释混乱。
由于受试者数量如此少，所以救援药物首次剂量的时间的统计学结果无统计学或临床意义并且不再讨论。
对于救援的咪达唑仑，受试者01-0003(剂量水平1)在右美托咪定输注开始后5.27小时时接受救援的咪达唑仑且受试者01-0001(剂量水平2)在右美托咪定输注开始后1.2小时时开始。对于救援芬太尼，受试者01-0003(剂量水平1)在右美托咪定输注开始后1.43小时开始接受救援芬太尼，受试者01-0001(剂量水平2)在右美托咪定输注开始后1.62小时开始，受试者01-0004(剂量水平2)在右美托咪定输注开始后0.67小时时开始。
目标UMSS评分为2-4。对于剂量水平1和2，消耗在该目标中的中位值绝对时间值分别为3.6小时(时间的58.9％)和5.9小时(时间的95.1％)。对于剂量水平1和2消耗在总UMSS评分<2中的中位值绝对时间分别为2.5小时(时间的41.1％)和0.3小时(4.9％)。所观察到的结果因在右美托咪定输注期间接受伴随镇静药/止痛药而混乱。
用于判断是否给予救援芬太尼的标准之一在于总FLACC评分是否>4。中位值总FLACC评分在剂量水平1中为1.6，在剂量水平2中为4.4，在合并两种剂量水平中为3.2。所观察到的结果因在右美托咪定输注期间接受伴随镇静药/止痛药而混乱。与剂量水平2的受试者相比，剂量水平1中的受试者在2-4的目标UMSS范围中消耗的时间相当短，而具有较低的总FLACC评分。
一般而言，平均值从生命体征方面的基线的平均改变趋势无临床意义。不存在涉及HR、SBP、DBP、MAP、RR或SpO2的治疗意外的不良事件。
5位受试者中的2位能够在本研究结束时拔管。这些受试者是受试者01-0006(剂量水平1)，他从研究药物开始后17.7小时时拔管，受试者01-0007(剂量水平2)在研究药物开始后26.27小时时拔管。
右美托咪定接触的中位值剂量和期限如下表58中所示。
表58.右美托咪定接触的中位值剂量和期限
5位受试者中仅1位(20.0％)经历治疗意外的不良事件。这些事件是在剂量水平2中的受试者中的轻度的发热和轻度的肺不张；两种事件经评价均与右美托咪定无关。不存在导致死亡的治疗意外的严重不良事件，不存在治疗意外的严重不良事件且不存在导致右美托咪定中断的治疗意外的不良事件。
在血液学检验中的受试者之间存在变异性。一般而言，未发现大部分血液学变量的全身改变的证据。然而，在两种剂量水平中的受试者在右美托咪定给药过程中和之后存在淋巴细胞百分比的平均值明显下降。在两种剂量水平中的受试者在右美托咪定给药过程中和之后存在中性白细胞百分比的平均值明显下增加。此外，剂量水平2受试者在右美托咪定给药过程中具有的血小板平均值大于剂量水平1中的受试者。右美托咪定给药后，剂量水平2的受试者具有的血小板平均值大，而剂量水平1的受试者具有的血小板平均值适度增加。
在化学检验中的受试者之间存在变异性。一般而言，未发现大部分化学变量的全身改变的证据。然而，在右美托咪定给药过程中和之后，剂量水平2的受试者具有的天冬氨酸氨基转移酶(AST)平均值增加比基线大。两种剂量水平具有的尿酸晶体增加平均值大。一般而言，未发现这些尿分析变量的全身改变的证据。无受试者具有在右美托咪定给药过程中或之后临床评价的异常血液学、化学或尿分析结果。在筛选时或在右美托咪定给药过程中或之后在任意5位研究受试者中不存在异常临床显著性ECG发现。不存在治疗意外的涉及血液学、化学、尿分析结果、HR、SBP、DBP、MAP、RR或SpO2的不良事件。在筛选时和右美托咪定给药后的最常见异常发现在心肺系统中。
右美托咪定在两种剂量水平下是安全的和充分耐受的。用于本试验的右美托咪定维持输注剂量0.5μg/kg/hr(剂量水平1)和0.75μg/kg/hr(剂量水平2)在镇静和保持受试者舒适方面是中度有效的。
实施例8：右美托咪定在儿科患者中采集的药代动力学数据
如实施例6中所述完成右美托咪定在儿科受试者中的群体药代动力学评价。实施例6合并了实施例1、3和5的群体。在每次研究中登记的年龄为1个月至<24个月(实施例5)、2岁至<17岁(实施例3)和≥28周孕龄至<1个月(实施例1)。
在本研究中，在实施例6中所述的模型化中包括另外的11位受试者。另外的受试者包括6位新生儿受试者，其为年龄≥28周孕龄至<36周孕龄的年龄组，用第二种剂量水平治疗，来自实施例1的另一同期组群(0.1μg/kg负荷/0.1μg/kg/hr维持)；和5位如实施例7中所述的12个月至<24年龄组的受试者。如上述实施例6中所述测定模型参数。更新的模型结果如图26-33中所述。
群体药代动力学模型化使用非线性混合效应模型化计算机程序6.0版，Level 2.0在使用Linux操作系统的Intel机群中进行。
在模型研发的所有阶段使用应用相互作用法的一级条件评估(FOCE)。在考虑的基础结构模型中包括体重和年龄的作用，得到该儿科群体中的体重和年龄范围及其对药代动力学可能的影响。使用正向选择(α＝0.05+所关注参数中个体间变异性(IIV)至少减少5％)、然后是反向消除(α＝0.001)方法评价群体协变量(性别、种族划分、心肺转流术应用、白蛋白输注和有关消除清除率(CL)的采样部位和中央房室容量(Vc)；丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素、伴随葡萄苷酸化途径抑制剂和有关CL的心脏生理学(单与双心室))。
在任何必需的精化后，使用基于模拟的预测校正的视觉预测检查法评价最终模型的适当性。使用NONMEM模拟以最终模型点为条件的估计值，即分析数据的1000个复制样本并且计算5％、50％(中位值)和95％的模拟浓度分布。基于自输注结束以来的时间、治疗组年龄类别对分散的二进制目标文件进行预测校正。通过计算测定高于和低于预测区间边界的测定数据点的百分比在视觉上和数值上评价基于模拟的预测区间与测定的数据和相应测定数据的百分比之间的一致性。
群体药代动力学分析结果如下。采集的实施例1、实施例3和实施例5的数据组的基础结构模型是2-房室模型，其具有有关清除率和容量参数的体重效应的固定的异速增长的指数(CL和房室间清除率(Q)，0.75；和Vc和周边房室容量(Vp)，1.0)、新生儿的CL和Vc指数的另外的改变和由幂函数描述的有关Q和Vp的年龄效应(均随年龄增加而减少)(参见实施例6)。
作为正向选择结果，不向模型中再添加协变量，因为无一满足MVOF具有统计学显著性减少和至少5％的IIV减少的预定标准。在随后的模型精化区间，发现新生儿的Vc异速增长的指数改变无统计学显著性且由此从模型中排除。
最终基础结构药代动力学模型是：2-房室模型，其具有使用指数误差模型对CL、Q、Vc和Vp估计的IIV、有关清除率的固定异速增长的指数(CL和Q，0.75)和分布容积(Vc和Vp，1.0)参数，与有关新生儿CL指数的另外的改变、由幂函数描述的有关Q和Vp的年龄效应(均随年龄增加而减少)、有关CL和Vp的IIVs和有关Q和Vc的IIVs的协变量术语；实施例3和实施例5的单独的累加+恒定变异系数误差模型；和实施例1的恒定变异系数误差模型。
来自如实施例6中所述的原始分析的右美托咪定的群体药代动力学模型参数估计值如表51中所示。
使用良好的精确度评估所有固定效应参数(％SEMs<20％)，除与Q相关的那些之外，使用稍低的精确度评估它们(％SEMs约为40％)。还有良好精确度评估随机效应(大部分％SEMs<25％，除Q中的IIV之外，具有的％SEM＝37％)。CL、Vc和Vp的个体间变异性为35％CV-55％CV。未解释的Q中的IIV在163％CV极高。总之，RV在实施例5数据中最低(约19％CV)且在实施例3数据中较高(26％CV)，但在两种研究中在低浓度值下均相当高，尤其是在接近测定下限时。发现恒定变异系数RV模型足以描述来自实施例1的数据，具有相对高的46％CV估计值，与浓度水平无关。
预测校正的视觉预测检查结果显示基于模型的模拟浓度与来自3种研究的测定数据接近一致，分别低于和高于90％预测区间边界观察结果的6.3％和观察结果的4.7％。此外，模拟浓度数据的平均值一致性地符合测定数据的平均值。
由6位≥28周孕龄至<36周孕龄的新生儿受试者在第2种剂量水平下(0.1μg/kg负荷/0.1μg/kg/hr维持)组成的实施例1的另一个同期组群已经完成。来自实施例7的12个月至<24个月年龄组的5位受试者也已经完成。将这些受试者加入到实施例6中所述的药代动力学模型中并且如上述对原始分析所述测定模型参数(即实施例6)。模型参数和与原始分析比较的得到的清除率和分布容积估计值和相关的95％置信区间几乎没有改变。
自原始分析以来完成的包括另外11位受试者的右美托咪定的最终群体药代动力学模型的参数估计值如表59中所示。
表59.来自右美托咪定最终群体药代动力学模型的参数估计值和标准误(研究实施例5、实施例3、实施例1和实施例7)
缩写：CL，消除清除率；IIV，个体间变异性；NA，不适合；NEO，新生儿指示变量；％CV，表示为百分比的变异系数；％SEM，表示为百分比的平均值标准误；Q，房室间清除率；RV，残差变异性；Vc，中心房室容量；Vp，周边房室容量；WTKG，以kg计的体重。
a典型
b典型
c典型
d典型
e残差变异性估计值表示为方差。
实施例1中RV相应的％CV为43％CV。
f残差变异性估计值表示为方差。RV的相应的％CV在实施例。
g实施例3中RV的相应的％CV在15.12ng/L时为75％CV(检测下限的一半)至在3000ng/L时为26％CV。
h残差变异性估计值表示为方差。实施例7中RV的相应的％CV为31％CV。
表60提供了根据原始(实施例6)和更新分析的右美托咪定体重调整的CL和体重调整的分布容积的个体Bayesian参数估计值和模型-预测的典型值估计值的概括统计表。
表60.按照年龄组的体重调整的清除率和体重调整的分布容积的概括统计表
缩写：CI，置信区间；CL，清除率；GA，孕龄；Geo.，几何；max，最大值；min，最小值；n，受试者数量；y，岁。
表61和62提供了按照年龄组的右美托咪定清除率和体重调整的清除率(表61)和对于按照年龄组的右美托咪定分布容积和体重调整的分布容积的按照年龄组的年龄组估计值的右美托咪定清除率和体重调整的清除率(表62)的个体Bayesian参数估计值和模型-预测的典型值估计值的概括统计表。
表61.按照年龄组的右美托咪定清除率和体重调整的清除率的个体Bayesian估计值和模型-预测的典型值的概括统计表
缩写：CI，置信区间；CL，清除率；GA，孕龄；Geo.，几何；max，最大值；min，最小值；n，受试者数量；y，岁。
表62.按照年龄组的右美托咪定分布容积和体重调整的分布容积的个体Bayesian估计值和模型-预测的典型值的概括统计表
缩写：CI，置信区间；CL，清除率；GA，孕龄；Geo.，几何；max，最大值；min，最小值；n，受试者数量；y，岁。
图26和图27提供个体Bayesian估计值的95％置信区间，所述个体Bayesian估计值表示为作为从原始分析中测定的每个年龄组的右美托咪定体重调整的CL和体重调整的分布容积的几何平均值百分比。
图28和图29提供个体Bayesian估计值的95％置信区间，所述个体Bayesian估计值表示为作为从更新分析中测定的每个年龄组的右美托咪定体重调整的CL和体重调整的分布容积的几何平均值百分比。
图30A-H显示本研究的右美托咪定的最终群体药代动力学的拟合适度图。图31A-B显示预测校正的视觉预测检查结果。覆盖观察数据的预测区间如图31A中所示且观察数据百分比图像31B中所示。图32显示具体年龄组中右美托咪定清除率和体重调整的清除率的Bayesian估计值的几何平均值和95％置信区间，其中基于群体模型的典型值为所覆盖的清除率和体重调整的清除率。图33显示具体年龄组中右美托咪定分布容积和体重调整的分布容积的Bayesian估计值的几何平均值和95％置信区间，其中基于群体模型的典型值为所覆盖的分布容积和体重调整的分布容积。
在来自原始分析和包括另外11位受试者的更新分析的药代动力学模型参数方面几乎没有差异。最终模型完全表征了右美托咪定在年龄28周GA至<17岁的儿科受试者中的药代动力学。来自两种分析的全部年龄组的结果显示使用60％和140％的点估计值完全包含了95％的置信区间。
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本发明在范围上不限于本文所述的具体实施方案。实际上，除本文所述的之外，本领域技术人员显而易见可以根据上述描述和附图对本发明进行各种变型。指定这种变型属于待批权利要求的范围。
在本申请中引述专利、专利申请产品说明书和方案，为所有目的将其全部公开内容完整地引入本文参考。

Claims (10)

1.右美托咪定在制备向有此需要的儿科患者提供镇静或止痛的药物中的用途；
其中右美托咪定配制成为包含浓度为约0.005-约50μg/mL的右美托咪定或其药学上可接受的盐的随时可用的液体药物预混物组合物，所述组合物放置在密封的玻璃容器中；
其中以约0.005-约1.5μg/kg的浓度给予右美托咪定作为第一负荷剂量，然后以约0.005-约1μg/kg/hr的浓度给予第二维持剂量；
其中所述儿科患者约为17岁或更年轻；
其中将右美托咪定作为连续输注液给予少于约36小时的时间期限；和
其中所述药物减少对救援药物的需求。
2.权利要求1的用途，其中所述儿科患者是早产新生儿。
3.权利要求1的用途，其中所述儿科患者是约28周的孕龄至约1个月的年龄；且
其中以约0.005-约0.25μg/kg的浓度给予右美托咪定作为第一负荷剂量，然后以约0.005-约0.2μg/kg/hr的浓度给予第二维持剂量。
4.权利要求1的用途，其中所述儿科患者是约1个月至低于约17岁的年龄；且
其中以约0.2-约1.5μg/kg的浓度给予右美托咪定作为第一负荷剂量，然后以约0.005-约1μg/kg/hr的浓度给予第二维持剂量。
5.右美托咪定，其用于在有此需要的儿科患者中镇静或止痛，
其中以约0.005-约50μg/kg/hr的浓度给予右美托咪定；
其中所述儿科患者约为17岁或更年轻；和
其中将右美托咪定作为连续输注液给予少于约36小时的时间期限。
6.权利要求5所使用的右美托咪定，其中所述儿科患者是约1岁至约17岁的年龄。
7.权利要求5所使用的右美托咪定，其中给予右美托咪定还包括在维持剂量前的第一负荷剂量。
8.预混物组合物在制备在有此需要的儿科患者中治疗心脏病的药物中的用途；
包括在手术前、手术过程中或手术后给予儿科患者所述药物，所述药物在给予前无需再溶解或稀释，包含浓度为约0.005-约50μg/mL的右美托咪定或其药学上可接受的盐，所述药物放置在密封的玻璃容器中；
其中以约0.2-约1.5μg/kg/hr的浓度给予右美托咪定或其药学上可接受的盐作为负荷剂量；和
其中所述儿科患者为小于约17岁。
9.权利要求8的用途，其中以约0.6-约1μg/kg的浓度给予右美托咪定或其药学上可接受的盐作为负荷剂量。
10.权利要求8的用途，还包括以约0.005-约1.5μg/kg/hr的浓度给予右美托咪定或其药学上可接受的盐作为维持剂量。
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