RS57660B1 - Postupci za lečenje pedijatrijskih pacijenata pomoću deksmedetomidina - Google Patents

Description

Opis

POLJE PRONALASKA

[0001] Ovde otkriveni predmet se odnosi na obezbeđivanje efikasnog sedativnog i/ili analgetičkog sredstva na bazi deksmedetomidina za pedijatrijske pacijente.

POREKLO PRONALASKA

[0002] Sedacija je važna komponenta nege pedijatrijskih pacijenata u jedinici intenzivne nege (JIN) ne samo u fiziološkom smislu nego i takođe zbog bezbednosti pacijenta i bezbednosti onih koji pružaju negu.

[0003] Benzodiazepini i opioidi, kao što su fentanil ili morfin, se često primenjuju da se obezbedi sedacija i analgezija u jedinici intenzivne nege na pedijatriji (PICU). Pokazano je da propofol izaziva ozbiljne metaboličke promene opasne po život kod dece, uključujući insuficijenciju cirkulacije i nije indikovan za kontinuiranu sedaciju kod pedijatrijske populacije u intenzivnoj nezi. (Videti Propofol Injectable Emulsion [uputstvo uz pakovanje]. Lake Forest IL: Hospira, Inc.: 2008). Sa produženom primenom benzodiazepina i opioida, može da se razvije tolerancija i fizička zavisnost. Sedacija midazolamom kod nekih pedijatrijskih pacijenata dovodi alternativno do prekomerne sedacije i paradoksalne agitacije. (Videti Midazolam hydrohlorid [uputstvo uz pakovanje]. Lake Forest, IL: Hospira, Inc.: 2005).

[0004] Nedavni izveštaji o apoptozama i neurorazvijenim nenormalitetima kod neonatalnih i uzrasta odojčadi životinjskih modela na lekove agoniste gama-amino butirne kiseline (GABA) su pojačali zabrinutost od sedacije novorođenčadi i odojčadi sa benzodiazepinima. (Videti Young i saradnici, Brit J Pharma 2005;146:189-197; i Sander i saradnici, Brit J Anaesth 2008; 101 (5): 597-609). Prateća primena opioida dalje komplikuje zbrinjavanje pedijatrijskih pacijenata zbog respiratorne depresije. Prema tome, postoji značajna nezadovoljena potreba za bezbednom i efikasnom sedacijom i analgezijom pedijatrijskih pacijenata.

[0005] Deksmedetomidin (Precedeks®) je visoko selektivni alfa-2 adrenergični agonist sa značajnim sedativnim, analgetičnim i anksiolitičnim efektima. Deksmedetomidin je odobren od strane FDA za sedaciju inicijalno intubiranih i mehanički ventiliranih odraslih pacijenata u intenzivnoj nezi i takođe je odobren za sedaciju neintubiranih odraslih pacijenata kao komponenta za praćenje anestezije u toku hirurških ili dijagnostičkih procedura.

Deksmedetomidin je jedini sedativ odobren u Sjedinjenim Državama za primenu kao kontinuirana infuzija kod neintubiranih pacijenata na intenzivnoj nezi zbog toga što ne ometa značajno respiratorni tok.

[0006] Sedacija sa deksmedetomidinom odraslih pacijenata u jedinici intenzivne nege je dobro ispitana. Kada se koristi u kombinaciji sa opioidima ili benzodiazepinima, deksmedetomidin često omogućava smanjenje doza drugih sredstava, čime se smanjuje rizik od respiratorne depresije.

KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA

[0007] Pronalazak za koji se traži zaštita obezbeđuje deksmedetomidin za upotrebu u sedaciji ili analgeziji pedijatrijskih pacijenata kojima je to potrebno, pri čemu je pedijatrijski pacijent starosti od 20 nedelja trudnoće do 44 nedelja trudnoće; pri čemu primena deksmedetomidina uključuje prvu uvodnu dozu koja se primenjuje u periodu od 10 do 20 minuta pre druge doze održavanja, gde je prva doza 0.4 µg/kg ili manja; a druga doza održavanja deksmedetomidina se primenjuje kao kontinuirana intravenska doza za pedijatrijskog pacijenta u koncentraciji od između 0.005 µg/kg/h do 0.25 µg/kg/h; i pri čemu se deksmedetomidin primenjuje kao kontinuirana infuzija u periodu kraćem od 36 sati.

[0008] Deksmedetomidin se pogodno primenjuje u količini efikasnoj za smanjenje incidence neurološkog oštećenja.

[0009] U posebnom otelotvorenju, pedijatrijski pacijent je prevremeno rođena beba.

[0010] U nekim otelotvorenjima, pedijatrijski pacijent je intubiran pre, za vreme ili nakon primene deksmedetomidina. U jednom otelotvorenju, pedijatrijski pacijent je u kritičnom stanju.

[0011] U posebnim otelotvorenjima, neurološko oštećenje je degeneracija ili neuroapoptoze ćelija. U jednom otelotvorenju, do neurološkog oštećenja dolazi u sloju cortex lamine izabranom iz grupe koja sadrži sloj I i sloj II.

[0012] U nekim otelotvorenjima, deksmedetomidin se primenjuje pre operacije. U posebnim otelotvorenjima, deksmedetomidin se primenjuje nakon operacije. U specifičnom otelotvorenju, deksmedetomidin se primenjuje nakon kardioplućnog bajpasa.

[0013] U posebnim otelotvorenjima, primena deksmedetomidina smanjuje potrebu za urgentnom medikacijom. U jednom otelotvorenju, urgentna medikacija je sedativ. U specifičnom otelotvorenju, urgentna medikacija je analgezija.

OPIS SLIKA

[0014]

Slika 1 opisuje reprezentativne fotomikrografe TUNEL obojenog frontalnog korteksa novorođenih majmuna sa uvećanjem 5X i 10X.

Slika 2 opisuje reprezentativne fotomikrografe aktiviranom kaspaza 3 obojenog frontalnog korteksa novorođenih majmuna sa uvećanjem 5X i 10X.

Slika 3 opisuje reprezentativne fotomikrografe aktiviranom kaspaza 3 obojenog frontalnog korteksa novorođenih majmuna sa uvećanjem 20X.

Slika 4 opisuje reprezentativne fotomikrografe srebrom obojenog frontalnog korteksa novorođenih majmuna sa uvećanjem 20X

Slika 5 opisuje linearno nanete koncentracije deksmedetomidina u plazmi u odnosu na vreme početka davanja infuzije uvodne doze za svaku tretiranu grupu za tretirane grupe u Primeru 1 studije.

Slika 6 opisuje linearno nanete koncentracije deksmedetomidina u odnosu na vreme završetka infuzije sa dozom održavanja i date su za svaku tretiranu grupu za grupe tretirane u Primeru 1 studije.

Slika 7 opisuje semilogaritamske scatterplot koncentracije normalizovane doze deksmedetomidina u plazmi u odnosu na vreme završetka infuzije sa dozom održavanja za Primer 1 studije.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0015] Ovaj pronalazak se odnosi na deksmedetomidin za upotrebu u postupcima sedacije ili analgezije pedijatrijskih pacijenata kada je to potrebno, uključujući primenu deksmedetomidina na pacijentu, kako je definisano u patentnom zahtevu 1. Pogodno je da se deksmedetomidin primeni u količini efikasnoj da smanji incidencu neurološkog oštećenja.

[0016] Kao razjašnjenje a ne kao ograničenje, detaljan opis je podeljen u naredne pododeljke:

1. Definicije;

2. Farmaceutske formulacije;

3. Populacija pacijenata; i

4. Postupci tretmana.

1 Definicije

[0017] Nazivi korišćeni u ovoj specifikaciji generalno imaju svoja uobičajena značenja u tehnici, a svaki termin se koristi u kontekstu ovog pronalaska i u specifičnom kontekstu. Neki nazivi su niže diskutovani ili bilo gde u specifikaciji, da bi se za praktičare obezbedilo dodatno razjašnjenje u opisu pronalaska i kako da se izrade i upotrebe.

[0018] U skladu sa ovim pronalaskom, kako se ovde koristi, naziv "deksmedetomidin" se odnosi na skoro potpuno čist, optički aktivan, desno rotirajući stereoizomer medetomidina, u obliku slobodne baze ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom, ne-ograničavajućem otelotvorenju, deksmedetomidin ima formulu (S)-4-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-3H-imidazol. Farmaceutski prihvatljiva so deksmedetomidina može da uključi neorganske kiseline, kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično i organske kiseline kao što su sirćetna kiselina, propanoatna kiselina, glikolna kiselina, piruvijatna kiselina, oksalna kiselina, jabučna kiselina, malonska kiselina, sukcinatna kiselina, maleatna kiselina, mravlja kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzoeva kiselina, cimetna kiselina, mandelatna kiselina, metansulfonatna kiselina, etansulfonatna kiselina, p-toluensulfonatna kiselina i salicilna kiselina. Preferirano, so deksmedetomidina je deksmedetomidin HCl. U drugim ne-ograničavajućim otelotvorenjima, deksmedetomidin ima strukturu opisanu niže u Formuli I:

[0019] Naziv "farmaceutska kompozicija" kako se koristi u skladu sa ovim pronalaskom, se odnosi na kompozicije koje mogu da se formulišu na bilo koji uobičajeni način upotrebom jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenata. Kako se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljiv" nosač ili ekscipijent, znači da je odobren od regulatorne agencije federalne ili državne vlade, ili kako je navedeno u U.S. farmakopeji ili drugim opšte poznatim farmakopejama za upotrebu na sisarima, a još preciznije na ljudima.

[0020] Naziv "doza" treba da obuhvati formulaciju izraženu kao µg/kg/h, µg/kg/dan, mg/kg/dan ili mg/kg/h. Doza je količina sastojka primenjenog u skladu sa određenim doznim režimom. "Doza" je količina sredstva primenjenog na sisaru kao jedinična zapremina ili masa, na primer, apsolutna jedinična doza izražena u mg sredstva. Doza zavisi od koncentracije sredstva u formulaciji, na primer, u molima po litru (M), masi po zapremini (m/v) ili masi po masi (m/m). Dva naziva su blisko povezana, kao određeni rezultati doziranja iz režima primene doze ili doza formulacije. Određeno značenje u bilo kom slučaju će da bude deo konteksta.

[0021] Nazivi "terapeutski efektivna doza," "efektivna količina," i "terapeutski efektivna količina" se odnose na količinu dovoljnu da dovede do željenog efekta. U nekim neograničavajućim otelotvorenjima, "terapeutski efektivna doza" označava količinu dovoljnu da smanji za najmanje približno 15%, poželjno je za najmanje 50%, još poželjnije za najmanje 90% a najpoželjnije da spreči, klinički značajni defiicit u aktivnosti, funkciji i odgovoru domaćina. Alternativno, terapeutski efektivna količina je dovoljna da dovede do poboljšanja klinički značajnog stanja domaćina. Ovi parametri će da zavise od ozbiljnosti stanja koje se tretira, drugih delovanja koja su uključena kao što su korekcija ishrane, težina, starost i pol subjekta i drugi kriterijumi koje stručnjak sa iskustvom u tehnici može lako da odredi u skladu sa dobrom standardnom medicinskom praksom. U drugim ne-ograničavajućim otelotvorenjima, terapeutski odgovor može da bude bilo koji odgovor koji će korisnik (na primer, lekar) da prepozna kao odgovor efikasan na terapiju. Prema tome, terapeutski odgovor će da bude indukovan željenim efektom kao što su na primer, sedacija ili analgezija.

[0022] Nazivi "jedinica intenzivne nege" ili "JIN" kako se ovde koristi, odnosi se na bilo koje mesto u kome se sprovodi intenzivna nega.

[0023] Naziv "trajanje trudnoće" kako se ovde koristi se izračunava kao proteklo vreme od prvog dana poslednjeg menstrualnog ciklusa. Ukoliko je do trudnoće došlo veštačkom oplodnjom, trajanje trudnoće se izračunava dodavanjem dve nedelje na dužinu trudnoće kako je prethodno izračunato.

[0024] Naziv "pedijatrijski pacijent", kako se ovde koristi, označava humanog pacijenta starosti 17 godina ili mlađi. U ovom pronalasku za koji se traži zaštita, pedijatrijski pacijent je starosti od 20 nedelja trudnoće do 44 nedelje trudnoće. U jednom otelotvorenju, pedijatrijski pacijent je izašao iz materice neposredno pre primene deksmedetomidina.

[0025] U nekim otelotvorenjima, " pedijatrijski pacijent" je prevremeno rođena beba. Kako se ovde koristi, naziv "prevremeno rođena beba" se odnosi na dete rođeno pre 37. nedelje od popčetka poslednjeg menstrualnog perioda. Ukoliko je do trudnoće došlo veštačkom oplodnjom, dete je prevremeno rođeno ukoliko se starost deteta izračunava dodavanjem dve nedelje na prethodno izračunatu starost.

[0026] U nekim otelotvorenjima, pedijatrijski pacijent je starosti trudnoće između približno 20 nedelja i približno 40 nedelja, ili između približno 20 nedelja i približno 38 nedelja, ili između približno 20 nedelja i približno 36 nedelja, ili između približno 20 nedelja i približno 34 nedelja, ili između približno 20 nedelja i približno 30 nedelja, ili između približno 20 nedelja i približno 28 nedelja, ili između približno 20 nedelja i približno 24 nedelja.

[0027] U nekim otelotvorenjima, pedijatrijski pacijent je starosti trudnoće između približno 36 nedelja i približno 44 nedelja, ili između približno 36 nedelja i približno 42 nedelje, ili između približno 36 nedelja i približno 40 nedelja, ili između približno 36 nedelja i približno 38 nedelja.

[0028] Kako se ovde koristi, naziv "neurološko oštećenje" se odnosi na različite tipove neurokognitivnog, psihokognitivnog i/ili neuromotornog ili motornog pogoršanja, ili njihovih kombinacija. Kako se ovde koristi, naziv "redukcija incidence’ se odnosi na redukciju ozbiljnosti, redukciju u broju, u prevenciji ili odlaganju razvoja jedne ili više od ovih incidenci ili njihove kombinacije.

[0029] Naziv "približno" ili "aproksimativno" se odnosi na prihvatljiv nivo greške za određenu vrednost koju odredi stručnjak sa uobičajenim iskustvom u tehnici, koja će delimično da zavisi od načina kako je vrednost izmerena ili kako je određena, to jest, od granica sistema merenja. Na primer, "približno" može da uključi do 3 ili više od 3 standardne devijacije, po praksi u tehnici. Alternativno, "približno" može da označava opseg od do 20%, preferirano do 10%, još poželjnije do 5% a najpoželjnije čak do 1% date vrednosti.

Alternativno, posebno u odnosu na biološke sisteme ili procese, naziv može da bude u okviru redosleda magnitude, preferirano u okviru 5-puta, a još poželjnije u okviru 2-puta od vrednosti.

2 Farmaceutske kompozicije

[0030] Farmaceutske kompozicije deksmedetomidina pogodne za parenteralnu primenu mogu da budu u obliku suspenzija, rastvora ili emulzija, u uljanom ili vodenom vehikulumu i mogu da sadrže sredstva za formulisanje, kao što su sredstva za suspendovanje, stabilizaciju, solubilizaciju i/ili disperziju. Oblik može da bude sterilan i može da bude tečan. Može da bude stabilan pod uslovima proizvodnje i čuvanja i može da bude konzervisan zbog kontaminiranog delovanja mikroorganizama, kao što su bakterije i gljivice. Alternativno, deksmedetomidin može da bude u obliku sterilnog praška za rekonstituciju sa odgovarajućim vehikulumom pre upotrebe. Farmaceutske kompozicije mogu da budu u jediničnom doznom obliku, u ampulama, ili drugoj ambalaži za jediničnu dozu ili u višedoznoj ambalaži.

Alternativno, farmacetuske kompozicije mogu da se čuvaju u uslovima sušenja zamrzavanjem (liofilizacije) zahtevajući samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer, vode za injekcije, neposredno pre upotrebe. Injekcioni rastvori i suspenzije za ekstemporalnu upotrebu mogu da se izrade od sterilnih praškova, granula ili tableta.

[0031] U nekim ne-ograničavajućim otelotvorenjima, kompozicija deksmedetomidina je formulisana kao tečnost. U nekim ne-ograničavajućim otelotvorenjima, tečna kompozicija deksmedetomidina uključuje deksmedetomidin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u koncentraciji od između približno 0.005 µg/mL i približno 100 µg/mL, ili između približno 0.005 µg/mL i približno 50 µg/mL, ili između približno 0.005 µg/mL i približno 25 µg/mL, ili između približno 0.005 µg/mL i približno 15 µg/mL, ili između približno 0.005 µg/mL i približno 10 µg/mL, ili između približno 0.005 mg/mL i približno 7 mg/mL, ili između približno 0.005 mg/mL i približno 5 µg/mL, ili između približno 0.005 µg/mL i približno 4 µg/mL, ili između približno 0.005 µg/mL i približno 3 µg/mL, ili između približno 0.005 µg/mL i približno 2 µg/mL, ili između približno 0.005 µg/mL i približno 1 µg/mL, ili između približno 0.005 µg/mL i približno 0.5 µg/mL, ili između približno 0.005 µg/mL i približno 0.05 µg/mL.

[0032] U nekim ne-ograničavajućim otelotvorenjima, tečna kompozicija deksmedetomidina uključuje deksmedetomidin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u koncentraciji od približno 0.5 µg/mL, ili približno 1.0 µg/mL, ili približno 2.0 µg/mL, ili približno 4.0 µg/mL.

[0033] U jednom otelotvorenju, kompozicija deksmedetomidina je prethodno izmešana formulacija koja ne zahteva rekonstituciju ili razblaženje pre primene na pacijentu, kako je otkriveno u U.S. prijavi broj 13/343,672, zavedenoj 4. januara, 2012., pod naslovom "Deksmedetomidin Premix Formulation".

[0034] U ekscipijente pogodne za kompoziciju deksmedetomidina spadaju konzervansi, sredstva za suspendovanje, stabilizatori, sredstva za bojenje, puferi, antibakterijska sredstva, antifungalna sredstva i sredstva za izotonizaciju, na primer, šećeri ili natrijum hlorid. Kako se ovde koristi, naziv "stabilizator" se odnosi na jedinjenje koje se opciono koristi u farmaceutskim kompozicijama kako bi se izbegla potreba za solima sulfita i kako bi se produžilo vreme čuvanja. U ne-ograničavajuće primere stabilizatora spadaju antioksidansi.

[0035] Farmacetuska kompozicija može da uključi jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Nosač može da bude rastvarač ili disperzioni medijum. U ne-ograničavajuće primere farmaceutski prihvatljivih nosača spadaju voda, fiziološki rastvor, etanol, poliol (na primer, glicerol, propilen glikol i tečni polietilen glikol), ulja i njihove odgovarajuće smeše.

[0036] Parenteralna formulacija može da se steriliše. Ne-ograničavajući primeri tehnika sterilizacije uključuju filtraciju kroz bakteriološki filter, sterilizaciju toplotom, inkorporaciju sredstava za sterilizaciju, zračenje, zagrevanje, sušenje vakuumom i sušenje zamrzavanjem.

3 Populacije pacijenata

[0037] Predmet ovog pronalaska uključuje primenu deksmedetomidina na pedijatrijskim pacijentima. U nekim otelotvorenjima, pedijatrijski pacijent je intubiran. Pedijatrijski pacijent može da bude intubiran pre, u toku ili nakon primene deksmedetomidina. Pedijatrijski pacijent može da bude intubiran nazotrahealno, endotrahealno, direktnom oralnom laringoskopijom ili optičkim vlaknima, ili preko traheotomije.

[0038] U posebnim otelotvorenjima, pacijent je u kritičnom stanju. U jednom otelotvorenju, pedijatrijski pacijent pati od jednog ili više medicinskih stanja. U nekim otelotvorenjima, medicinsko stanje je poremećaj pluća, poremećaj mozga, poremećaj srca, poremećaj jetre, poremećaj bubrega, poremećaj očiju ili ušiju, gastrointestinalni poremećaj ili kožni poremećaj. Ne-ograničavajući primeri poremećaja pluća uključuju respiratorni distres sindrom, pneumoniju, bronhopulmonarnu displaziju, prematurnu apneu i pneumotoraks. Neogrančavajući primeri poremećaja mozga uključuju intraventrikularnu hemoragiju i cerebralnu paralizu. Ne-ograničavajući primeri poremećaja jetre uključuju žuticu. Neograničavajući primeri srčanih poremećaja uključuju srčanu ishemiju i otvoren arterijski kanal. Ne-ograničavajući primeri poremećaja očiju uključuju retinopatiju pre rođenja, miopiju i strabizam. Ne-ograničavajući primeri drugih medicinskih stanja uključuju skidanje sa heroina, skidanje sa kokanina, sindrom alkoholizma fetusa, HIV-pozitivan status i Tay Sachs bolest.

[0039] U jednom otelotvorenju, pacijent se podvrgava operaciji. Pacijent može da se podvrgne operaciji pre, u toku i/ili nakon primene deksmedetomidina. U nekim otelotvorenjima, deksmedetomidin se primenjuje pre operacije. U jednom otelotvorenju, deksmedetomidin se primenjuje pre operacije u cilju smanjenja incidence neurološkog oštećenja. U nekim otelotvorenjima, deksmedetomidin se primenjuje pre i u toku operacije. U posebnim otelotvorenjima, deksmedetomidin se primenjuje pre i nakon operacije. U nekim otelotvorenjima, deksmedetomidin se primenjuje u toku i nakon operacije. U posebnim otelotvorenjima, deksmedetomidin se primenjuje pre, u toku i nakon operacije.

[0040] Operacija se odnosi na bilo koji manualni ili operativni postupak ili manipulaciju za tretman ili prevenciju bolesti, povrede ili deformiteta. Operaciju može da izvrši doktor, hirurg ili stomatolog, generalno u bolnici ili drugoj zdravstvenoj ustanovi. Pedijatrijski pacijenti koji se podvrgavaju operaciji mogu da budu hospitalizovani ili u ambulantnim uslovima, na primer, operacija ambulantnih pacijenata. Operacija može da bude konzervativna (na primer operacija da se uz minimalni rizik spreči ili ukloni oboleli ili oštećeni organ, tkivo ili ekstremitet) ili radikalna (na primer opercija kojom se uklanjaju sve oblasti zahvaćene ekstenzivnom bolešću i susedne zone limfnih žlezda).

[0041] Ne-ograničavajući primeri operacija uključuju operacije koje se vrše na kardiovaskularnom sistemu, uključujući srce i krvne sudove; operacije koje se vrše na

1

mišićno-koštanom sistemu, uključujući kosti i mišiće; operacije koje se vrše na respiratornom sistemu, uključujući traheje i pluća; operacije koje se vrše na pokrovnom sistemu, uključujući kožu i nokte; operacije koje se vrše na grudjoj kosti i dijafragmi; operacije koje se vrše na digestivnom sistemu, uključujući jednjak, želudac, žučnu kesu i creva; operacije koje se vrše na urinarnom sistemu, uključujući bubrege i bešiku; operacije koje se vrše na genitalnom sistemu muškaraca; operacije koje se vrše na genitalnom sistemu žena; operacije koje se vrše na endokrinom sistemu, uključujući hipofizu, nadbubrežne žlezde i endokrinu tiroidnu žlezdu; operacije koje se vrše na nervnom sistemu, uključujući mozak, kičmenu moždanu i periferne nerve; operacije koje se vrše na očima i organima pripojenim očima; i operacije koje se vrše na slušnom aparatu.

[0042] Ne-ograničavajući primeri operacija koje se vrše na kardiovaskularnom sistemu uključuju popravku defekata kongenitalnog srca nakon rođenja i operaciju transplantacije srca. Ne-ograničavajući primeri operacija koje se vrše na mišićno koštanom sistemu uključuju popravljanje frakture, operaciju skolioza i ispravljanje tetiva. Ne-ograničavajući primeri operacija koje se vrše na respiratnornom sistemu uključuju transplantaciju pluća, toraktomiju i operaciju pneumotoraksa. Ne-ograničavajući primeri operacija koje se vrše na zaštitnom sistemu uključuju tretman opekotina i presađivanje kože. Ne-ograničavajući primeri operacija koje se vrše na grudnoj kosti i dijafragmi uključuju tretman kongenitalne dijafragmatične hernije i uklanjanje medistinalnih cista i tumora. Ne-ograničavajući primeri operacija koji se izvode na digestivnom sistemu uključuju resekciju creva i tretman pilorne stenoze. Neograničavajući primeri operacija koje se izvode na urinarnom sistemu mogu da uključe transplantaciju bubrega i tretman divertikuluma bešike. Ne-ograničavajući primeri operacija koje se vrše na genitalnom sistemu miškaraca uključuju tretman nespuštenih testisa. Neograničavajući primeri operacija koje se izvode na genitalnom sistemu žena mogu da uključe cistektomiju ovarijuma. Ne-ograničavajući primeri operacije koje se izvode na endokrinom sistemu mogu da uključe tretman hiperparatiroidizma. Ne-ograničavajući primeri operacija koje se izvode na nervnom sistemu mogu da uključe laminektomiju i korpus kalosotomiju. Ne-ograničavajući primeri operacija koje se izvode na očima mogu da uključe operaciju strabizma. Ne-ograničavajući primeri operacija koje se izvode na slušnom aparatu uključuju kohlearnu implantaciju. Drugi ne-ograničavajući primeri uključuju tonzilektomiju, popravak zečje usne i desni i tretman limfanogiome, popravak traheoezofagealne fistule, operaciju neuroblastome i tretman atrezije jednjaka.. U jednom otelotvorenju, pacijent se podvrgava kardiopulmonarnom bajpasu.

4 Postupci lečenja

[0043] Kako je prethodno navedeno, pronalazak se odnosi na deksmedetomidin za upotrebu u postupcima sedacije ili analgezije pedijatrijskih pacijenata uključujući primenu deksmedetomidina na pacijentu, kako je defnisano u patentnom zahtevu 1. Deksmedetomidin se pogodno primenjuje u količini efikasnoj da smanji incidencu neurološkog oštećenja.

[0044] U pronalasku za koji se traži zaštita, primena deksmedetomidina uključuje prvu uvodnu dozu pre druge doze održavanja. U drugoj dozi održavanja, deksmedetomidin se primenjuje kao kontinuirana intravenska doza. Uvodna doza može da se primeni na bilo koji pogodan način, uključujući parenteralnim, intravenskim ili oralnim putem.

[0045] Ne-ograničavajući primeri parenteralnog načina primene uključuju intravenski, intramuskularno, subkutano, intraperitonealno ili intratekalno. Parenteralna primena može da bude periodičnim injekcijama cele količine preparata ili može da se primeni intravenskom ili intraperitonealnom primenom iz rezervoara koji je eksterno (na primer, intravenska kesa) ili interno (na primer, bioerodabilni implant, bioveštački organ). Videti, na primer, U.S. Pat. brojevi 4,407,957 i 5,798,113. Postupci i uređaji za intrapulmonarno oslobađanje su opisani, na primer, u U.S. Pat. brojevi 5,654,007, 5,780,014 i 5,814,607. U druge sisteme korisne za parenteralno oslobađanje spadaju čestice etilen-vinil acetat kopolimera, osmotske pumple, infuzioni sistemi koji mogu da se implantiraju, pumpe za oslobađanje, enkapsulirane ćelije za oslobađanje, lipozomi za oslobađanje, injekcije za oslobađanje preko igle, injekcije bez igle, nebulizer, aerosolizer, elektroporacija i transdermalni flaster. Uređaji bez igle su opisani u U.S. Pat. brojevi 5,879,327; 5,520,639; 5,846,233 i 5,704,911.

[0046] Doza održavanja se primenjuje intravenski. U vezi sa tim, doza održavanja deksmedetomidina se primenjuje kao kontinuirana intravenska doza za pedijatrijske pacijente u koncentraciji od između 0.005 µg/kg/h i 0.25 µg/kg/h. U posebnim otelotvorenjima, deksmedetomidin se primenjuje kao kontinuirana intravenska doza za pedijatrijske pacijente u koncentraciji od približno 0.01 µg/kg/h, ili približno 0.025 µg/kg/h, ili približno 0.05 µg/kg/h, ili približno 0.1 µg/kg/h, ili približno 0.2 µg/kg/h.

[0047] U posebnim otelotvorenjima, deksmedetomidin se primenjuje kao kontinuirana intravenska doza u vremenskom periodu od između približno 1 i približno 10 minuta, ili između približno 1 i približno 20 minuta, ili između približno 1 i približno 30 minuta, ili između približno 1 i približno 2 sata, ili između približno 1 i približno 3 sata, ili između približno 1 i približno 4 sata, ili između približno 1 i približno 5 sati, ili između približno 1 i približno 6 sati, ili između približno 1 i približno 7 sati, ili između približno 1 i približno 8 sati, ili između približno 1 i približno 9 sati, ili između približno 1 i približno 10 sati, ili između približno 1 i približno 11 sati, ili između približno 1 i približno 12 sati, ili između približno 1 i približno 13 sati, ili između približno 1 i približno 14 sati, ili između približno 1 i približno 15 sati, ili između približno 1 i približno 16 sati, ili između približno 1 i približno 17 sati, ili između približno 1 i približno 18 sati, ili između približno 1 i približno 19 sati, ili između približno 1 i približno 20 sati, ili između približno 1 i približno 21 sat, ili između približno 1 i približno 22 sata, ili između približno 1 i približno 23 sata, ili između približno 1 i približno 24 sata. U preferiranim ne-ograničavajućim otelotvorenjima, deksmedetomidin se primenjuje kao kontinuirana doza u vremenskom periodu od između približno 6 i približno 24 sata. U nekim otelotvorenjima, deksmedetomidin se primenjuje kao kontinuirana doza u vremenskom periodu od približno 6 sati, ili približno 7 sati, ili približno 8 sati, ili približno 9 sati, ili približno 10 sati, ili približno 11 sati, ili približno 12 sati, ili približno 13 sati, ili približno 14 sati, ili približno 15 sati, ili približno 16 sati, ili približno 17 sati, ili približno 18 sati, ili približno 19 sati, ili približno 20 sati, ili približno 21 sat, ili približno 22 sata, ili približno 23 sata, ili približno 24 sata.

[0048] U pronalasku za koji se traži zaštita, primena deksmedetomidina uključuje prvu uvodnu dozu koja se primenjuje pre druge doze održavanja. Uvodna doza je 0.4 µg/kg ili manja.

[0049] U posebnim otelotvorenjima, Uvodna doza je približno 0.01 µg/kg, ili približno 0.025 µg/kg, ili približno 0.05 µg/kg, ili približno 0.1 µg/kg, ili približno 0.2 µg/kg, ili približno 0.25 µg/kg, ili približno 0.3 µg/kg, ili približno 0.35 µg/kg..

[0050] U nekim otelotvorenjima, uvodna doza je ispod približno 0.35 µg/kg, ili ispod približno 0.3 µg/kg, ili ispod približno 0.25 µg/kg, ili ispod približno 0.2 µg/kg, ili ispod približno 0.15 µg/kg, ili ispod približno 0.1 mg/kg, ili ispod približno 0.05 µg/kg, ili ispod približno 0.01 µg/kg.

[0051] U pronalasku za koji se traži zaštita, uvodna doza se primenjuje u vremenskom periodu od 10 do 20 minuta. U posebnim otelotvorenjima, uvodna doza se primenjuje u vremenskom periodu od približno 5 minuta, ili približno 7.5 minuta, ili približno 10 minuta, ili približno 12.5 minuta, ili približno 15 minuta.

[0052] U pronalasku za koji se traži zaštita, deksmedetomidin se primenjuje kao kontinuirana infuzija u vremenskom periodu manjem od 36 sati. U nekim ne-ograničavajućim otelotvorenjima, deksmedetomidin, kada se primenjuje kontinuirano, ili kao doza održavanja,

1

se primenjuje u vremenskom periodu od približno 1 sat do približno 24 sata, ili približno 1 sat do približno 12 sati. U posebnim ne-ograničavajućim otelotvorenjima, deksmedetomidin se primenjuje kao kontinuirana infuzija u toku manje od približno 24 sata, ili manje od približno 18 sati, ili manje od približno 12 sati, ili manje od približno 6 sati, ili manje od približno 3 sata, ili manje od približno 1 sat, ili manje od približno 30 minuta.

[0053] U nekim otelotvorenjima, postupak smanjuje količinu potrebne urgentne medikacije. U jednom otelotvorenju, urgentna medikacija je sedativ različit od deksmedetomidina. U posebnim otelotvorenjima, ovde otkriveni postupak smanjuje količinu potrebne sedativne urgentne medikacije za između približno 5% i približno 100%, ili između približno 5% i približno 75%, ili između približno 5% i približno 50%, ili između približno 5% i približno 25%, ili između približno 5% i približno 15%.

[0054] U posebnim otelotvorenjima, sedativ urgentne medikacije je benzodiazepin. Neograničavajući primeri benzodiazepina uključuju klonazepam, diazepam, estazolam, flunitrazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, oksazepam, triazolam, temazepam, chlordiazepioksid i alprazolam. U posebnim otelotvorenjima, sedativ je barbiturat. Neograničavajući primeri barbiturata uključuju amobarbital, pentobarbital, sekobarbital i fenobarbital. U druge primere sedativa spadaju hloral hidrat, eszopiklon, zaleplon, zolpidem i zopiklon.

[0055] U nekim otelotvorenjima, urgentna medikacija je analgezija. U nekim otelotvorenjima, postupak smanjuje količinu potrebne urgentne analgetične medikacije. U posebnim otelotvorenjima, ovde je otkriven postupak koji smanjuje količinu potrebne urgentne analgetične medikacije za između približno 5% i približno 100%, ili između približno 5% i približno 75%, ili između približno 5% i približno 50%, ili između približno 5% i približno 25%, ili između približno 5% i približno 15%.

[0056] U jednom otelotvorenju, analgetik je opioid. Ne-ograničavajući primeri opioida uključuju kodein, oksikodon, hidrsokodon, fentanil, morfin, buprenorfin, hidromorfin, metadon, tramadol, meperidin, oksimorfon i pentazocin. U nekim otelotvorenjima, analgetik je antagonist N-metil-D-aspartata (NDMA). Ne-ograničavajući primeri NDMAa uključuju ketamin, okside azota i ksenon. Drugi primeri analgetika uključuju klonidin, desfluran, izofluran i sevofluran. Urgentna medikacija može da se primeni perioralno, parenteralno, transnazalno (na primer, kao prašak), rektalno (na primer, kao supozitorija) ili topično.

[0057] U jednom otelotvorenju, ovde otkriveni postupak smanjuje incidencu neurološkog oštećenja. U posebnim otelotvorenjima, ovde otkriveni postupak smanjuje incidencu neurološkog oštećenja u jednom ili više regiona mozga. Ne-ograničavajući primeri regiona mozga u kojima je smanjena incidenca neurološkog oštećenja uključuju cerebralni korteks, bazalne ganglije, olfaktorni bulbus, hipotalamus, talamus, epitalamus, srednji mozak, most, mali mozak i moždinu. Neurološka oštećenja su uzrokovana primenom sedativa ili analgetičkog sredstva. U posebnim otelotvorenjima, neurološko oštećenje je ćelijska degeneracija ili apoptoza neurona. Kako se ovde koristi, naziv "ćelijska degeneracija" se odnosi na ćelijsku smrt kao rezultat nadražaja, traume, farmaceutske kompozicije ili patoloških procesa. Kako se ovde koristi, naziv "neuroapoptoze" ili "apoptoze neurona" se odnosi na smrt neuronalne ćelije povezanu sa programiranom smrti ćelija. U posebnim otelotvorenjima, postupak smanjuje incidencu neuroapoptoza.

[0058] Ne-ograničavajući primeri ćelija u kojima može da se smanji incidenca od oštećenja uključuju neurone i glijalne ćelije. Ne-ograničavajući primeri neurona u kojima može da se smanji incidenca od oštećenja uključuju Renshaw ćelije, Purkinje ćelije, ćelije hipokampalne korpe, ćelije cerebelum korpe, ćelije korteks korpe, interneurone korteksa, interneurone cerebeluma, piramidalne ćelije, zrnaste ćelije, ćelije prednjeg roga i motorne neurone. Neograničavajući primeri glijalnih ćelija u kojima može da se smanji incidenca od oštećenja uključuju neurolemocite, ćelije satelite, mikroglie, oligodendroglie i astroglie.

[0059] U nekim otelotvorenjima, neurološko oštećenje uključuje smežuravanje ćelija, nagomilavanje hromatina na ivicama, formiranje apoptotičnih tela obavijenih membranom i -Ash-ovu neuronalnu nekrozu.

[0060] U jednom otelotvorenju, primena deksmedetomidina smanjuje incidencu neurološkog oštećenja u sloju lamina korteksa. U nekim otelotvorenjima, do smanjenja dolazi u jednom ili više slojeva lamina I-IV korteksa. U jednom otelotvorenju, do smanjenja neurološkog oštećenja dolazi u sloju lamina I korteksa. U posebnim otelotvorenjima, do smanjenja neurološkog oštećenja dolazi u sloju lamina I korteksa. U nekim otelotvorenjima, do smanjenja dolazi u oba sloja lamina I i II korteksa.

PRIMERI

[0061] Naredni primeri su samo ilustracija ovde otkrivenog predmeta i ne tereba smatrati da na bilo koji način orgraničavaju okvir ovog pronalaska. Okvir pronalaska je definisan patentnim zahtevima.

1

PRIMER 1: Studija deksmedetomidina na novorođenčadima

Početna studija sa 30 pacijenata

[0062] Otvorena studija, sprovedena u više centara, na 30 subjekata, za ispitivanje bezbednosti, efikasnosti i farmakokinetike deksmedetomidina je sprovedena na novorođenčadima starosti ≥28 nedelja do ≤44 nedelja trudnoće kojima je bila potrebna sedacija u uslovima intenzivne nege u trajanju od minimum 6 sati. Ova studija je ispitivala efikasnost, farmakokinetiku i bezbednost deksmedetomidina, bezbednost sa tri različite vrednosti doze na novorođenčadima, starosti ≥28 nedelja do ≤44 nedelja trudnoće, primenjene kao uvodna doza a nakon toga kontinuiranom infuzijom u toku minimum 6 sati sve do 24 sata u jedinici intenzivne nege novorođenčadi (NICU), jedinici kardijačne intenzivne nege (CICU) ili PICU. Starost trudnoće (u nedeljama) se izračunava kao vreme proteklo između prvog dana poslednjeg menstrualnog perioda i dana rođenja. Ukoliko je do trudnoće došlo veštačkom oplodnjom, starost trudnoće se izračunava dodavanjem dve nedelje na prethodno izračunatu starost trudnoće.

[0063] Pacijenti izabrani za studiju su inicijalno intubirana i mehanički ventilirana prevremeno rođena novorođenčad ≥28 nedelja do <36 nedelja trudnoće i novorođenčad rođena u terminu nakon više od ≥36 nedelja do ≤44 nedelja trudnoće. Prvi su označeni kao grupa 1 a drugi su označeni kao grupa II. Težina subjekata je bila iznad 1,000 g u vreme rođenja.

[0064] Kardiovaskularni sistem novorođenčadi ima karakteristike koje bi mogle negativno da utiču na upotrebu deksmedetomidina u ovoj populaciji. Za razliku od druge odojčadi, dece i odraslih, miokardijum novorođenčadi nije sposoban da poveća kontraktivnost za povećanje kardijačnog učinka kao odgovor na metaboličke zahteve. Umesto toga, novorođenčad su jako zavisni od svog HR za povećanje kardijačnog učinka. Kao rezultat toga, bradikardija, poznati efekat deksmedetomidina, može da smanji kardijačni učinak kod novorođenčadi. Iz tog razloga, doze izabrane za studiju u ovoj populaciji su značajno niže nego doze koje se uobičajeno koriste za sedaciju starijih pedijatrijskih pacijenata. Očekuje se da manje doze umanje neželjena dejstva bradikardije, dok nezrelost barijere krv-mozak u ovoj populaciji može da omogući sedativne osobine deksmedetomidina zbog njegove visoke rastvorljivosti u lipidima i potencijalno veće koncentracije u cerebrospinalnoj tečnosti; pa se stoga od, najniže doze, 0.05 µg/kg uvodne doze u toku 10 ili 20 minuta a nakon toga sa 0.05 µg/kg/ h doze

1

održavanja, očekuje efekat neke sedacije kod mehanički ventiliranih subjekata u ovoj starosnoj grupi. Od najveće doze, 0.2 µg/kg uvodne doze a nakon toga sa 0.2 µg/kg/h, se ne očekuje da izazove bradikardiju.

[0065] Svaki subjekat je primio uvodnu dozu deksmedetomidina u toku 10 ili 20 minuta a nakon toga odgovarajuću kontinuiranu infuziju doze održavanja deksmedetomidina u toku minimum 6 ali ne duže od 24 sata. Nivoi doze primenjene na svakom subjektu su niže dati u Tabeli 1. Subjektima su sekvencijalno određivane vrednosti doze.

Tabela 1. Vrednosti doze za svaku starosnu grupu

[0066] Primenjeni deksmedetomidin je injekcija Precedeks® deksmedetomidin HCl proizvođača Hospira, Inc. Injekcije deksmedetomidin hidrohlorida (HCl) (100 µg/mL, baze) su nabavljene od Hospira za istraživanja u obliku infuzije. Medikacija za studiju je izrađena (razblažena) u apoteci centra. Udarne doze deksmedetomidina su razblažene u 0.9% natrijum hloridu ili 5% dekstroze u vodi za jednu od sledećih koncentracija: 4 µg/mL rastvor, 2 µg/mL rastvor, 1 µg/mL rastvor, ili 0.5 µg/mL rastvor. Infuzija deksmedetomidina je davana preko kontrolisanog uređaja za infuziju. Kako bi se osigurala odgovarajuća infuzija, deksmedetomidin nije primenjen direktno u pulmonarnu arteriju.

[0067] Deksmedetomidin je primenjen u dvo-stepenoj infuziji. Primeni se 10- ili 20-minuta infuzija uvodne doze deksmedetomidina a nakon toga se primenjuje infuzija kontinuirane fiksne doze održavanja deksmedetomidina minimum 6 i sve do 24 sata nakon operacija. Infuzija održavanja doze deksmedetomidina se razblaži do iste koncentracije kao za uvodnu dozu deksmedetomidina. Deksmedetomidin i za uvodnu i za infuziju održavanja se

1

primenjuje na mestu uvođenja IV katetera kako bi se izbeglo ispiranje leka. Deksmedetomidin se primenjuje kroz obeleženu IV liniju za deksmedetomidin.

[0068] Doze sedacije se izračunavaju pomoću najčešće izmerene težine subjekata pre početka primene deksmedetomidina. Nije potrebno nikakvo podešavanje doze zbog promene težine od dana do dana zbog toga što je trajanje primene deksmedetomidina maksimum 24 sata.

[0069] Izlaganje deksmedetomidinu je sumirano po starosti trudnoće u Tabeli 2 (uvodna doza), Tabela 3 (doza održavanja) i Tabeli 4 (ukupna doza/vreme, vreme izlaganja <6 sati, <12 sati, <24 sata, >0 - <6 sati, ≥6 - <12 sati, ≥12 - <24 sata i ≥24 sata). Srednje izlaganje deksmedetomidina je sumirano u niže datim Tabelama 2-4. Srednje vrednosti su izabrane zbog promena u rezultatima. Srednje izlaganje deksmedetomidinu je najveće u starosnoj grupi II, nivo doze 3. Za starosnu grupu I, 2 subjekta su primila infuzije u trajanju između >0 - <6 sati, ≥6 - <12 sati i ≥12 - < 24 sata. Za starosnu grupu II, većina subjekata (n=17, 70.8%) je primilo infuzije između ≥6 - <12 sati, sa prosečnim trajanjem malo iznad 6 sati (370 minuta). Subjekti u vrednosti doze 3 su najduže primali infuziju održavanja u starosnoj grupi II sa prosekom od 961.5 minuta (16 sati) u poređenju sa druga dva člana u ovoj starosnoj grupi sa prosekom od 360.0-365.0 minuta (aproksimativno 6 sati). Svi subjekti koji su završili tretman su primali infuziju održavanja minimum 6 sati.

1

Tabela 2. Izlaganje srednjoj udarnoj dozi deksmedetomidina

1

Tabela 3. Izlaganje srednjoj dozi održavanja deksmedetomidina

Tabela 4. Izlaganje srednjoj ukupnoj dozi deksmedetomidina

2

(nastavlja se)

[0070] Subjekti u starosnoj grupi I su primili prosečnu ukupnu uvodnu dozu od 0.07 µg uz prosečno trajanje od 10 minuta i prosečnu ukupnu dozu održavanja od 1.30 µg u toku 1407.5 minuta (23.5 sati). Subjekti u starosnoj grupi II su primili prosečnu ukupnu uvodnu dozu od 0.18 - 0.70 µg u toku 10 minuta i prosečnu ukupnu dozu održavanja od 1.08 - 12.20 µg u toku 360 - 961.5 minuta (6 - 16 sati).

[0071] Procene efiksnosti su izvršene sagledavanjem frekvencije sedacije korišćenjem Neonatal Pain, Agitation i Sedation Scale (N-PASS), razvijene zbog procene sedacije i bola/agitacije kod novorođenčadi. N-PASS obuhvata 5 kriterijuma za procenu nivoa sedacije, bola i agitacije kod novorođenčadi. Indikatori su sledeći: 1) plač/razdražljivost, 2) ponašanje/stanje, 3) izraz lica, 4) ekstremiteti/tonus i 5) vitalni znaci (to jest, HR, RR, SBP, DBP i SpO2). Kad je to moguće, isti istraživač ili predstavnik dobijaju N-PASS rezultate, u skaldu sa rasporedom aktivnosti kako je pokazano u Tabeli 5.

[0072] Procena prisustva paradoksikalnih reakcija (uočljiva žestina) se prati zajedno sa svim N-PASS sagledavanjima. Žestina je definisana protokolom i dešava se ili kada su kriterijumi procene plač/nadraženost ili ponašanje/stanje u N-PASS ocenjeni stanjem 2. Za svaki od 5 kriterijuma procene, subjektu će se dati jedan broj, -2, -1, 0, 1, ili 2. Subjekt bi mogao da ima za neki kriterijum negativnu ocenu po pitanju sedacije a za drugi kriterijum pozitivnu na strani bol/agitacija, ali za jedinstveni kriterijum vrednovaće se ili strana sedacije ili strana bola, ne obe. Ukoliko je subjekt u trudnoći <30 nedelja, u rezultat bola se dodaje 1.

Tabela 5. N-PASS - Skala bola, agitacije i sedacije novorođenčadi

(nastavlja se)

[0073] Morfin ili fentanil i/ili midazolam mogu da se daju kao pomoć, kako je indikovano kada je ukupan N-PASS rezultat >3 ili po proceni lekara. Infuzija deksmedetomidina može da bude kontinuirana u toku i nakon što je subjekt ekstubiran; međutim, minimalno trajanje infuzije deksmedetomidina je 6 sati a maksimalno trajanje infuzije je 24 sata. Merenje efikasnosti uključuje upotrebu urgentne medikacije za sedaciju ili analgeziju (incidenca i upotrebljena količina) u toku infuzije deksmedetomidina.

[0074] Urgentna medikacija se primenjuje kako je potrebno za sedaciju (midazolam) i bol (fentanil ili morfin), u toku primene deksmedetomidina na osnovu rezultata N-PASS sedacija/bol skale. Urgentna terapija je indikovana kada je ukupan N PASS rezultat >3 a izbor urgentnog sedativa ili urgentnog analgetika je u nadležnosti istraživača. Za primenu bilo koje količine urgentne terapije, redosled događaja je sledeći: N-PASS rezultat je dobijen pre primene urgentne medikacije i u toku 5 minuta nakon primene midazolama. Urgentni lek za sedaciju je midazolam a urgentni lek za bol je ili fentanil ili morfin. Midazolam se primenjuje na osnovu uputstva za pedijatrijske pacijente u preporučenoj dozi od 0.05 do 0.15 mg/kg po dozi. Urgentni fentanil za bol se primenjuje u količini od 0.5 do 2 µg/kg ili u kontinuiranoj infuziji od 1 do 2 µg/kg/h. Za kontinuirane infuzije fentanila, N-PASS se beleži neposredno pre početka kontinuirane infuzije. Urgentni morfin se primenjuje u količini od 0.025 do 0.1

2

mg/kg ili u kontinuiranoj infuziji od 0.01 do 0.02 mg/kg/h. Za kontinuirane infuzije morfina, N-PASS se beleži neposredno pre početka kontinuirane infuzije.

[0075] Zbirni podaci za uvodne doze deksmedetomidina i infuzije doze održavanja su niže pokazani u Tabeli 5A.

Tabela 5A. Zbirni podaci rezultata povezanih sa dozom

(nastavlja se)

[0076] Merenje bezbednosti uključuje sakupljanje podataka o neželjenim efektima (neželjeni efekti), radu srca (HR u otkucajima po minutu [bpm]), sistolnom krvnom pritisku (SBP u milimetrima živinog stuba [mmHg]), dijastolnom krvnom pritisku (DBP u milimetrima živinog stuba [mmHg]), prosečnom arterijskom pritisku (MAP u milimetrima živinog stuba [mmHg]), zasićenosti kiseonikom oksimetrijom pulsa (SpO2u procentima) i respiratornoj brzini (RR u udisajima/minut [udisaji/min]) ili podešene ventilacije, uzimanje laboratorijskih rezultata i praćenje elektrokardiograma (ECG).

2

[0077] Uzorci arterijske, venske ili kapilarne krvi (0.15 mL svaki) za farmakokinetičke analize su dobijeni u šest ili sedam protokolom određenih vremena za subjekte u Starosnoj grupi I u zavisnosti od težine (≥28 nedelja do <36 nedelja trudnoće) i u sedam određenih vremena za subjekte u Starosnoj grupi II (≥36 nedelja do ≤44 nedelja trudnoće).

[0078] Uzorci za hemijske, hematološke i urinarne analize su dobijeni za laboratorijske testove u skladu sa sledećim rasporedom sprovođenja studije: za skrining, nakon pet sati doze održavanja ali pre prekida primene deksmedetomidina i u toku 24 sata nakon prekida infuzije deksmedetomidina. Pored toga, subjekti koji su bili s/p CPB imaju sve pokazane uzorke za ALT nivo nakon CPB, ali ne 1 sat nakon započinjanja primene deksmedetomidina (ovo predstavlja granične vrednosti ALT). Svi uzorci krvi i urina se uzimaju u odgovarajuće obeleženim epruvetama i šalju u lokalnu laboratoriju za analize.

[0079] Testovi funkcije jetre (LFTs) su urađeni pre i nakon tretmana i upoređeni za evidenciju hepatičke disfunkcije. Testovi funkcije jetre su dobijeni u toku sledećih perioda: za skrining, pet sati nakon infuzije doze održavanja ali pre prekida, ali skoro do 24 sata nakon prekida infuzije ili na dan završetka, u zavisnosti šta prvo dođe. Pored toga, subjekti koji su c/p CPB imaju prikazani uzorak za ALT nivo nakon CPB, ali ne kasnije od 1 sat od početka infuzije deksmedetomidina. Ovo predstavlja granične vrednosti ALT i ne koristi se kao referenca da se kriterijum isključi. Testovi funkcije jetre se definišu preko: aspartat aminotransferaze (AST), ALT, alkalne fosfataze i ukupnog bilirubina. Hepatotoksičnost se definiše sa ALT >156 U/L ili ≥30% povećanja od vrednosti skrininga, koji god da je veći.

[0080] Statističke analize se izvode pomoću SAS™ Statistical Software System (SAS Institute, Inc., Cary, NC), verzija 9.1. Svi statistički testovi su dvostrani i p vrednosti ≤ 0.0500, nakon zaokruživanja na 4 decimale, se smatraju statistički značajni ukoliko nije drugačije navedeno. Generalno, nedostajući rezultati nisu uključeni. Za kontinuirane promenljive, prisutne su oznake, N, srednji, prosečan, SD, minimum, Q1, Q3 i maksimum. Srednji i prosečan se pokazuju na mestu prve (1) decimale pre nego neobrađena vrednost. Standardna devijacija (SD) se pokazuje na mestu dve (2) decimale više nego neobrađena vrednost. Za kategorizaciju promenljivih, pokazani su N i procenat. Svi procenti su pokazani na mestu decimale 1.

[0081] Za finalne analize, razlike u tretmanu starosnih grupa se procenjuju za kontinuirane promenljive korišćenjem dva načina analize promenljive (ANOVA) kada je razumna pretpostavka normalne distribucije ili testovima bez parametara kada ne postoji ova procena. Za redosled kategorija promenljivih, koristi se Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test.

2

Ukoliko su razlike u tretmanu značajne, vrši se poređenje između nivoa doza u duplikatu. Sve promenljive efikasnosti se analiziraju u odnosu na deksmedetomidin.

[0082] Deksmedetomidin je efikasan u sedaciji kritično bolesnih, inicijalno intubiranih i mehanički ventiliranih prerano rođenih beba, ≥ 28 do < 36 nedelja. Ni jedan subjekt u Starosnoj grupi I nije primio urgentno midazolam za sedaciju u toku infuzije deksmedetomidina. U dozama korišćenim u ovom ispitivanju, do 0.2 µg/kg/h, deksmedetomidin je umereno efikasan za sedaciju novorođenčadi. U Starosnoj grupi II, ukupno 4 subjekta (16.7%) je urgentno primilo midazolam (srednja doza 0.22 mg/kg) za sedaciju u toku infuzije deksmedetomidina.

[0083] Najveći broj prevremeno rođenih beba u Starosnoj grupi I nije zahtevao dodatnu medikaciju za bol u toku infuzije deksmedetomidina. Jedan subjekt (16.7%) u Starosnoj grupi I je primio urgentnu medikaciju za analgeziju u toku studijske infuzije. Nasuprot tome, veći broj novorođenčadi u Starosnoj grupi II (58.3%) je primilo urgentnu medikaciju za analgeziju u toku studijske infuzije. Povećane potrebe za analgezijom u Starosnoj grupi II, posebno u vrednosti doze 3, najverovatnije je odraz većeg odnosa post-operativnih situacija operisanih subjekata.

[0084] Vrednosti svih doza datih u kratkom vremenskom periodu sa ukupnim N-PASS rezultatom >3 ukazuju da je najveći broj subjekata adekvatno sediran i da ne manifestuje znake bola/agitacije. Generalno, trendovi prosečnih promena u odnosu na granične vrednosti u vitalnim znacima nisu klinički značajni.

[0085] Čini se da prevremeno rođene bebe, ≤28 do <36 nedelja trudnoće, imaju manji klirens nego u terminu rođene bebe što dovodi do izlaganja na dozama podešenim na veću vrednosti. Ovi parametri su dobro utvrđeni na nivou doze 1 (0.05 µg/kg) za Starosnu grupu I (≥28 do <36 nedelja trudnoće) i za nivoe sve 3 doze (0.05 µg/kg, 0.1 µg/kg i 0.2 µg/kg) za Starosnu grupu II (≥36 do ≤44 nedelja trudnoće). Smatra se da mlađi subjekti imaju manji klirens (0.41 L/h/kg pri vrednosti doze od 0.05 µg/kg u Starosnoj grupi I) nego stariji subjekti (0.61 L/h/kg pri vrednosti doze od 0.05 µg/kg u Starosnoj grupi II) što dovodi do izlaganja dozi podešenoj na veću vrednost. Ove nalaze je teško interpretirati zbog nedostatka farmakokinetičkih rezultata raspoloživih za nivoe doza od 0.1 µg/kg i 0.2 µg/kg kod mlađih subjekata.

[0086] Rezultati farmakokinetičkih analiza sugerišu zapreminu distribucije u konstantnom stanju, da su podešena težina (Vssw) i polu-život očigledne terminalne eliminacije (t1/2) slični u svim nivoima doza i starosnim grupama. Pored toga, čini se da je izlaganje deksmedetomidinu proporcionalno dozi kod starijih subjekata (Starosna grupa II).

2

Proporcionalnost doze kod mlađih subjekata (Starosna grupa I) nije mogla da se proceni. Ove nalaze je teško interpretirati zbog nedostatka farmakokinetičkih rezultata raspoloživih za nivoe doza od 0.1 µg/kg i 0.2 µg/kg kod mlađih subjekata. Manji klirens u ovoj Starosnoj grupi i veće koncentracije su konzistentne sa većom efikasnošću uočenoj kod prevremeno rođene bebe (ni kod jednog subjekta nije bila potrebna urgentna primena midazolama za sedaciju a kod jednog subjekta je bila potrebna urgentna medikacija za analgeziju) u poređenju sa bebema rođenim u terminu (kod 4 subjekta je bila potrebna urgentna primena midazolama za sedaciju a kod 14 subjekata je bila potrebna urgentna medikacija za analgeziju). Vsswi t1/2su slični u svim nivoima doza i starosnim grupama.

[0087] Deksmedetomidin je bezbedan i dobro se podnosi u obe starosne grupe i u svim dozama. Uočen profil neželjenog efekta je uobičajen za kritično obolelu, visoko rizičnu populaciju i u post operativnim toku operisanih pacijenata. Neželjeni efekti koji su izazvani tretmanom su ispoljeni kod 2 subjekta (33.3%) u Starosnoj grupi I i kod 15 subjekata (62.5%) u Starosnoj grupi II. U Starosnoj grupi I, nivo doze 1, nisu zabeleženi neželjeni efekti izazvani tretmanom kod više od jednog subjekta. U Starosnoj grupi II, zabeleženi slučajevi kod više od jednog subjekta su hipokalemija, smanjen kalijum u krvi, bes, atelektaze i pleurane efuzije. Ovi slučajevi su mnogo češći i očekivani kod subjekata u post operativnom toku nakon operacije na otvorenom srcu.

[0088] Vreme za uspešnu ekstubaciju je istraženo kod Precedeks-izloženih subjekata koristeći Kaplan-Meier procene. Rezultati za ovaj deo nisu klinički značajni i stoga nisu dalje diskutovani zbog velikih promena u elementima medicinske istorije.

[0089] Procenjeno je da najčešći neželjeni efekti izazvani tretmanom nisu povezani sa tretmanom, samo je kod 2 subjekta u studiji (u Starosnoj grupi II) došlo do neželjenih efekata izazvanih tretmanom za koje je procenjeno da su povezani sa tretmanom. Nije bilo zabeleženih ozbiljnih neželjenih efekata izazvanih tretmanom, kod 2 subjekta u svakoj Starosnoj grupi su ispoljeni umereni neželjeni efekti izazvani tretmanom a kod svih drugih subjekata su ispoljeni blagi neželjeni efekti izazvani tretmanom. Nije bilo ozbiljnih neželjenih efekata izazvanih tretmanom koji bi doveli do smrti, ni drugih ozbiljnih neželjenih efekata izazvanih tretmanom i nije bilo neželjenih efekata izazvanih tretmanom koji bi doveli do isključivanja deksmedetomidina. Nije bilo toksičnosti zbog ograničavanja doze koja bi dovela do isključivanja deksmedetomidina (dugotrajna bradikardija, dugotrajna hipotenzija ili respiratorna depresija).

2

[0090] Generalno, prosečne promene od graničnih vrednosti nisu klinički značajne za laboratorijske parametre, vitalne signale, fizičko ispitivanje ili ECGs. Deksmedetomidin je efikasan za sedaciju kritično bolesnih, inicijalno intubiranih i mehanički ventiliranih prevremeno rođenih beba. Ni jedan subjekt u Starosnoj grupi I nije urgentno primio midazolam za sedaciju u toku ispitivane infuzije. U dozama korišćenim u ovom ispitivanju, do 0.2 µg/kg/h, deksmedetomidin je umereno efikasan u smislu sedacije novorođenčadi. Najveći broj prevremeno rođenih beba u Starosnoj grupi I nije zahtevao dodatnu medikaciju za bol u toku infuzije deksmedetomidina. Nasuprot tome, više odojčadi rođenih u terminu u Starosnoj grupi II (58.3%) je primilio urgentnu medikaciju za analgeziju u toku ispitivane infuzije. Povećana analgetička potreba u Starosnoj grupi II, posebno u vrednosti doze 3, najverovatnije je odraz većeg broja subjekata u post operativnom stanju nakon operacije. Smatra se da prevremeno rođena odojčad imaju manji klirens plazme nego novorođenčad rođena u terminu, što dovodi do izlaganja većim dozama i do veće efikasnosti. Ni jedan subjekt nije isključen iz ispitivanja zbog neželjenih efekata zbog tretmana. Deksmedetomidin je bezbedan i dobro se toleriše u obe starosne grupe i u svim dozama. Uočeni profil neželjenog efekta je uobičajen za ispitivanu kritično bolesnu, visoko rizičnu pedijatrijsku populaciju.

Grupa dodatnih 6 pacijenata

[0091] Nakon studije koja je započeta sa 30 prvih početnih pacijenata, dodatnih šest pacijenata je uključeno i završilo je studiju (u daljem tekstu "dodatna grupa"). Protokol studije za studiju izvedenu na dodatnoj grupi je kako je prethodno opisano. Dodatnih šest pacijeanata su novorođenčad starosti ≥28 nedelja do <36 nedelja trudnoće kojima je bila potrebna sedacija u jedinici intenzivne nege u toku minimum 6 sati. Ovih šest pacijenata je bilo na dozi nivoa 2 i primilo je uvodnu dozu od 0.1 µg/kg i dozu održavanja od 0.1 µg/kg. Nivoi doze za svaku Starosnu grupu za ukupno 36 pacijenata koji su primali deksmedetomidin u ovoj studiji su niže date u Tabeli 6.

2

Tabela 6. Vrednost doze za svaku starosnu grupu

[0092] Prosečno trajanje trudnoće za 6 subjekata u dodatnoj grupi je 32.5 nedelja. Bila su 3 dečaka i 3 devojčice. Prosečna težina je bila 1.71 kg a prosečna dužina je bila 42.75 cm. Razlog za intubaciju je bila respiratorna bolest kod 5 subjekata i sepsa kod 1 subjekta.

[0093] Svih 6 subjekata u dodatnoj grupi je primalo prethodne terapije pre uvođenja u ovu studiju; najčešće anti-infektivne lekove, nutricione produkte i midazolam ili fentanil. Svih 6 subjekata je primalo prateće terapije, od kojih su najčešće bili anti-infektivni lekovi i nutricioni produkti. Svih 6 subjekata je primilo različite terapije nakon infuzije deksmedetomidina.

[0094] Ni jedan od 6 subjekata u dodanoj grupi nije imao potrebu za urgentnim midazolamom ili morfinom u toku infuzije deksmedetomidina. Samo je jedan subjekt (16.7%) zahtevao urgentnu medikaciju za analgeziju u toku infuzije deksmedetomidina i primio je 2 µg (0.98 mg/kg) fentanila. Trajanje infuzije deksmedetomidina kod ovog subjekta je bilo 6.5 sati. Subjekat je imao medicinsku istoriju gastrošize koja je zahtevala operaciju za vraćanje creva kao i respiratorni distres sindrom koji je zahtevao intubaciju, oba prisutna u vreme skrininga. Subjekt koji je zahtevao urgentnu analgeziju je jedini subjekt koji je imao ukupan N-PASS rezultat ispod 3, koji je subjekt imao u toku 0.25 sati zbog infiltrirane I.V.

[0095] Geometrijske sredine farmakokinetičkih parametara deksmedetomidina u plazmi nakon uvodne doze i doze održavanja u grupi za dodatnu studiju (Starosna grupa I, nivo doze 2) su niže dati u Tabeli 7.

Tabela 7. Geometrijska sredina farmakokinetikih parametara plazme za pacijente dodatne grupe

[0096] Podešena težina klirensa (CLw) za DEKS kod 2 subjekta procenjena u dodatnoj grupi je slična sa procenjenim jednim subjektom u Starosnoj grupi I, vrednost doze 1, a ponovo manja od uočene kod Starosne grupe II. Konzistentnost razlike u klirensu, oblast podešene doze ispod krive koncentracija-vreme od nula do beskonačnosti, AUC (0-beskonačno), procenjena u dodatnoj grujpi (n=2), je 4.6 puta veća (2102.55 prema 461.04 (pg/mL)h nego vrednost izračunata za Starosnu grupu II za sve vrednosti doze (n=12). Na sličan način, koncentracija na konstantnom stanju (Css) je veća u dodatnoj grupi nego pri istoj vrednosti doze u Starosnoj grupi II (369.67 prema 170.53 pg/mL). Međutim, maksimalna koncentracija (Cmax) je stvarno manja u dodatnoj grupi u odnosu na istu vrednost doze u Starosnoj grupi II, 107.22 prema 122.43 pg/mL, tim redom. Težina podešene zapremine distribucije pri konstantnom stanju (Vssw) je blago veća u dodatnoj grupi u poređenju sa istom vrednošću doze u Starosnoj grupi II (3.79 prema 2.85 L/kg) a vidljiv polu-život (t1/2) terminalne eliminacije je duži od 8.32 u odnosu na 4.77 sati, tim redom.

1

[0097] Deksmedetomidin je bezbedan i dobro se podnosi u obe starosne grupe i pri svim dozama, uključujući dodatnu grupu. Uočeni profil neželjenih dejstava u dodatnoj grupi je tipičan za kritično bolestnu, visoko rizičnu pedijatrijsku populaciju.

[0098] Nedovoljno informacija za prevremeno rođene bebe otežava interpretaciju efekta starosti na farmakokinetiku deksmedetomidina. Međutim, na osnovu dve vrednosti doze (0.05 i 0.1 µg/kg) testirane u Starosnoj grupi I u osnovnoj grupi od 30 pacijenata i u dodatnoj grupi, čini se da je klirens manji, što za rezultat ima da je ukupno izlaganje (AUC) 4.4 do 4.6 puta veće kod prevremeno rođenih beba (n=3) nego kod novorođenčadi u terminu (n=12). Ovaj nalaz je takođe konzistentan sa većim vrednostima Csskod prevremeno rođenih beba u Starosnoj grupi I, vrednosti doze 1 i 2, u poređenju sa novorenčadima rođenim u terminu. Manji klirens kod prevremeno rođenih beba i veće koncentracije su konzistentne sa većom efikasnošću uočenoj kod prevremeno rođenih beba pri obe vrednosti doze (ni kod jednog subjekta nije bilo potrebe za urgentnim midazolamom za sedaciju a kod 2 subjekta je bilo potrebe za urgentnom medikacijom za analgeziju) u poređenju sa novorđenčadima rođenim u terminu (kod 4 subjekta je bilo potrebe za urentnim midazolamom za sedaciju a kod 14 subjekata je bilo potrebe za urentnom medikacijom za analgeziju).

[0099] Čini se da su Cmaxi AUC (0-kraja) manji u dodatnoj grupi u poređenju sa istom vrednošću doze u populaciji Starosne grupe II. Ove vrednosti su: Cmax107.22 u odnosu 122.43 pg/mL i AUC(0-do kraja) 708.09 u odnosu 813.26 (pg/mL)h, tim redom. Manji klirens, veće koncentracije i veća efikasnost su uočeni u dodatnoj grupi prevremeno rođenih beba i konzistentni su sa rezultatima uočenim u drugoj grupi prevremeno rođenih beba u poređenju sa novorođenčadima rođenim u terminu u početnoj populaciji od 30 pacijenata.

[0100] Rezultati kod najvećeg broja prevremeno rođenih beba u Starosnoj grupi I, i u dodatnoj grupi, i u početnoj populaciji od 30 pacijenata nisu zahtevali dodatnu medikaciju za bol u toku infuzije deksmedetomidina. Jedan subjekt (16.7%) u svakoj vrednosti doze Starosne grupe I je primio uregentnu medikaciju za analgeziju u toku studije infuzije.

Nasuprot tome, u početnoj populaciji od 30 pacijenata, više novorođenčadi rođenih u terminu u Starosnoj grupi II (58.3%) je primilo urgentnu medikaciju za analgeziju u toku studije infuzije. Povećana analgetička potreba u Starosnoj grupi II, posebno za vrednost doze 3, najverovatnije refleksuje veći broj subjekata na postoperativnoj nezi nakon operacije. Subjekti u dodatnoj grupi i podaci za početnu populaciju od 30 pacijenata pokazuju da su proveli kraći vremenski period sa ukupnim rezultatom N-PASS > 3, što pokazuje da je najveći broj subjekata adekvatno sediran i nije pokazivao znake za bol/agitaciju. Generalno, trendovi u

2

promenama od osnovnih podataka za vitalne znake u dodatnoj grupi i u rezultatima prethodnih analiza nisu klinički značajni.

[0101] Prosečno izlaganje deksmedetomidinu je sumirano u niže datoj Tabeli 8. Prosečni rezultati su izabrani zbog promenljivosti podataka. Subjekti u Starosnoj grupi I, vrednost doze 2 su imali manju prosečnu ukupnu dozu održavanja i kraće trajanje izlaganju deksmedetomidinu u poređenju sa Starosnom grupom I, vrednost doze 1, prema privremenim analizama: preciznije, 1.14 µg u odnosu na 1.30 µg uz prosečno trajanje od 375.0 minuta (6.25 sati) u odnosu 1407.5 minuta (23.5 sati), tim redom. Subjekti u Starosnoj grupi I, vrednost doze 2, su imali manju prosečnu ukupnu dozu održavanja ali slično trajanje izlaganja deksmedetomidinu u poređenju sa Starosnom grupom II prema privremenim analizama za istu vrednost doze: preciznije, 1.14 µg u odnosu na 1.87 µg uz prosečno trajanje od 375.0 minuta (6.25 sati) u odnosu 365.0 minuta (6.1 sati), tim redom. Pet od 6 subjekata je primilo infuzije u trajanju ≥ 6 - < 12 sati uz prosečnu dozu od 1.26 µg i trajanje od 380 minuta (6.3 sati) a 1 subjekt ≥ 12 - < 24 sati je primao ukupnu dozu od 4.06 mg u trajanju od 1285.0 minuta (21.4 sati). Svi subjekti su završili tretman uz primanje infuzije održavanja minimum 6 sati.

Tabela 8. Prosečna doza i trajanje izlaganju deksmedetomidinu

(nastavlja se)

[0102] Postoje različitosti između subjekata za većinu hematoloških testova. Generalno, nisu nađeni podaci za sistemske promene za bilo koje hematološke promene, hemijske promene ili promene urinaliza. Neželjeni efekti izazvani tretmanom koji su pokazani laboratorijskim rezultatima su hipoalbuminemija (n=3) i sledeći efekti od kojih se svaki javio kod jednog subjekta: hiperbilirubinemija, povećanje nekonjugovanog bilirubina u krvi, hipoproteinemija, hipokalcemija, hematurija i hiperglikemija. Procenjeno je da ni jedan od ovih laboratorijskih parametara nije povezan sa deksmedetomidinom i da su tipični za ovu populaciju prevremeno rođenih beba. Sakupljeni su rezultati fizičkog ispitivanja. Najčešći abnormalni nalazi skrininga i nakon primene deksmedetomidina su bili u pulmonarnom/respiratornom sistemu. Nije bilo abnormalnih, klinički značajnih rezultata elektrokardiograma pri skriningu, u toku ili nakon primene deksmedetomidina. Ukupna količina ubrizgane tečnosti je bila od 49.1 do 162.6 mL a ukupna izlučena tečnost je u rasponu od 30 do 224 mL. Generalno, promene u odnosu na osnovne vrednosti nisu klinički značajne za laboratorijske parametre, vitalne znake, fizičko ispitivanje i rezultate elektrokardiograma u dodanoj grupi.

[0103] Neželjeni efekti kao posledica tretmana su ispoljeni kod svih 6 subjekata u dodatnoj grupi i dati su niže u Tabeli 9. Od 18 zabeleženih neželjenih efekata nakon tretmana, samo je hipoalbuminemija (n=3) zabeležena kod više od jednog subjekta. Procenjeno je da najveći broj neželjenih efekata nakon tretmana nije povezan sa tretmanom. Neželjeni efekti kao posledica tretmana a za koje je procenjeno da su povezani sa deksmedetomidinom su bili blagi. Kod jednog subjekta su ispoljena dva neželjena efekta nakon tretmana za koje je procenjeno da su povezani sa tretmanom. Kod jednog subjekta su ispoljena tri ozbiljna neželjena efekta povezana sa tretmanom; kod dva subjekta, je ispoljen po jedan umereni neželjeni efekat nakon tretmana. Procenjeno je da ni jedan od ovih ozbiljnih ili umerenih efekata nije povezan sa deksmedetomidinom. Svi drugi efekti su bili blagi. Nije bilo ozbiljnih neželjenih efekata nakon tretmana koji bi doveli do smrti, kod jednog subjekta su ispoljena tri

4

ozbiljna neželjena efekta nakon tretmana a ni kod jednog subjekta neželjeni efekti nakon tretmana nisu doveli do isključenja deksmedetomidina. Nije bilo dozno-zavisne toksičnosti kao posledica tretmana koja bi dovela do isključenja deksmedetomidina (dugotrajna bradikardija, dugotrajna hipotenzija ili respiratorna depresija).

Tabela 9. Sažetak neželjenih efekata nakon tretmana na grupu sistema organa i preferirani naziv

(nastavlja se)

[0104] Prosečna starost trudnoće za grupu I nivo 1 i 2 je 30.3 i 32.5 nedelja a za grupu II -nivoi 1-3, 38.7 nedelja. Odgovarajući nivo sedacije je viđen kod najvećeg broja pacijenata a urgentna sedacija sa midazolamom (0.22 ± 0.26 mg/kg) je data samo kod 4 pacijenta (17%) u grupi II. Urgentna analgezija sa fentanilom je data kod 2 (17%) pacijenta u grupi I i 11 (46%) pacijenata u grupi II. Dodatno, 4 (21%) pacijenta u grupi II je primilo urgentno morfin. U grupi I, nivo 1 i 2, klirens deksmedetomidina (CLw) je bio 0.41 i 0.29 L/h/kg, maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) je bila 102 i 107 pg/mL, zapremina distribucije (Vssw) je bila 2.7 i 3.8 L/kg a t1/2eliminacije 3 i 8 h, tim redom. U grupi 2, nivo 1, 2 i 3 CLwje bio 0.61, 0.64 i 0.73 L/h/kg, Cmaxje bio 78, 122, 325 pg/mL, Vssw1.4, 2.8 i 2 L/kg i t1/23, 5 i 3 h, tim redom. Manji CLwje uočen u grupi I zajedno sa ukupnim izlaganjem (AUC) koje je bilo 4.5 duže nego u grupi II. Uočeni profil bezbednosti je uobičajen za kritično bolesnu, visoko rizičnu pedijatrijsku populaciju i hirurške pacijente na postoperativnoj nezi. Neželjeni efekti su zabeleženi kod 8 (67%) pacijenata u grupi I i 15 (62%) pacijenata u grupi II ali je samo za 2 (8%) pacijenta procenjeno da su ovi neželjeni efekti povezani sa deksmedetomidinom. Niko nije imao ozbiljne neželjene efekte povezane sa deksmedetomidinom ili neželjene efekte koji su zahtevali isključivanje deksmedetomidina.

[0105] Zaključci studije o ukupnoj efikasnosti nisu poremećeni ažuriranjem sa dodatnom grupom. Deksmedetomidin je efikasan u sedaciji kritično bolesnih, inicijalno intubiranih i mehanički ventiliranih prevremeno rođenih beba, ≥ 28 do < 36 nedelja, u dodatnoj grupi i u populaciji početnih 30 pacijenata. Ni jedan subjekat u populaciji početnih 30 pacijenata ili dodatnoj grupi u Starosnoj grupi I, vrednosti doze 1 ili 2, nije primio urgentno midazolam za sedaciju u toku infuzije deksmedetomidina. U početnoj populaciji od 30 pacijenata, pri dozama korišćenim u ovom ispitivanju, do 0.2 µg/kg/h, deksmedetomidin je bio efikasan za sedaciju novorođenčadi rođenih u terminu. U Starosnoj grupi II, ukupno je 4 subjekta (16.7%) primilo urgentno midazolam (prosečna doza 0.22 mg/kg) za sedaciju u toku infuzije deksmedetomidina.

[0106] Najveći broj prevremeno rođenih beba u Starosnoj grupi I u dodatnoj grupi i u rezultatima prethodnih analiza nije zahtevao medikaciju za bol pored infuzije deksmedetomidina. Jedan subjekt (16.7%) pri svakoj vrednosti doza u Starosnoj grupi I je primio urgentnu medikaciju za analgeziju u toku studije infuzije. Nasuprot tome, u prethodnim analizama, više novorođenčadi rođenih u terminu u Starosnoj grupi II (58.3%) je primilo urgentnu medikaciju za analgeziju u toku studije infuzije. Povećana potreba za analgezijom u Starosnoj grupi II, posebno za vrednost doze 3, najverovatnije odražava veći broj hirurških pacijenata na postoperativnoj nezi.

[0107] Subjekti u dodatnoj grupi i sa rezultatima prethodnih analiza su proveli kraći vremenski period sa ukupnim rezultatom N-PASS > 3 što ukazuje da je najveći broj subjekata adekvatno sediran i nije pokazivao znake bola/agitacije.

[0108] Manji klirens, veće koncentracije i veća efikasnost su uočeni u dodatnoj grupi prevremeno rođenih beba i konzistentni su sa rezultatima uočenim u prethodnim analizama drugih grupa prevremeno rođenih beba u poređenju sa prethodnim analizama novorođenčadi rođenih u terminu.

[0109] Subjekti u dodatnoj grupi Starosne grupe I, vrednost doze 2, su imali manju prosečnu ukupnu dozu održavanja i kraće vreme trajanja izlaganja deksmedetomidinu u poređenju sa Starosnom grupom I, vrednost doze 1 po prethodnim analizama. Subjekti dodatne grupe su takođe imali manju prosečnu ukupnu dozu održavanja ali slično trajanje izlaganja deksmedetomidinu u poređenju sa Starosnom grupom II pri istoj vrednosti doze.

PRIMER 2: Efekti deksmedetomidina u mozgu prenatalnih Cynomolgus majmuna

[0110] Studija je izvedena da se odredi potencijalni neuroapoptični efekat deksmedetomidina u mozgu prenatalnih Cynomolgus majmuna primenom deksmedetomidina na trudnim majmunima. Ukupan cilj ove studije je bio da pokaže da deksmedetomidin, anestetik sa različitim mehanizmom delovanja od mehanizma delovanja izoflurana ili ketamina, ne izaziva neuroapoptoze u mozgu prenatalnih Cynomolgus majmuna. Svrha imunohistohemijskih analiza u ovoj studiji je bila da se procene i karakterišu regioni od histopatološkog interesa i da se karakterišu i uporede apoptoze indukovane test jedinjenjima između grupa.

[0111] Korišćeni model majmuna je kako su opisali Slikker i saradnici, Tox. Sci.2007; 98(1), 145-58. Fetus je uzet iz trudne ženke u 120 ± 7 dana trudnoće nakon 12 sati intravenske infuzije deksmedetomidina a nakon toga je 6 sati nakon infuzije sledio period posmatranja. Mozak fetusa je uzet carskim rezom. Tretirane grupe su pokazane u niže datoj Tabeli 10.

Tabela 10. Oblik eksperimenta

[0112] Nakon tretmana, životinje su usmrćene a tkivo mozga je fiksirano ispiranjem u 10% neutalnom puferovanom formalinu. Mikrotom vibrotom je korišćen za dobijanje serije neobojenih delova mozga debljine 50- do 70-µm, pri čemu se dobija približno 800 delova po mozgu. Fiksirano tkivo mozga je uzeto od 20 životinja. Za svaku životinju, približno 25 razdvojenih sekcija po mozgu je obojeno sledećim bojama: hematoksilin i eozin (H&E), srebrna boja, obeleženi skraćeni završetak terminalne deoksinukleotidil transferaze dUTP (TUNEL) i aktivirana Caspase 3 (AC3). Sekcije su procenjivali ovlašćeni sertifikovani patolozi American College of Veterinary Pathologists (ACVP), uključujući upotrebu analize slika za procenu i poređenje incidence i distribucije apoptičnih ćelija u sekcijama obojenim sa TUNEL i AC3.

[0113] Fiksirana tkiva su krupno isečena, prerađena, orijentisana i ubačena u parafin i podeljena u sekcije debljine približno 35- do 40-µm. Svaki mozak je pažljivo orijentisan i krupno isečen u svakom bloku da se osigura odgovarajuća simetrija između životinja.

Pripremi se šest uzastopnih blokova za svaki mozak i obuhvati ceo frontalni korteks. Približno 100 neobojenih sekcija se mikrotomira za svaki blok za ukupno približno 600 sekcija po životinji. Za svaki blok se sekcije nivoa 1, 25, 50 i 100 izaberu za bojenje. Procena se vrši da se osigura da su izabrani nivoi sekcija i ispitivanja u dobroj korelaciji između životinja.

Procene se takođe vrše da se potvrdi da su lezije indukovane ketaminom ograničene na 1 i 2 sloj frontalnog korteksa i da su lezije konzistentno distribuirane u ovom regionu kod svih životinja kako je zabeležio Slikker. Približno 25 serijskih sekcija iz svakog mozga se oboji jednom od sledećih tehnika. H&E boja se koristi da se definišu opšta histologija i morfologija. Bojenje srebrom se koristi za vizualizaciju neurodegeneracije. TUNEL je postupak za detekciju fragmentacije DNK obeležavanjem terminalnog završetka nukleinskih kiselina. AC3, detektovan pomoću bojenja IHC antitelom, je marker za apoptotične ćelije. Nakon bojenja, tkiva se ispituju svetlosnim mikroskopom od strane ovlašćenog sertifikovanog veterinarskog patologa. Sve procedure su konzistentne sa CBI SOPs; detalji su dati u beleškama studija.

[0114] Modifikovani srebrni postupak je primenjen na sekcijama mozga. Videti Xuemin Ye i saradnici, 2001, Brain Research Protocols 8, 104-112. Ukratko, sekcije se oslobode voska u ksilenu i rehidridaju u alkoholu. Primenjuju se sledeće faze: dehidratacija sa 50, 75 i 97% 1-propanolom najmanje 5 minuta sa svakim, esterifikacija u smeši sumporna kiselina/1-propanol na 56°C u toku 16 sati; rehidratacija sa 50 i 25% 1-propanolom a nakon toga dve promene destilovane vode, 5 minuta svaka; ispiranje sa 1% sirćetnom kiselinom tačnu 10 minuta; držanje u rastvoru za razvoj boje sve dok sekcije ne promene boju u braon (približno 6-8 minuta); razvoj boje se završava ispiranjem sa 1% sirćenom kiselinom (30 minuta); i dehidratacija, pražnjenje i pokrivanje ljuspicom.

[0115] Za bojenje aktivirane kaspaze 3, tkiva se očiste od parafina, hidriraju i podvrgnu zagrejanom citratnom puferu zbog uklanjanja antigena. Tkiva se oboje na DAKO Autostainer. Tkiva reaguju sa peroksidazom i dva bloka proteina. Nakon ispiranja u puferu, tkiva se inkubiraju 60 minuta na sobnoj temperaturi uz razblaženje 1:275 sa AC-3 (Abcam) a zatim inkubiraju 30 minuta sa Envision kozjim anti-zečjim sekundarnim antitelom (Envision).

Imunoreakcija se vizualizuje sa DAB i oboji za brojanje sa hematoksilinom. Uključena su i pozitivna (humane tonzile) i negativna tkiva (humani uterus), plus tkiva obojena sa irelevantnim antitelom i sa fiziološkim rastvorom.

[0116] Za TUNEL bojenje, tkiva se očiste od parafina, hidriraju i podvrgnu zagrejanom citratnom puferu zbog uklanjanja antigena. Tkiva se boje ili na DAKO Autostainer ili se ručno boje korišćenjem Trevigen TACS 2TdT-DAB In Situ Apoptosis Detection Kit.

Uključena su i pozitivna (humane tonzile) i negativna tkiva (humani uterus), plus tkiva obojena sa irelevantnim antitelom i sa fiziološkim rastvorom.

[0117] Ekstenzivne oblasti frontalnog korteksa i višestruki nivoi kroz frontalni korteks se ispituju sa specijalnim naglaskom na lamini. Ostatak tkiva mozga na slajsima se takođe ispituje na bilo koje druge lezije. Izvrše se reprezentativne fotomiografije. H&E- srebro obojene, TUNEL i AC3 sekcije se kvalitativno ispitaju od strane patologa u studiji, veterinarskog patologa sa sertifikatom od strane American College of Veterinary Pathologists (ACVP). Incidence i težina lezija (prisustvo apoptoza i oštećenja ćelija) se ocenjuju sistemom ocenjivanja prihvatljivog u industriji: 0=normalno, 1=minimalno, 2=blago, 3=umereno; i 4=ozbiljno.

[0118] Rezultat ozbiljnosti nalaza povezanog sa tretmanom je dat u Tabeli 34. Nađene su obilne neuroapoptotične lezije u korteksu u grupi tretiranoj ketaminom, dok su minimalne promene viđene u grupama tretiranim deksmedetomidinom, posebno u grupi tretiranoj malom dozom.

Tabela 11. Sažetak težine ocenjivanjem neuroapoptotičnih lezija

[0119] Rezultat ozbiljnosti nalaza povezanog sa tretmanom je dat u Tabeli 11.

Reprezentativni fotomikrografi TUNEL bojenja frontalnih korteksa su pokazani na Slici 1. Reprezentativni fotomikrografi AC3 bojenja frontalnih korteksa su pokazani na Slikama 2 i 3. Reprezentativni fotomikrografi bojenja srebrom frontalnih korteksa su pokazani na Slici 4.

4

[0120] U grupi 1, netretirani mozgovi, ispitivane sekcije obojene sa HE, srebrom, TUNEL i AC3 frontalnog korteksa ne pokazuju ili pokazuju retka, sporadična oštećenja i apoptotične ćelije u slojevima frontalnog korteksa. Postoji neki mali intenzitet pozitivnog nuklearnog AC3 bojenja posebno u beloj masi, koji je indikativan za razvoj normalnog fetusa. Takođe je bilo nekoliko TUNEL pozitivnih ćelija u drugim oblastima mozga, ali nije bilo razlike između kontrolnih i tretiranih mozgova.

[0121] U grupi 2, grupi tretiranoj ketaminom, ispitivanje HE, srebrom, TUNEL i AC3 sekcija iz frontalnog korteksa pokazuje umeren do veliki broj oštećenih i apoptotičnih ćelija što je dramatičan porast u poređenju sa netretiranim mozgovima i mozgovima tretiranih deksmedetomidinom. AC3 obeležava neurone koji su podvrgnuti apoptotičnoj degeneraciji nakon izlaganja apoptogeničnim lekovima, uključujući izofluran. AC3 obojene ćelije su takođe iste ćelije koje su obojene srebrom koje obeležavaju ćelije koje su mrtve ili umiruće. AC3 takođe otkriva ukoliko su ćelije u ranoj ili uznapredovaloj fazi degeneracije i koji tip ćelija je podvrgnut degeneraciji (Bambrink, 2010). U ranoj fazi, postoji mnogo AC3 proteina u telu ćelije i procesima, pa zbog toga degenerisane ćelije mogu da se vizualizuju mikroskopski. Nakon smrti ćelije, telo ćelije postaje kondenzovano i zaobljeno.

[0122] Obe od ovih morfologija su u velikom broju vidljive u mozgovima tretiranih ketaminom ali su minimalno vidljive u mozgovima tretiranim deksmedetomidinom. Lezije viđene u ovoj studiji su karakterizovane umerenom multifokalnom količinom nekrolitičnih ostataka, degenerisanih aksona i tela ćelija i apoptotičnih mukleusa u slojevima I_VI lamine korteksa sa najvećim intenzitetom bojenja u slojevima I i II. U tipove ćelija koje su ugrožene spadaju ćelije sa morfologijom i razgranatim uzorcima y-aminobuterna kiselina-ergičnih inhibitornih interneurona (sloj II) i malih piramidalnih neurona (moguće glutamaterični, izgleda da se projektuju na vizuelne neurone u kontralateralnoj hemisferi) (Bambrink, 2010). Takođe su evidentirani zahvaćeni veliki multipolarni neuroni (obično u slojevima V i VI), veliki i mali piramidalni neuroni (slojevi IV i V) i interneuroni u sloju II.

[0123] Ova zapažanja su veoma slična sa zapažanjima koja su opisana u Bambrink, 2010 kod rezus majmuna tretiranih izofluranom. Takođe su prisutne sporadične AC-3 ćelije raspršene u dubljim slojevima bele mase svih grupa, uključujući kontrolnu.

[0124] U grupi 3, grupi sa manjom dozom deksmedetomidina, ispitivanja HE, srebrom, TUNEL i AC3 obojenih sekcija iz frontalnog korteksa su pokazala manji broj oštećenja i apoptotičkih ćelija u poređenju sa mozgovima tretiranih ketaminom. Lezije su karakterisane malom multifokalnom količinom nekrolitičnih ostataka, degenerisanih aksona i tela ćelija i apoptotičnih nukleusa u prvom i drugom sloju korteksa. Isti tip ćelija je primećen, kao što se vidi sa ketaminom, samo je broj značajno smanjen u poređenju sa ketaminom. Njihova incidenca i ozbiljnost su takođe manji nego što se vidi sa većim dozama deksmedetomidina.

[0125] U grupi 4, grupi sa većom dozom deksmedetomidina, ispitivanja HE, srebrom, TUNEL i AC3 obojenih sekcija iz frontalnog korteksa su pokazala manji broj oštećenja i apoptotičkih ćelija koje su povećane u poređenju sa mozgovima tretiranih ketaminom. Lezije su karakterisane malom multifokalnom količinom nekrolitičnih ostataka, degenerisanih aksona i tela ćelija i apoptotičnih nukleusa u prvom i drugom sloju korteksa. Isti tipovi ćelija su uočeni kao što se vidi sa ketaminom, samo je broj ćelija značajno smanjen u poređenju sa ketaminom.

[0126] Rezultati iz ove studije pokazuju da je tretman sa 20 mg/kg IM 20-50 mg/kg/h ketamina povezan sa značajnim neuroapoptozama i oštećenjem ćelija sa nekrozama prvenstveno u slojevima I i II korteksa. Ova oštećenja se šire rasprostirući se kroz frontalni korteks uključujući slojeve I-VI, ali primarno u slojevima 1 i 2. Nije bilo značajnih neuroapoptotičnih lezija prisutnih u netretiranoj grupi. Kod životinja koje su primale deksmedetomidin, bilo je bez ili sa minimalnim neuroapoptozama prisutnih nakon primene ili 3 ug/kg x 10min 3ug/kg/h ili 30 ug/kg x 30min 3ug/kg/h. Lezije su bile manje ozbiljne kod životinja koje su primale manje doze, indikativno za odgovor na dozu, a lezije su bile očigledno manje ozbiljne nego kod životinja tretiranih ketaminom. Ova otkrića sugerišu da deksmedetomidin nije povezan sa značajnim neuroapoptozama. Preciznije, ova otkrića sugerišu da deksmedetomidin u maloj dozi nije povezan sa značajnim neuroapoptozama.

PRIMER 3: Studija farmakokinetičkih rezultata za deksmedetomidin kod pedijatrijskih pacijenata

[0127] Rezultati iz primera 1 su uključeni za pacijente koji su primali tretman sa deksmedetomidinom i koji su imali najmanje 1 merljivu koncentraciju u plazmi povezanu sa informacijom o doziranju i uzimanju uzorka. Uključeni su samo subjekti iz početne populacije 30 pacijenata studije iz Primera 1. U Primeru 1 studije, krv je uzimana 6 ili 7 u vreme određeno protokolom za subjekte na bazi starosti subjekta i njegove težine. U Primeru 1 studije, uzorci krvi (0.15 mL) za farmakokinetičke analize su uzeti preko centralnih ili perifernih venskih ili arterijskih linija ili, ukoliko je pristup bio onemogućen, uzorci su uzimani iz kapilarne krvi (zalepljeno za petu). Kada je to odgovarajuće, uzorci krvi su uzimani na mestu nasuprot mestu infuzije. Subjektima u Grupi I, čija je težina bila manja od 2 kg, krv je uzimana po završetku uvodne doze, 10 do 14 h nakon početka infuzije održavanja, na završetku infuzije održavanja, 10 do 30 minuta nakon održavanja i 3 do 4 h i 6 do 10 h nakon održavanja. Subjektima u Grupi I čija je težina bila bar 2 kg, krv je uzimana na kraju uvodne doze, 4 do 8 h i 10 do 14 h nakon početka infuzije održavanja, na kraju infuzije održavanja i 10 do 30 minuta nakon održavanja i 1 do 2 h i 6 do 10 h nakon održavanja. Subjektima u Grupi II je krv uzimana na kraju uvodne doze, 4 do 8 h nakon početka infuzije održavanja, na završetku infuzije održavanja, 10 do 30 minuta nakon održavanja i 1 do 2 h, 3 do 4 h i 6 do 10 h nakon održavanja.

[0128] Uzorci krvi su uzimani u obeležene epruvete koje sadrže heparin kao antikoagulans. Za kvantifikaciju deksmedetomidina u humanoj plazmi je korišćen usaglašeni postupak visoko efikasne tečne hromatografije, sa masenom spektrometrijom. Donja granica kvantifikacije (LLOQ) je bila 29.97 pg/mL za Primer 1 studije. Slika 5 predstavlja krivu koncentracije deksmedetomidina u plazmi u odnosu na vreme od početka infuzije udarnom dozom za svaku tretiranu grupu u Primeru 1.

[0129] Na Slici 6 su pokazane krive koncentracija deksmedetomidina u odnosu na vreme od završetka infuzije održavanja za svaku tretiranu grupu. Na osnovu izimerenih koncentracija nakon završetka infuzije, ove krive pokazuju da je ovaj dvostruki model adekvatan da opiše ove rezultate. Mada je ovo otkriće konzistentno sa prethodnim izveštajem koji opisuje farmakokinetičke rezultate za deksmedetomidin u populaciji novorođenčadi, drugi tipovi modela su dodatno ispitani.

[0130] Slika 7 pokazuje semilogaritmički scaterplot koncentracije normalizovanih doza deksmedetomidina u plazmi u odnosu na vreme po završetku infuzije održavanja kako je studijom određeno. Blaga poravnanja su korišćena za ilustraciju trenda u toku vremena za svaku tretiranu grupu. Izgleda da je ovo trend prema većim koncentracijama normalizovane doze deksmedetomidina u grupi najmanje doze (0.05 mg/kg 0.05 mg/kg/h) iz Primera 1 studije, međutim, uzorak je manje evidentan u grupi sa dozom od 0.10 mg/kg 0.10 mg/kg/h i 0.20 mg/kg 0.20 mg/kg/h.

4

Claims (11)

Patentni zahtevi

1. Deksmedetomidin za upotrebu u sedaciji ili analgeziji pedijatrijskih pacijenata kojima je to potrebno, naznačen time što je pedijatrijski pacijent starosti od 20 nedelja trudnoće do 44 nedelje trudnoće, pri čemu primena deksmedetomidina uključuje prvu uvodnu dozu primenjenu u vremenskom periodu od 10 do 20 minuta pre druge doze održavanja, gde je uvodna doza 0.4 µg/kg ili manja, i gde se u drugoj dozi održavanja deksmedetomidin primenjuje kao kontinuirana intravenska doza na pedijatrijskom pacijentu u koncentraciji između 0.005 µg/kg/h do 0.25 µg/kg/h i gde se deksmedetomidin primenjuje kao kontinuirana infuzija u vremenskom periodu kraćem od 36 sati.

2. Deksmedetomidin za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što se deksmedetomidin primenjuje kao kontinuirana doza u vremenskom periodu između 6 i 24 sata.

3. Deksmedetomidin za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što je pedijatrijski pacijent intubiran pre, u toku ili nakon primene deksmedetomidina.

4. Deksmedetomidin za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što je pedijatrijski pacijent kritično bolestan.

5. Deksmedetomidin za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što se deksmedetomidin primenjuje pre operacije.

6. Deksmedetomidin za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što se deksmedetomidin primenjuje nakon operacije.

7. Deksmedetomidin za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 6, naznačen time što se deksmedetomidin primenjuje nakon kardiopulmonarnog bajpasa.

8. Deksmedetomidin za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što primena deksmedetomidina smanjuje potrebu za urgentnom medikacijom.

9. Deksmedetomidin za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 8, naznačen time što je urgentna medikacija sedativ; ili što je urgentna medikacija analgezija.

10. Deksmedetomidin za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što se deksmedetomidin primenjuje u količini efikasnoj da smanji incidencu neurološkog oštećenja.

11. Deksmedetomidin za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što je pedijatrijski pacijent starosti trudnoće između 28 nedelja i 44 nedelja.

4