CN109675031B - 一种光动力治疗用药物组合物及其制备方法以及一种水凝胶光敏剂 - Google Patents

一种光动力治疗用药物组合物及其制备方法以及一种水凝胶光敏剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种光动力治疗用药物组合物及其制备方法以及一种水凝胶光敏剂,本发明提供的光动力治疗用药物组合物包括:复合光敏剂、可注射水凝胶前驱体和水;其中,所述复合光敏剂由卟啉类光敏材料与过氧化氢酶混合制备得到;其中,本发明通过将特定的复合光敏剂与可注射水凝胶前驱体和水混合,得到一种光动力治疗用药物组合物,使得用于光动力治疗肿瘤的药物能够在肿瘤部位实现大量富集且长期固定,而且可催化肿瘤微环境中的过氧化氢产生氧气,持续改善肿瘤微环境的乏氧状态,进而可以满足对肿瘤的长期、多次光照治疗,提高对肿瘤的长效光动力治疗效果。

Description

一种光动力治疗用药物组合物及其制备方法以及一种水凝胶 光敏剂
技术领域
本发明涉及药物合成领域,尤其涉及一种光动力治疗用药物组合物及其制备方法以及一种水凝胶光敏剂。
背景技术
恶性肿瘤(即癌症)是当今世界上人类健康的最大威胁之一。而现有的手术治疗、放射治疗和化学治疗等癌症治疗手段均会产生不同程度的副作用而影响患者的生存质量。
光动力治疗方法是近年来新兴的一种基于光敏剂、氧气和激光的肿瘤微创治疗技术。通过向肿瘤病灶处注射光敏剂并以特定波长的激光进行照射治疗,诱导组织器官中的氧气发生强烈的光化学反应,产生单线态氧和自由基等活性氧簇(ROS),利用ROS氧化氨基酸、不饱和脂肪酸、腺苷等多种生物大分子,可破坏蛋白、脂质、核酸等重要的细胞组分,导致肿瘤细胞因功能障碍和不可逆的损伤而死亡,从而达到治疗癌症的目的。
为了获得良好的光动力治疗效果,需在肿瘤病灶处产生较高浓度的ROS。然而,由于恶性肿瘤细胞会进行大量增殖,导致肿瘤部位通常处于乏氧状态,难以保障光动力治疗过程中较高的氧需求量,严重影响了光动力治疗效果。其次,现有的光敏剂普遍存在细胞摄取量低、靶向性差等问题,通常需要大剂量、多次给药以实现有效的光动力治疗。因此,如何有效改善肿瘤病灶处的乏氧状态,并且保证光敏剂在肿瘤病灶处大量富集和长期固定,是光动力治疗癌症过程中需要解决的关键问题。
发明内容
有鉴于此,本发明所要解决的技术问题在于提供一种药物组合物及其制备方法和应用,本发明提供的药物组合物注射到肿瘤病灶处后,通过激光照射,能够持续改善肿瘤微环境的乏氧状态,实现对肿瘤的长期、多次光照治疗。
本发明提供了一种光动力治疗用药物组合物,包括:复合光敏剂、可注射水凝胶前驱体和水;
其中,所述复合光敏剂由卟啉类光敏材料与过氧化氢酶混合制备得到。
优选的,所述卟啉类光敏材料为二氢卟吩e6、二氢卟吩p6、血卟啉和血卟啉衍生物、四苯基卟啉和四苯基卟啉衍生物中的一种或几种。
优选的,所述复合光敏剂中卟啉类光敏材料与过氧化氢酶的质量比为1∶50-1∶10。
优选的,所述复合光敏剂在所述组合物中的质量百分含量为0.01~0.1%。
优选的,所述可注射水凝胶前驱体为聚乙二醇二丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯和丙烯酰胺中的一种或几种。
优选的,所述可注射水凝胶前驱体在所述组合物中的质量百分含量为10~70%。
优选的,所述药物组合物中还包括肿瘤治疗相关药物。
优选的,所述肿瘤治疗相关药物为抗肿瘤药物、免疫佐剂、检查点抑制剂或抗原蛋白。
优选的,所述治疗肿瘤的相关药物在所述组合物中的质量百分含量为0.1~2%。
本发明还提供了一种光动力治疗用药物组合物的制备方法,包括:将可注射水凝胶前驱体分散于水中,然后加入复合光敏剂,得到光动力治疗用药物组合物。
本发明还提供了一种水凝胶光敏剂,将本发明所述的光动力治疗用药物组合物经激光照射,得到水凝胶光敏剂。
与现有技术相比,本发明提供了一种光动力治疗用药物组合物,包括:复合光敏剂、可注射水凝胶前驱体和水;且所述复合光敏剂由卟啉类光敏材料与过氧化氢酶混合制备得到;其中,本发明通过将特定的复合光敏剂与可注射水凝胶前驱体和水混合,得到的药物组合作为光动力治疗肿瘤的药物能够在肿瘤部位实现大量富集且长期固定,而且可催化肿瘤微环境中的过氧化氢产生氧气,持续改善肿瘤微环境的乏氧状态,进而可以满足对肿瘤的长期、多次光照治疗,提高对肿瘤的长效光动力治疗效果。
附图说明
图1为实施例1中Ce6和Ce6-CAT的光谱图;
图2为聚乙二醇二甲基丙烯酸酯基复合水凝胶的扫描电镜图;
图3为复合光敏剂产生的单线态氧的ESR图谱;
图4为肿瘤大小的测量结果图。
具体实施方式
本发明提供了一种光动力治疗用药物组合物,包括:复合光敏剂、可注射水凝胶前驱体和水;
其中,所述复合光敏剂由卟啉类光敏材料与过氧化氢酶混合制备得到。
按照本发明,本发明所述复合光敏剂由卟啉类光敏材料与过氧化氢酶混合制备得到,其中,所述卟啉类光敏材料优选为二氢卟吩e6、二氢卟吩p6、血卟啉、血卟啉衍生物、4-羧基苯基卟啉、四苯基卟啉和四苯基卟啉衍生物中的一种或几种,更优选为二氢卟吩e6、二氢卟吩p6、血卟啉、血卟啉衍生物、4-羧基苯基卟啉、四苯基卟啉或四苯基卟啉衍生物;所述卟啉类光敏材料与过氧化氢酶的用量比优选为1∶50~1∶10,更优选为1∶(40~20),最优选为1∶(30~25),所述复合光敏剂在所述组合物中的质量百分含量优选为0.01~0.1%,更优选为0.02~0.09%,最优选为0.03~0.08%,更优选为0.04~0.07%,最优选为0.05~0.06%;
本发明对卟啉类光敏材料与过氧化氢酶混合制备的方法没有特殊要求,本领域技术人员可以根据原料的性质选择合适的制备方法,具体的本发明优选将卟啉类光敏材料溶解在溶剂中,然后加入活化剂活化,得到活化后的卟啉类光敏材料,将活化后的卟啉类光敏材料、过氧化氢酶和磷酸盐缓冲溶液混合反应,得到复合光敏剂。
按照本发明,所述可注射水凝胶前驱体优选为聚乙二醇二丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯和丙烯酰胺中的一种或几种,更优选为聚乙二醇二丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯或丙烯酰胺;所述可注射水凝胶前驱体在所述组合物中的质量百分含量优选为10~70%,更优选为20~60%,最优选为30~50%,最优选为40~45%。
按照本发明,所述药物组合物中还包括肿瘤治疗相关药物,所述肿瘤治疗相关药物优选为抗肿瘤药物(如:盐酸阿霉素、紫杉醇等)、免疫佐剂(如:咪喹莫特、寡核苷酸等)、检查点抑制剂(如:易普利姆玛抗体、纳武单抗)或抗原蛋白(如:卵清蛋白);所述治疗肿瘤的相关药物在所述组合物中的质量百分含量为0.1~2%。
本发明中,所述药物组合物中的各个组分可以独立存在或者混合存在。
本发明还提供了一种光动力治疗用药物组合物的制备方法,包括:将可注射水凝胶前驱体分散于水中,然后加入复合光敏剂,得到光动力治疗用药物组合物,其中,本发明对可注射水凝胶前驱体分散于水中的方法以及加入复合光敏剂混合的方式没有特殊要求,本领域技术人员可以根据实际需要选择合适的混合方式。
本发明还提供了一种水凝胶光敏剂,将本发明所述的光动力治疗用药物组合物经激光照射,得到水凝胶光敏剂;其中,所述激光优选为波长为600~1000nm的红外激光;所述激光的功率密度为1~20mW/cm2,更优选为5~15mW/cm2,最优选为8~12mW/cm2;所述照射时间优选为1~60min,更优选为5~30min,最优选为10~20min。
本发明提供了一种光动力治疗用药物组合物,包括:复合光敏剂、可注射水凝胶前驱体和水;且所述复合光敏剂由卟啉类光敏材料与过氧化氢酶混合制备得到;其中,本发明通过将特定的复合光敏剂与可注射水凝胶前驱体和水混合,使得得到药物组合作为光动力治疗肿瘤的药物能够在肿瘤部位实现大量富集且长期固定,而且可催化肿瘤微环境中的过氧化氢产生氧气,持续改善肿瘤微环境的乏氧状态,进而可以满足对肿瘤的长期、多次光照治疗,提高对肿瘤的长效光动力治疗效果。
下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1
制备二氢卟吩e6-过氧化氢酶(Ce6-CAT)复合光敏剂
将二氢卟吩e6(Ce6)分散在二甲亚砜中,其浓度为5mg/mL,随后在黑暗条件下于室温搅拌30分钟进行活化(活化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的混合物,摩尔比为1∶1),将200μL活化后的Ce6和1mL过氧化氢酶(CAT,10mg/mL)加入到1mL磷酸盐缓冲溶液中(pH=6.5-8.5),并在黑暗条件下搅拌12小时,透析3天后得到Ce6-CAT复合光敏剂。
对得到的复合光敏剂进行检测,结果见图1,图1为实施例得到的Ce6和Ce6-CAT的光谱图,从图中可以看出,在680nm附近的特征吸收峰说明Ce6与CAT已经通过酰胺化反应成功的合成了Ce6-CAT复合光敏剂。
实施例2
将聚乙二醇二甲基丙烯酸酯分散于水中,随后将二氢卟吩e6-过氧化氢酶复合光敏剂分散于聚乙二醇二甲基丙烯酸酯溶液中,获得光动力治疗用药物组合物。其中,组合物中,聚乙二醇二甲基丙烯酸酯的浓度为30%,复合光敏剂的浓度为0.025%。
将药物组合物注射到肿瘤病灶处,在波长为660nm的激光下照射20分钟,得到复合水凝胶光敏剂,其中激光照射的功率为6mW/cm2
对得到的复合水凝胶光敏剂进行检测,结果见图2,图2为聚乙二醇二甲基丙烯酸酯基复合水凝胶光敏剂的扫描电镜图,从图中可以看出,聚乙二醇二甲基丙烯酸酯形成了三维结构的复合水凝胶。
将药物组合物直接在波长为660nm、功率为6mW/cm2的激光下照射20分钟,也可以得到相同的复合水凝胶光敏剂。
实施例3
Ce6-CAT复合光敏剂产生单线态氧的能力测定
将单线态氧检测荧光探针试剂分散在甲醇溶液中,其中荧光探针试剂浓度为0.5mM。取10微升的该检测溶液与1990微升的二氢卟吩e6-过氧化氢酶复合光敏剂分散液混合,并置于660nm的激光下照射,激光照射的功率为6mW/cm2,随后采用494nm波长的荧光检测其荧光强度。
结果见图3,图3为实施例3的荧光强度的检测结果,从图中可以看出在无光敏剂存在的时,其探针的荧光强度很小,加入光敏剂后随光照时间的延长,探针的荧光强度逐步增加,特别是在复合光敏剂样品中加入双氧水后,探针的荧光强度快速增加,最终达到平衡状态,表明光照下与单一的光敏剂相比,复合光敏剂更加有助于单线态氧的产生。
实施例4
动物体内光动力治疗效果
将带4T1皮下移植瘤的小鼠随机分为7组,并采用胰岛素针分别向各组小鼠的瘤体中依次注射25μL下列试剂:PBS,Ce6,Ce6-CAT,或Ce6-CAT/PEGDA。10min后,将各组小鼠的肿瘤置于660nm的激光下分别进行单次或多次照射。治疗完成后每隔一天测量瘤体大小,瘤体大小的计算方式为宽2×长×π/6。
结果见图4,图4为实施例4的瘤体大小测试结果,从图中可以看出,注射Ce6或Ce6-CAT的小鼠肿瘤在其生长在早期能被抑制,但后期又复发生长。单次光照注射Ce6-CAT/PEGDA的小鼠后,其肿瘤生长初期较为缓慢,但后期快速生长无法有效抑制。然而小鼠肿瘤经Ce6-CAT/PEGDA注射并经三次照射LED光照射后,小鼠肿瘤迅速缩小,最终在12天内消失。说明小鼠肿瘤经Ce6-CAT/PEGDA单次注射和多次光照射治疗效果显著,可长期缓解肿瘤缺氧的同时提高PDT对肿瘤细胞的杀伤效率。
实施例5
第一步:将卟啉类光敏材料二氢卟吩e6(Ce6)分散在二甲亚砜中,其浓度为1mg/mL,随后在黑暗条件下于室温搅拌30分钟进行活化(活化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的混合物,摩尔比为1∶1),将200μL活化后的Ce6和1mL过氧化氢酶(CAT,10mg/mL)加入到1mL磷酸盐缓冲溶液中(pH=6.5-8.5),并在黑暗条件下搅拌12小时,透析3天后得到Ce6-CAT复合光敏剂。
第二步:采用聚乙二醇二丙烯酸酯为单体配制复合水凝胶前驱体水溶液,随后在复合水凝胶前驱体水溶液中加入第一步所得到的复合光敏剂,获得光动力治疗用药物组合物,其中,聚乙二醇二丙烯酸酯占组合物的质量分数为10%,复合光敏剂占组合物的质量分数为0.02%。
第三步:将光动力治疗用药物组合物注射到肿瘤病灶处,采用波长为600nm、功率密度为1W/cm2红外激光照射10min,可在肿瘤病灶处形成水凝胶光敏剂。
通过跟踪监测发现,该水凝胶光敏剂可在180天内稳定存在与肿瘤病灶处,可保证10次光动力治疗效果。
实施例6
第一步:将卟啉类光敏材料二氢卟吩p6分散在二甲亚砜中,其浓度为2mg/mL,随后在黑暗条件下于室温搅拌30分钟进行活化(活化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的混合物,摩尔比为1∶1),将200μL活化后的二氢卟吩p6和1mL过氧化氢酶(CAT,10mg/mL)加入到1mL磷酸盐缓冲溶液中(pH=6.5-8.5),并在黑暗条件下搅拌12小时,透析3天后得到二氢卟吩p6-CAT复合光敏剂。
第二步:采用聚乙二醇二甲基丙烯酸酯为单体配制复合水凝胶前驱体水溶液,随后在复合水凝胶前驱体水溶液中加入第一步所得到的复合光敏剂,获得光动力治疗用药物组合物,其中,聚乙二醇二甲基丙烯酸酯占组合物的质量分数为20%,复合光敏剂占组合物的质量分数为0.04%。
第三步:将光动力治疗用药物组合物注射到肿瘤病灶处,采用波长为800nm、功率密度为5W/cm2红外激光照射30min,可在肿瘤病灶处形成水凝胶光敏剂。
通过跟踪监测发现,该水凝胶光敏剂可在100天内稳定存在与肿瘤病灶处,可保证6次光动力治疗效果。
实施例7
第一步:将卟啉类光敏材料血卟啉分散在二甲亚砜中,其浓度为3mg/mL,随后在黑暗条件下于室温搅拌30分钟进行活化(活化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的混合物,摩尔比为1∶1),将200μL活化后的血卟啉和1mL过氧化氢酶(CAT,10mg/mL)加入到1mL磷酸盐缓7中溶液中(pH=6.5-8.5),并在黑暗条件下搅拌12小时,透析3天后得到血卟啉-CAT复合光敏剂。
第二步:采用聚甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯为单体配制复合水凝胶前驱体水溶液,随后在复合水凝胶前驱体水溶液中加入第一步所得到的复合光敏剂,获得光动力治疗用药物组合物,其中,聚甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯占组合物的质量分数为30%,复合光敏剂占组合物的质量分数为0.06%。
第三步:将光动力治疗用药物组合物注射到肿瘤病灶处,采用波长为1000nm、功率密度为20W/cm2红外激光照射60min,可在肿瘤病灶处形成水凝胶光敏剂。
通过跟踪监测发现,该水凝胶光敏剂可在60天内稳定存在与肿瘤病灶处,可保证10次光动力治疗效果。
实施例8
第一步:将卟啉类光敏材料四苯基卟啉分散在二甲亚砜中,其浓度为4mg/mL,随后在黑暗条件下于室温搅拌30分钟进行活化(活化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的混合物,摩尔比为1∶1),将200μL活化后的四苯基卟啉和1mL过氧化氢酶(CAT,10mg/mL)加入到1mL磷酸盐缓冲溶液中(pH=6.5-8.5),并在黑暗条件下搅拌12小时,透析3天后得到四苯基卟啉-CAT复合光敏剂。
第二步:采用丙烯酰胺为单体配制复合水凝胶前驱体水溶液,随后在复合水凝胶前驱体水溶液中加入第一步所得到的复合光敏剂,获得光动力治疗用药物组合物,其中,丙烯酰胺占组合物的质量分数为40%,复合光敏剂占组合物的质量分数为0.08%。
第三步:将光动力治疗用药物组合物注射到肿瘤病灶处,采用波长为900nm、功率密度为10W/cm2红外激光照射45min,可在肿瘤病灶处形成水凝胶光敏剂。
通过跟踪监测发现,该水凝胶光敏剂可在120天内稳定存在与肿瘤病灶处,可保证9次光动力治疗效果。
实施例9
第一步:将卟啉类光敏材料四(4-羧基苯基)卟啉分散在二甲亚砜中,其浓度为5mg/mL,随后在黑暗条件下于室温搅拌30分钟进行活化(活化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的混合物,摩尔比为1∶1),将200μL活化后的四(4-羧基苯基)卟啉和1mL过氧化氢酶(CAT,10mg/mL)加入到1mL磷酸盐缓冲溶液中(pH=6.5-8.5),并在黑暗条件下搅拌12小时,透析3天后得到四(4-羧基苯基)卟啉-CAT复合光敏剂。第二步:采用丙烯酰胺为单体配制复合水凝胶前驱体水溶液,随后在复合水凝胶前驱体水溶液中加入第一步所得到的复合光敏剂,获得光动力治疗用药物组合物,其中,丙烯酰胺占组合物的质量分数为50%,复合光敏剂占组合物的质量分数为0.08%。
第三步:将光动力治疗用药物组合物注射到肿瘤病灶处,采用波长为700nm、功率密度为15W/cm2红外激光照射15min,可在肿瘤病灶处形成水凝胶光敏剂。
通过跟踪监测发现,该水凝胶光敏剂可在30天内稳定存在与肿瘤病灶处,可保证6次光动力治疗效果。
实施例10
第一步:将卟啉类光敏材料二氢卟吩p6分散在二甲亚砜中,其浓度为3mg/mL,随后在黑暗条件下于室温搅拌30分钟进行活化(活化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的混合物,摩尔比为1∶1),将200μL活化后的二氢卟吩p6和1mL过氧化氢酶(CAT,10mg/mL)加入到1mL磷酸盐缓冲溶液中(pH=6.5-8.5),并在黑暗条件下搅拌12小时,透析3天后得到二氢卟吩p6-CAT复合光敏剂。
第二步:采用聚甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯为单体配制复合水凝胶前驱体水溶液,随后在复合水凝胶前驱体水溶液中加入第一步所得到的复合光敏剂,获得光动力治疗用药物组合物,其中,聚甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯占组合物的质量分数为60%,复合光敏剂占组合物的质量分数为0.06%。
第三步:将光动力治疗用药物组合物注射到肿瘤病灶处,采用波长为500nm、功率密度为5W/cm2红外激光照射60min,可在肿瘤病灶处形成水凝胶光敏剂。
通过跟踪监测发现,该水凝胶光敏剂可在90天内稳定存在与肿瘤病灶处,可保证5次光动力治疗效果。
实施例11
第一步:将卟啉类光敏材料血卟啉分散在二甲亚砜中,其浓度为3mg/mL,随后在黑暗条件下于室温搅拌30分钟进行活化(活化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的混合物,摩尔比为1∶1),将200μL活化后的血卟啉和1mL过氧化氢酶(CAT,10mg/mL)加入到1mL磷酸盐缓冲溶液中(pH=6.5-8.5),并在黑暗条件下搅拌12小时,透析3天后得到血卟啉-CAT复合光敏剂。
第二步:采用聚乙二醇二甲基丙烯酸酯为单体配制复合水凝胶前驱体水溶液,随后在复合水凝胶前驱体水溶液中加入第一步所得到的复合光敏剂,获得光动力治疗用药物组合物,其中,聚乙二醇二甲基丙烯酸酯占组合物的质量分数为70%,复合光敏剂占组合物的质量分数为0.1%。
第三步:将光动力治疗用药物组合物注射到肿瘤病灶处,采用波长为300nm、功率密度为15W/cm2红外激光照射50min,可在肿瘤病灶处形成水凝胶光敏剂。
通过跟踪监测发现,该水凝胶光敏剂可在45天内稳定存在与肿瘤病灶处,可保证3次光动力治疗效果。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以对本发明进行若干改进和修饰,这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (11)

1.一种光动力治疗用药物组合物,包括:复合光敏剂、可注射水凝胶前驱体和水;
其中,所述复合光敏剂由卟啉类光敏材料与过氧化氢酶通过酰胺化反应制备得到。
2.根据权利要求1所述的光动力治疗用药物组合物,其特征在于,所述卟啉类光敏材料为二氢卟吩e6、二氢卟吩p6、血卟啉、血卟啉衍生物、四苯基卟啉和四苯基卟啉衍生物中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的光动力治疗用药物组合物,其特征在于,所述复合光敏剂中卟啉类光敏材料与过氧化氢酶的质量比为1∶50~1∶10。
4.根据权利要求1所述的光动力治疗用药物组合物,其特征在于,所述复合光敏剂在所述组合物中的质量百分含量为0.01~0.1%。
5.根据权利要求1所述的光动力治疗用药物组合物,其特征在于,所述可注射水凝胶前驱体为聚乙二醇二丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯和丙烯酰胺中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的光动力治疗用药物组合物,其特征在于,所述可注射水凝胶前驱体在所述组合物中的质量百分含量为10~70%。
7.根据权利要求1所述的光动力治疗用药物组合物,其特征在于,所述药物组合物中还包括肿瘤治疗相关药物。
8.根据权利要求7所述的光动力治疗用药物组合物,其特征在于,所述肿瘤治疗相关药物为抗肿瘤药物。
9.根据权利要求7所述的光动力治疗用药物组合物,其特征在于,所述肿瘤治疗相关药物:免疫佐剂、检查点抑制剂或抗原蛋白。
10.一种如权利要求1~9任一项所述的光动力治疗用药物组合物的制备方法,包括:将可注射水凝胶前驱体分散于水中,然后加入复合光敏剂,得到光动力治疗用药物组合物。
11.一种水凝胶光敏剂,将权利要求1~9任意一项所述的光动力治疗用药物组合物经激光照射,得到水凝胶光敏剂。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112516073A (zh) * 2019-09-03 2021-03-19 苏州百迈生物医药有限公司 一种治疗肿瘤的多组分凝胶缓释药物组合物
CN112451862B (zh) * 2020-11-24 2023-03-28 深圳罗兹曼国际转化医学研究院 光动力治疗系统及其控制方法
CN112546226B (zh) * 2021-01-06 2023-03-24 苏州大学 生物发光工程化细菌组合物及其制备方法与应用
CN113440612B (zh) * 2021-06-21 2022-10-14 东北师范大学 一种光动力增强型聚合物纳米凝胶、制备方法及其应用
CN113855788A (zh) * 2021-07-13 2021-12-31 南昌大学第一附属医院 一种抗体纳米粒子及其制备方法和应用
CN116082663A (zh) * 2021-11-05 2023-05-09 温州医科大学 一种光动力抗菌水凝胶及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103408708A (zh) * 2013-07-15 2013-11-27 东华大学 一种近红外光响应的水凝胶的制备方法
WO2017011913A1 (en) * 2015-07-21 2017-01-26 Klox Technologies Inc. Compositions and methods for the treatment of mucositis associated with treatment-induced neutropenia
CN106729709A (zh) * 2016-12-13 2017-05-31 东南大学 可注射温敏磁性纳米乳凝胶、其制备方法及其应用
CN107670039A (zh) * 2017-10-19 2018-02-09 苏州杰纳生物科技有限公司 一种过氧化氢酶与光敏分子复合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110243849A1 (en) * 2010-04-02 2011-10-06 Marletta Michael A Heme-binding photoactive polypeptides and methods of use thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103408708A (zh) * 2013-07-15 2013-11-27 东华大学 一种近红外光响应的水凝胶的制备方法
WO2017011913A1 (en) * 2015-07-21 2017-01-26 Klox Technologies Inc. Compositions and methods for the treatment of mucositis associated with treatment-induced neutropenia
CN106729709A (zh) * 2016-12-13 2017-05-31 东南大学 可注射温敏磁性纳米乳凝胶、其制备方法及其应用
CN107670039A (zh) * 2017-10-19 2018-02-09 苏州杰纳生物科技有限公司 一种过氧化氢酶与光敏分子复合物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Novel TiO2/PEGDA Hybrid Hydrogel Prepared in Situ on Tumor Cells for Effective Photodynamic Therapy;Hui Zhang et al;《ACS Applied Materials & Interfaces》;20131118;第5卷;第12317-12322页 *
Photosensitizer-crosslinked in-situ polymerization on catalase for tumor hypoxia modulation & enhanced photodynamic therapy;Hairong Wang et al;《Biomaterials》;20180804;第181卷;第310-317页 *
纳米酶在肿瘤催化诊疗方面的应用;杨博文 等;《生物化学与生物物理进展》;20181231;第45卷;第237-255页 *

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