CN109646396A - 一种稳定的胰岛素类似物注射液及其制备方法 - Google Patents

一种稳定的胰岛素类似物注射液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，特别涉及一种稳定的胰岛素类似物注射液及其制备方法，胰岛素类似物注射液包含L‑组氨酸及其药学上可接受的衍生物；L‑组氨酸及其药学上可接受的衍生物在注射液中作为稳定剂及抗氧化剂，减少了胰岛素类似物发生脱酰胺、肽链裂解和聚合反应，并提高了胰岛素类似物注射液的抗氧化性能，防止其在贮存过程中被氧化破坏甚至药液颜色发生改变；本发明的制备工艺简单、方便，适用于工业和大生产。

Description

一种稳定的胰岛素类似物注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及一种稳定的胰岛素类似物注射液及其制备方法。
背景技术
糖尿病是继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病；对于胰岛细胞病变，不能分泌胰岛素，需要补充外援胰岛素；人类应用的很大一部分胰岛素皆来源于动物。从动物脏器提取的猪、牛胰岛素受脏器来源的限制，而且由于一级结构的差异，带来免疫原性问题，可能导致一系列的副作用。
20世纪90年代末，人类在对胰岛素结构和成分的深入研究中发现，对肽链进行修饰有可能改变胰岛素的理化性质和生物学特征，从而能研制出较传统人胰岛素更适合人体生理需要的胰岛素类似物。例如礼来公司研发的重组赖脯胰岛素是将人胰岛素B28位与B29位氢基酸互换而得，皮下注射后迅速解离为单体入血，比内源性人胰岛素起效更快，更加接近人体生理胰岛素的分泌，特别适合糖尿病病人餐后血糖的控制。由安万特公司生产的重组甘精胰岛素是在普通胰岛素的基础上将A链羧基端21位的最后一个天冬氨基酸被甘氨酸所取代，B链羧基端30位苏氨酸后的31位和32位连接了两个精氨酸，改造后的胰岛素可在患者体内平稳发挥药效24小时以上，并且无明显的血药高峰值和低峰值，很适合用于低基础胰岛素的替代治疗。
然而，由于胰岛素类似物相对于人胰岛素形成六聚体的倾向降低了，也导致了其稳定性不如人胰岛素。影响胰岛素类似物化学稳定性的主要反应包括脱酰胺、肽链裂解和聚合反应(形成二聚体和多聚体)。此外，胰岛素类似物也易受氧气的氧化破坏，特别是暴露在光照条件下，其氧化反应的速率是惊人的，这也是提高胰岛素类似物注射液稳定性需要解决的问题。
发明内容
本发明解决现有技术中存在的上述技术问题，提供一种稳定的胰岛素类似物注射液及其制备方法。
为解决上述问题，本发明的技术方案如下：
一种稳定的胰岛素类似物注射液，每1ml注射液包括以下成分：
优选地，所述胰岛素类似物包括速效胰岛素类似物和长效胰岛素类似物。
优选地，所述的胰岛素类似物为重组甘精胰岛素、重组赖脯胰岛素或两者混合物。
优选地，所述的L-组氨酸为L-组氨酸及其药学上可接受的衍生物。
优选地，所述等渗剂为甘油、甘露醇或两者混合物。
优选地，所述抑菌剂为苯酚、间甲酚或两者混合物。
优选地，所述稳定剂为氧化锌、氯化锌、醋酸锌中的一种。
优选地，所述缓冲剂为无水磷酸氢二钠或二水合磷酸氢二钠。
上述胰岛素类似物注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将等渗剂、抑菌剂、稳定剂、缓冲剂加入到注射用水中，搅拌至完全溶解，得到溶液①；
(2)将L-组氨酸加入到注射液用水中，搅拌至完全溶解，加入胰岛素类似物，再加入pH调节剂调节药液pH值至2.0～5.0，搅拌至澄清得到溶液②。
(3)将溶液①在搅拌条件下加入到溶液②中，混合均匀，加入pH调节剂调节药液pH值至所需pH，过滤除菌，即得。
优选地，所述pH调节剂为10％氢氧化钠溶液或10％盐酸溶液。
相对于现有技术，本发明的优点如下，
(1)稳定性显著提高：L-组氨酸药学上可接受的在注射液中作为稳定剂及抗氧化剂，减少了胰岛素类似物发生脱酰胺、肽链裂解和聚合反应，并提高了胰岛素类似物注射液的抗氧化性能，防止其在贮存过程中被氧化破坏甚至药液颜色发生改变。
(2)制备工艺简单、方便，适用于工业和大生产。
具体实施方式
实施例1：
重组赖脯胰岛素注射液的制备
按照下述配方配制注射液：
具体配制方法如下：
重组赖脯胰岛素注射液处方1制备工艺：
(1)将苯酚、间甲酚、甘油、磷酸氢二钠、氯化锌加入到注射用水中，搅拌至完全溶解，得到溶液①；
(2)将重组赖脯胰岛素加入到注射液用水中，加入pH调节剂调节药液pH值至2.8～3.2，搅拌至澄清得到溶液，加入溶液②，得到溶液③。
(3)将溶液①在搅拌条件下加入到溶液③中，混合均匀，加入pH调节剂调节药液pH值至7.0～7.8，定容，过滤除菌，即得。
重组赖脯胰岛素注射液处方2制备工艺
(1)将苯酚、间甲酚、甘油、磷酸氢二钠、氯化锌加入到注射用水中，搅拌至完全溶解，得到溶液①；
(2)将L-组氨酸加入到注射液用水中，搅拌至完全溶解，加入重组赖脯胰岛素，加入溶液②，再加入pH调节剂调节药液pH值至2.8～3.2，搅拌至澄清得到溶液③。
(3)将溶液①在搅拌条件下加入到溶液③中，混合均匀，加入pH调节剂调节药液pH值至7.0～7.8，定容，过滤除菌，即得。
重组赖脯胰岛素注射液的影响因素试验
将实施例1处方1与处方2制得的重组赖脯胰岛素注射液分别放置于40℃和4500LX光照条件下进行破坏性试验，于第5天、10天、30天取样检测其pH值、含量、有关物质和高分子蛋白质，结果如下：
表1重组赖脯胰岛素注射液的影响因素试验(40℃)检测结果
表2重组赖脯胰岛素注射液的影响因素试验(4500LX)检测结果
对比以上影响因素检测结果可知，加入L-组氨酸的重组赖脯胰岛素注射液比不含L-组氨酸的重组赖脯胰岛素注射液稳定性显著提高。
重组赖脯胰岛素注射液的加速试验
将实施例1处方1与处方2制得的重组赖脯胰岛素注射液分别放置于25℃条件下进行加速，于第1月、2月、3月、6月取样检测其pH值、有关物质、高分子蛋白质、含量，结果如下：
表3重组赖脯胰岛素注射液的加速试验(25℃)检测结果
对比以上加速试验检测结果可知，加入了L-组氨酸的重组赖脯胰岛素注射液比不含L-组氨酸的重组赖脯胰岛素注射液稳定性显著提高。
实施例2：
重组甘精胰岛素注射液的制备
按照下述配方配制注射液：
具体配制方法如下：
重组甘精胰岛素注射液处方1制备工艺：
(1)将间甲酚、甘油、氯化锌加入到注射用水中，搅拌至完全溶解，得到溶液①；
(2)将重组甘精胰岛素加入到注射液用水中，加入pH调节剂调节药液pH值至3.0～4.0，搅拌至澄清得到溶液，得到溶液②。
(3)将溶液①在搅拌条件下加入到溶液②中，混合均匀，调节pH值至3.5～4.5，定容，过滤除菌，即得。
重组甘精胰岛素注射液处方2制备工艺
(1)将间甲酚、甘油、氯化锌加入到注射用水中，搅拌至完全溶解，得到溶液①；
(2)将L-组氨酸加入到注射液用水中，搅拌至完全溶解，加入重组甘精胰岛素，加入pH调节剂调节药液pH值至2.8～3.2，搅拌至澄清得到溶液②。
(3)将溶液①在搅拌条件下加入到溶液②中，混合均匀，加入pH调节剂调节药液pH值至3.5～4.5，定容，过滤除菌，即得。
重组甘精胰岛素注射液的影响因素试验
将实施例1处方1与处方2制得的重组甘精胰岛素注射液分别放置于40℃和4500LX光照条件下进行破坏性试验，于第5天、10天、30天取样检测其pH值、含量、有关物质和高分子蛋白质，结果如下：
表4重组甘精胰岛素注射液的影响因素试验(40℃)检测结果
表5重组甘精胰岛素注射液的影响因素试验(4500LX)检测结果
对比以上影响因素检测结果可知，加入L-组氨酸的重组甘精胰岛素注射液比不含L-组氨酸的重组甘精胰岛素注射液稳定性显著提高。
重组甘精胰岛素注射液的加速试验
将实施例1处方1与处方2制得的重组甘精胰岛素注射液同时放置于25℃条件下进行加速，于第1月、2月、3月、6月取样检测其pH值有关物质、高分子蛋白质、含量，结果如下：
表6重组甘精胰岛素注射液的加速试验(25℃)检测结果
对比以上加速试验检测结果可知，加入了L-组氨酸的重组甘精胰岛素注射液比不含L-组氨酸的重组甘精胰岛素注射液稳定性显著提高。
需要说明的是上述实施例仅仅是本发明的较佳实施例，并没有用来限定本发明的保护范围，在上述基础上做出的等同替换或者替代均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种稳定的胰岛素类似物注射液，其特征在于，每1ml注射液包括以下成分：
2.如权利要求1所述的稳定的胰岛素类似物注射液，其特征在于，所述胰岛素类似物包括速效胰岛素类似物和长效胰岛素类似物。
3.如权利要求1所述的稳定的胰岛素类似物注射液，其特征在于，所述的胰岛素类似物为重组甘精胰岛素、重组赖脯胰岛素或两者混合物。
4.如权利要求1所述的稳定的胰岛素类似物注射液，其特征在于，所述的L-组氨酸为L-组氨酸及其药学上可接受的衍生物。
5.如权利要求1所述的稳定的胰岛素类似物注射液，其特征在于，所述等渗剂为甘油、甘露醇或两者混合物。
6.如权利要求1所述的稳定的胰岛素类似物注射液，其特征在于，所述抑菌剂为苯酚、间甲酚或两者混合物。
7.如权利要求1所述的稳定的胰岛素类似物注射液，其特征在于，所述稳定剂为氧化锌、氯化锌、醋酸锌中的一种。
8.如权利要求1所述的稳定的胰岛素类似物注射液，其特征在于，所述缓冲剂为无水磷酸氢二钠或二水合磷酸氢二钠。
9.如权利要求1-8任一项所述的胰岛素类似物注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将等渗剂、抑菌剂、稳定剂、缓冲剂加入到注射用水中，搅拌至完全溶解，得到溶液①；
(2)将L-组氨酸加入到注射液用水中，搅拌至完全溶解，加入胰岛素类似物，再加入pH调节剂调节药液pH值至2.0～5.0，搅拌至澄清得到溶液②。
(3)将溶液①在搅拌条件下加入到溶液②中，混合均匀，加入pH调节剂调节药液pH值至所需pH，过滤除菌，即得。
10.如权利要求9所述的胰岛素类似物注射液的制备方法，其特征在于，所述pH调节剂为10％氢氧化钠溶液或10％盐酸溶液。
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