CN109620831A - 西红花酸在制备治疗非酒精性脂肪肝炎药物中的应用 - Google Patents

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林素素
江瑜
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Abstract

本发明涉及西红花酸在制备治疗非酒精性脂肪肝炎药物中的应用，西红花酸是从中药材西红花或栀子黄中提取的有效成分，可显著性降低高脂饮食脂肪肝炎动物模型中的天冬氨酸转氨酶、谷丙转氨酶等，对脂肪肝肝炎模型中的肝细胞有保护作用，用于治疗非酒精性脂肪肝肝炎口服给药，服用方便，毒副作用小，长期服药无危害。

Description

西红花酸在制备治疗非酒精性脂肪肝炎药物中的应用
技术领域
本发明涉及西红花酸的新用途，尤其涉及西红花酸在制药领域中的用途，具体涉及西红花酸制备治疗非酒精性脂肪肝炎药物中的用途。
背景技术
西红花又名番红花、藏红花，西红花酸(Crocetin)为鸢尾科番红花属西红花化柱上部及柱头的主要活性化学成分之一。西红花最早由希腊人人工栽培，是一种名贵的中药材，明朝时传入中国，《本草纲目》将它列入药物之类，中国浙江等地有种植，。据文献报道表明，西红花具有强大的生理活性，有镇静、祛痰、解痉作用，用于胃病、调经、麻疹、发热、黄疸、肝脾肿大等的治疗，但还未见西红花酸对非酒精性脂肪肝炎预防作用方面的报道。
近年来，由于脂肪、高糖、酒精摄入增加，工作多坐少动，激素食品泛滥等因素，使非酒精性脂肪肝发病率逐年增高，发病呈低龄化，脂肪肝已成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，研究防治脂肪肝是刻不容缓的重大课题。非酒精性脂肪肝炎(NASH)是以脂肪浸润、肝细胞损害、炎症和纤维化为特征肝脏疾病，非酒精性脂肪性肝病发展的一般过程是从非酒精脂肪肝→非酒精性脂肪肝炎→肝纤维化→肝硬化甚至肝癌。NASH的概念在1980年被首次提出，它是非酒精性单纯性脂肪肝向隐匿性肝硬化发展的中间阶段，因而对NASH的有效治疗显得尤为重要，目前NASH药物预防治疗的研究已成为脂肪肝研究领域的热点之一。
目前普遍接受的关于非酒精性脂肪性肝病形成和发展的机制是“两次打击”，第一次打击是指肝内脂质的堆积，也就是形成非酒精性脂肪肝的过程；第二次打击是指胰岛素抵抗、氧化应激、炎症介质等导致肝细胞损伤、炎症、纤维化等，也就是非酒精性脂肪肝向非酒精性脂肪性肝炎及纤维化转化的过程。
目前临床上用于治疗NASH的措施主要包括⑴治疗代谢综合征：①改善胰岛素抵抗的药物，如噻唑烷二酮类与二甲双胍；②调脂药，如他汀类药物；⑵保肝、抗炎、抗氧化：如水飞蓟素、维生素E、甜菜碱等；⑶分子靶向治疗：①选择性外周大麻素受体阻滞剂，如AM6545等；②Caspase抑制剂；③过氧化物酶体增殖物激活受体PPARα/δ双激动剂；④血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARBs)。
总的来说，尽管治疗肝病药物种类繁多，但对NASH的治疗尚无特效药物，因此，积极寻找具有抗酒精性脂肪性肝炎的药物是非常必要的，而发挥中医药治疗的优势尤为重要。
发明内容
根据传统中医理论，大多数慢性肝病患者的中医辨证诊断证型为肝郁脾虚证及瘀血阻络证，相应的治疗应为益气养血、活血化瘀、疏肝健脾。本发明遵循这一治疗原则，由于西红花具有活血化瘀、解郁安神的功效，为将其开发成对肝病作用的有效药物提供非常珍贵的依据，本发明的发明人对西红花以及栀子黄中的有效成分西红花酸进行提取，并通过动物实验证实其有显著性治疗非酒精脂肪肝炎的作用。即本发明的目的在于提供西红花酸制备治疗非酒精性脂肪肝炎药物中的应用；
在本发明一些优选地实施方式中，所述西红花酸的有效剂量为100-250mg/天；在本发明一些具体的实施方式中，西红花酸临床剂量：100-250mg/天，口服，一天3次。
在本发明的另一些优选实施方式中，所述西红花素从西红花或栀子黄中提取获得；在本发明一些具体地实施方式中，述西红花素通过以下步骤制备获得：取栀子黄，加入纯水，用强碱溶液将溶液的PH调至12，室温放置4～12h后，用酸溶液将溶液的PH调至2，置0～5℃过夜抽滤，对抽滤后的物质重结晶三次得最终产物西红花酸；优选地，所述重结晶溶剂为甲醇和冰乙酸，其体积比例为4:1；更优选地，所述强碱溶液为NaOH溶液，所述强酸溶液为H2SO4溶液。
本发明的另一个目的在于提供包含西红花酸的药物制剂；优选地，所述药物制剂为片剂、胶囊、缓释片、滴丸、冲剂、微粒剂或制成针剂。
本发明提供西红花酸是从中药材栀子黄中提取的有效成分，可显著降低高脂饮食非酒精性脂肪肝肝炎动物模型的AST、ALT等指标，对非酒精性脂肪肝炎模型中的肝细胞有治疗作用，发掘了西红花酸的药用前景，开拓了一个新的药用领域；
本发明的西红花酸采用口服给药，服用方便，毒副作用小，长期服药无危害；
本发明西红花酸的原药资源非常丰富，具有良好的社会和经济效益；
本发明的西红花酸适用于非酒精性脂肪肝肝炎，作用于多个环节，疗效确切。
附图说明
图1为实施例1中重结晶三次后的西红花酸HPLC检测图谱；
图2为西红花酸的HE染色及油红染色图，(A)正常组，x200；(B)高脂饮食组，x200；(C)联苯双酯组，x200；(D)低剂量西红花酸组，x200；(E)中剂量西红花酸组，x200；(F)高剂量西红花酸组，x200。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的实质，下面将用西红花酸的药理实验及结果来说明其对非酒精脂肪性肝炎的治疗作用。
实施例1 西红花酸的制备
称取栀子黄10g加入800ml水中溶解，用2M NaOH将PH调至12，室温下放置6小时。再用1M H2SO4将PH调至2，4℃冰箱内放置过夜，用体积比为4:1的甲醇和冰乙酸对抽滤后的物质重结晶三次得最终产物-西红花酸；重结晶三次后的西红花酸经HPLC检测纯度≥98％，如图1。
试验例 西红花酸对非酒精脂肪肝炎的治疗作用实验
1.材料及试剂：
实施例1获得西红花酸；
高脂饲料，购自南通特洛菲饲料科技有限公司；
联苯双酯，多烯磷脂酰胆碱，购自上海源叶生物科技有限公司；
ALT，AST，TC，TG，HDL-C试剂盒，购自美康生物科技股份有限公司；
C57BL/6J小鼠，雄性，体重，购自上海斯莱克实验动物有限公司，合格证号：0277988；实验动物使用许可证号：SCXK(沪)2012-0002。
2.方法：
正常组小鼠60只随机分6组，除正常组外，其余动物连续喂养高脂饲料10周，10周后开始灌胃给药(西红花酸10、30、50mg/kg，阳性药对照组联苯双酯200mg/kg)或等体积生理盐水(正常对照、模型)，每天一次，并在给药2W、4W、6W时，禁食12h后自小鼠后眼眶静脉丛取血，利用血液生化仪测定血清ALT、AST、TC、TG、HDL-C、CR含量以及6周时血清的SOD、CAT活性，并根据公示LDL-C＝TC-HDL-C-TG/2.2计算出LDL-C，并在处死动物前一天单鼠单笼取其粪便待测TC、TG。给药6周后，眼眶取血致死，称量动物体重、肝脏重量(肝脏系数＝肝脏重量/体重*100％，脂肪系数＝脂肪重量/体重*100％)并取肝脏左叶同一部位，固定，做病理切片，进行肝脏病理组织学HE染色检查，结果以光镜下肝脏病理损伤程度评分和病理照片作为标准。肝脏切片HE、Masson染色后，综合2010年版《非酒精性脂肪肝病诊断指南》(修订版)中《美国国立卫生研究院非酒精性脂肪肝炎(NASH)临床研究网病理工作组指南》等改进评价肝脏病变。从肝脏切片的一端视野开始记录细胞的病理变化，至少随机选取10个(200X)视野，进行评分，①肝细胞气球样变(细胞中的，胞浆残留少许)，评分为0-2分三个等级：无，0分；少见，1分；多见，2分。②肝细胞脂肪变性(肝细胞胞浆内出现界限清晰的脂滴空泡)，评分为0-3分三个等级：＜5％，0分；5％-33％，1分；34％-66％，2分；＞66％，3分。③炎症病变(炎症细胞聚集)，评分为0-3分四个等级：无，0分；1-2个病灶，1分；3-4个病灶，2分；＞4个病灶或桥接(弥漫性)或融合性坏死，3分。其中①-③三项病理改变的积分和为0-8分，≥5分时判定为肝炎。
再取0.1g肝组织以1:9加入生理盐水匀浆，取上清液检测肝匀浆TC、TG、总蛋白、AST、ALT、SOD、CAT含量。
3.结果：
表1结果表明连续喂养高脂饲料显著升高小鼠体重、肝脏重量、肝脏系数，西红花酸能显著性降低体重、肝脏重量以及肝脏系数。
表1西红花酸对小鼠体重、肝脏系数、脂肪系数的影响(n＝8，)
注：ap＜0.001与模型组相比；bp＜0.01与模型组相比；cp＜0.05与模型组相比
表2结果表明连续喂养高脂饲料显著升高小鼠血清中ALT、AST、LDL-C含量，显著降低TG、HDL-C、BUN、CR、UA、SOD含量，西红花酸能显著性降低AST、ALT含量，升高TG、HDL-C、BUN、CR、UA、SOD含量。
表2西红花酸对小鼠血清中ALT、AST、TC、TG、HDL-C、LDL-C的影响(n＝8，)
注：ap＜0.001与模型组相比；bp＜0.01与模型组相比；cp＜0.05与模型组相比
表3结果显示连续喂养高脂饲料显著升高HE评分，西红花酸能显著降低HE评分(HE染色如图2)。
表3西红花酸对小鼠血清内SOD活性以及病理组织学评分的影响(n＝8，)
注：ap＜0.001与模型组相比；bp＜0.01与模型组相比；cp＜0.05与模型组相比
表4结果显示连续喂养高脂饲料显著升高小鼠粪便内的TC、TG、肝匀浆内的TC、AST、ALT含量，显著降低肝匀浆内的TG、总蛋白含量、CAT，而西红花酸则能显著降低粪便内的TC、TG、肝匀浆的AST、ALT含量，升高肝匀浆内的总蛋白、SOD、CAT含量。
表4西红花酸对小鼠粪便、肝组织匀浆的TC、TG含量以及肝匀浆总蛋白影响(n＝8，)
注：ap＜0.001与模型组相比；bp＜0.01与模型组相比；cp＜0.05与模型组相比
实施例2包含西红花酸的药物制剂
称取栀子黄1kg，加入纯水至80L，用2M NaOH将溶液的PH调至12，室温放置6h后，用1M H2SO4将溶液的PH调至2，置4℃过夜抽滤，用体积比为4:1的甲醇和冰乙酸对抽滤后的物质重结晶三次得最终产物-西红花酸。西红花酸为红色粉末，不溶于水，可加入相应辅料，制成片剂、胶囊、缓释片、滴丸、冲剂、微粒剂或制成针剂。
西红花酸临床推荐剂量：100-250mg/天，口服，一天3次。
本说明书中所描述的以上内容仅仅是对本发明所作的举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离本发明说明书的内容或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。

Claims (6)

1.西红花酸在制备治疗非酒精性脂肪肝炎药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述西红花酸的有效剂量为100-250mg/天。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述西红花素从西红花或栀子黄中提取获得。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述西红花素通过以下步骤制备获得：取栀子黄，加入纯水，用强碱溶液将溶液的PH调至12，室温放置4～12h后，用酸溶液将溶液的PH调至2，置0～5℃过夜抽滤，对抽滤后的物质重结晶三次得最终产物西红花酸。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述重结晶溶剂为甲醇和冰乙酸，其体积比例为4:1。
6.根据根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述强碱溶液为NaOH溶液，所述强酸溶液为H2SO4溶液。
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