CN108066334B - 枸杞红素抗酒精性肝损伤的机制及其保肝产品的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物、保健食品、特膳食品领域，尤其涉及枸杞红素抗酒精性肝损伤的机制。本发明通过实验证明，自我吞噬反应促进剂、P2X7受体激动剂、Adiponectin受体1激动剂、insulin受体激动剂都能够起到改善酒精性肝损伤的作用。本发明筛选得到的自我吞噬反应促进剂、P2X7受体激动剂、Adiponectin受体1激动剂、insulin受体激动剂为枸杞红素。本发明还提供了一种包含枸杞红素的组合物，该组合物具有良好的改善酒精性肝损伤的作用。
Description
技术领域
本发明涉及药物、特医食品、保健食品领域，尤其涉及枸杞红素抗酒精性肝损伤的新机制及其保肝产品中的应用。
背景技术
酒精性肝损伤或称酒精性肝病(Alcoholic liver disease，ALD)是由于长期大量饮酒而导致的肝脏损害性病变，乙醇在肝细胞内代谢产生的毒性代谢产物及其引起的代谢紊乱是导致酒精性肝损伤的主要原因。ALD的致病因素是单一的、明确的，即长期摄入大量酒精所致，但ALD的发病机制却是十分复杂的，目前尚未阐明。一些研究认为ALD的发病机制与酒精及其代谢产物的毒性作用、免疫介导、多种细胞因子、内毒素及细胞凋亡等有关。目前有学者提出“二次打击”学说，该学说认为酒精及其代谢产物引起肝细胞的脂肪变性可作为“初次打击”；氧化应激损伤所引起的ROS增加及脂质过氧化、各种细胞因子的释放、线粒体损伤等形成“再次打击”，引起肝脏的炎症反应，导致肝细胞发生变性坏死、肝纤维化及肝硬化。内毒素可经门静脉进入肝脏内，通过TLR4 途径产生炎症因子，诱导和加重肝损伤，同时又加剧肠道黏膜屏障的损害，形成恶性循环。酒精性肝表现多样，初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化。在严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死甚或肝功能衰竭。酒精性肝病是西方国家最常见的肝病，在我国发病率有增多的趋势。
目前市场上治疗肝损伤的药物很多，但大多数西药存在副反应多、病程较长等问题，且在解毒护肝方面作用不明显，这些药物长期使用，易出现饱胀、腹痛、腹泻、食欲下降、恶心、呕吐、过敏反应、肠道菌群紊乱等不良反应。现有很多学者研究中药治疗酒精性肝病，如应用水飞蓟素胶囊、帕珠丸、巴西莓、葱白多糖和麦绿素等来治疗肝损伤，改善肝功能，但很多还未开发成临床药物。
进一步研究开发具有改善酒精性肝损伤的药物具有重要的意义。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供枸杞红素抗酒精性肝损伤的新机制。本发明研究表明，枸杞红素或含有枸杞红素的组合物能够有效改善酒精性肝损伤。
本发明提供了自我吞噬反应促进剂在制备改善酒精性肝损伤的产品中的应用。
自我吞噬，又称自噬，是一个吞噬自身细胞质蛋白或细胞器并使其包被进入囊泡，并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物的过程，藉此实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新。
本发明通过实验表明，在自我吞噬反应被抑制的AFLD小鼠中，肝损伤情况恶化，ALT、AST活性升高、凋亡因子、炎症因子、SREBP-1c的表达升高、氧化压力升高、游离脂肪酸含量升高。而给予能够促进自我吞噬反应活性的物质后，上述情况得到改善。从而证明，自我吞噬反应的促进能够改善酒精性肝病和/或脂肪性肝病。本发明中，自我吞噬反应的促进剂为枸杞红素
本发明提供了P2X7受体激动剂在制备改善酒精性肝损伤的产品中的应用。
P2X受体是配体门控离子通道型受体，其亚型P2X7受体具有独特且重要的生理功能。P2X7受体(purinergic recepter p2x,ligand-gated ion channel,7)的活化可引起钠离子和钙离子内流、促炎细胞因子释放、胶质细胞活化、炎症反应以及参与调控神经递质释放、神经细胞存活等。P2X7受体与多种神经系统病变密切相关，如神经退行性变，疼痛，抑郁症等。
本发明通过实验表明，在P2X7受体被敲除的AFLD小鼠中，肝损伤情况恶化，ALT、AST活性升高、凋亡因子、炎症因子、SREBP-1c的表达升高、氧化压力升高、游离脂肪酸含量升高。而给予能够促进P2X7受体活性的物质后，上述情况得到改善。从而证明，P2X7受体的激活能够改善酒精性肝病和 /或脂肪性肝病。本发明中，P2X7受体激动剂为枸杞红素。
本发明提供了Adiponectin受体1激动剂在制备改善酒精性肝损伤的产品中的应用。
脂联素受体1(adiponectin receptor1，AdipoR1)，主要在骨骼肌表达，通过增强脂联素对AMP激活蛋白集美(AMPK)、p38MAPK以及高选择性过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPAR-α)受体活性的调节作用，促进脂肪酸氧化和葡萄糖摄取增加。另有研究表明，脂联素及其受体1的表达与胰岛素抵抗密切相关。
本发明通过实验表明，在Adiponectin受体1被敲除的AFLD小鼠中，肝损伤情况恶化，ALT、AST活性升高、凋亡因子、炎症因子、SREBP-1c的表达升高、氧化压力升高、游离脂肪酸含量升高。而给予能够促进Adiponectin 受体1活性的物质后，上述情况得到改善。从而证明，Adiponectin受体1的激活能够改善酒精性肝病和/或脂肪性肝病。本发明中，Adiponectin受体1激动剂为枸杞红素。
本发明提供了insulin受体激动剂在制备改善酒精性肝损伤的产品中的应用。
胰岛素受体(insulin受体)是一个四聚体，由两个α亚基和两个β亚基通过二硫键连接。当胰岛素与受体的α亚基结合并改变了β亚基的构型后，酪氨酸蛋白激酶才被激活，激活后可催化两个反应∶①使四聚体复合物中β亚基特异位点的酪氨酸残基磷酸化,这种过程称为自我磷酸化；②将胰岛素受体底物上具有重要作用的十几个酪氨酸残基磷酸化，磷酸化的IRSs能够结合并激活下游效应物。
本发明通过实验表明，在insulin受体被敲除的AFLD小鼠中，肝损伤情况恶化，ALT、AST活性升高、凋亡因子、炎症因子、SREBP-1c的表达升高、氧化压力升高、游离脂肪酸含量升高。而给予能够促进insulin受体活性的物质后，上述情况得到改善。从而证明，insulin受体的激活能够改善酒精性肝病和/或脂肪性肝病。本发明中，insulin受体激动剂为枸杞红素。
本发明还提供了枸杞红素在制备自我吞噬反应促进剂、P2X7受体激动剂、Adiponectin受体1激动剂和/或insulin受体激动剂中的应用。
本发明中激动剂是指与某生物活性物质的受体结合，呈现该活性物质的作用的物质或药品。
枸杞红素(zeaxanthin dipalmitate，ZD)，结构式如式I，
目前的研究结果表明枸杞红素有抗氧化作用。
本发明实验证明，给予激动剂后，改善包括恢复体重、促进酒精代谢、降低血清中游离脂肪酸含量、降低ALT和/或AST活性、抑制凋亡因子、炎症因子和/或SREBP-1c的表达、降低氧化压力、改善肝组织损伤。
酒精使AFLD组的大鼠体重发生了下降，而枸杞红素处理能够恢复大鼠的体重，且显著降低大鼠血清中的酒精含量(p<0.001)。
血清FFA(游离脂肪酸)代表大鼠血清中增加的非结合性脂肪酸，该指标被报道与脂肪性肝病(包括酒精肝和脂肪肝)的严重程度直接相关。实验表明，AFLD大鼠血清FFA的含量明显高于健康大鼠，自我吞噬反应的抑制，以及P2X7受体、Adiponectin受体1和insulin受体的肝特异敲低都会使血清 FFA含量升高，而给予自我吞噬反应促进剂或各受体激动剂(枸杞红素)后，血清FFA含量降低。
ALT和AST分别代表大鼠血清中谷丙转氨酶和谷草转氨酶，血清中ALT 和AST能敏感地反映肝细胞损伤与否及损伤程度。相较于没有基因敲低或者抑制自我吞噬的control组大鼠，肝特异敲低P2X7受体、Adiponectin受体1 和insulin受体，以及自我吞噬反应被抑制的大鼠罹患AFLD后血清中ALT和 AST上升的幅度更大。而自我吞噬反应促进剂或各受体激动剂(枸杞红素) 对于AFLD引起的转氨酶(ALT及AST)升高有明显的缓解作用。
所述凋亡因子为Caspase-3/7。
Caspase是一组天冬氨酸特异的半胱氨酸蛋白酶，它们在凋亡中发挥重要作用，其中Caspase-3/7调控细胞凋亡的执行程序。实验表明，AFLD大鼠 Caspase-3/7的相对含量明显高于健康大鼠，自我吞噬反应的抑制，以及P2X7 受体、Adiponectin受体1和insulin受体的肝特异敲低都会使Caspase-3/7含量升高，而给予自我吞噬反应促进剂或各受体激动剂(枸杞红素)后，Caspase-3/7 含量降低。
所述炎症因子为TNF-a。
TNF-a是与炎症反应有关的促炎症细胞因子，可以促进T细胞产生各种炎症因子，促进炎症反应的发生。实验表明，AFLD大鼠TNF-a的水平明显高于健康大鼠，自我吞噬反应的抑制，以及P2X7受体、Adiponectin受体1 和insulin受体的肝特异敲低都会使TNF-a水平升高，而给予自我吞噬反应促进剂或各受体激动剂(枸杞红素)后，TNF-a水平降低。
SREBP-1c是和脂肪合成直接相关的蛋白，脂肪性肝病越严重，它的表达一般更高。实验表明，AFLD大鼠SREBP-1c的水平明显高于健康大鼠，自我吞噬反应的抑制，以及P2X7受体、Adiponectin受体1和insulin受体的肝特异敲低都会使SREBP-1c水平升高，而给予自我吞噬反应促进剂或各受体激动剂(枸杞红素)后，SREBP-1c水平降低。
肝脏MDA累积水平是直接反应肝脏氧化应激压力的指标，氧化压力损伤越严重，它的累积水平越高。CAT蛋白是细胞内抗氧化压力的主要蛋白之一，氧化压力越厉害，则该蛋白的表达会受到抑制。实验表明，AFLD大鼠MDA 和CAT的水平明显高于健康大鼠，自我吞噬反应的抑制，以及P2X7受体、 Adiponectin受体1和insulin受体的肝特异敲低都会使MDA和CAT的水平升高，而给予自我吞噬反应促进剂或各受体激动剂(枸杞红素)后，MDA和 CAT的水平降低。
所述肝组织损伤表现为：炎细胞浸润，且出现脂肪溶解形成的空泡。
枸杞红素对于AFLD造成肝组织学损伤有明显的缓解作用，表现在黄箭头指示的脂肪颗粒堆积明显减少，红色箭头指示的炎症区域明显减少
本发明还提供了一种改善酒精性肝损伤的产品，其中包括枸杞红素。
改善酒精性肝损伤的药物中，包括枸杞红素和药学上可接受的辅料。
改善酒精性肝损伤的特医食品中，包括枸杞红素和特医食品中可接受的配料。
改善酒精性肝损伤的保健食品中，包括枸杞红素和保健食品中可接受的辅料。
本发明还提供了一种组合物，包括：枸杞红素、隐黄质、玉米黄质单棕榈酸酯、反式-β-胡萝卜素和反式-玉米黄质。
一些实施例中，枸杞红素、隐黄质、玉米黄质单棕榈酸酯、反式-β-胡萝卜素和反式-玉米黄质的质量比为(1000～2000)：(30～70)：(10～65)：(20～30)： (1～2)。
本发明中，枸杞红素、隐黄质、玉米黄质单棕榈酸酯、反式-β-胡萝卜素和反式-玉米黄质的质量比为1144：50：38：24：1.4。
本发明提供的组合物在制备改善酒精性肝损伤的产品中的应用。
本发明中，所述改善包括降低ALT和/或AST活性、抑制凋亡因子和/或炎症因子的表达、改善肝组织损伤。
所述凋亡因子为Caspase-3/7。
Caspase是一组天冬氨酸特异的半胱氨酸蛋白酶，它们在凋亡中发挥重要作用，其中Caspase-3/7调控细胞凋亡的执行程序。实验表明，AFLD大鼠 Caspase-3/7的相对含量明显高于健康大鼠，而灌胃本发明提供的组合物后， Caspase-3/7的含量有明显地降低(p<0.01)。
所述炎症因子为TNF-a。
TNF-a是与炎症反应有关的促炎症细胞因子，可以促进T细胞产生各种炎症因子，促进炎症反应的发生。实验表明，AFLD大鼠TNF-a的水平明显高于健康大鼠，而灌胃本发明提供的组合物后，TNF-a的水平有明显地降低 (p<0.01)。
所述肝组织损伤表现为：炎细胞浸润，且出现脂肪溶解形成的空泡。
本发明提供的组合物对于AFLD造成肝组织学损伤有明显的缓解作用，表现在黄箭头指示的脂肪颗粒堆积明显减少，红色箭头指示的炎症区域明显减少
ALT和AST分别代表大鼠血清中谷丙转氨酶和谷草转氨酶，血清中ALT 和AST能敏感地反映肝细胞损伤与否及损伤程度。实验表明，相对于健康大鼠，AFLD大鼠血清中ALT和AST水平极显著上升(p<0.001)，而灌胃本发明提供的组合物后，ALT和AST水平有极显著地降低(p<0.001)。
本发明提供的组合物用于改善酒精性肝损伤的剂量为10mg/kg·d-1。
本发明还提供了一种改善酒精性肝损伤的产品，包括本发明提供的组合物。
本发明提供的改善酒精性肝损伤的产品为药物、特医食品或保健食品。
改善酒精性肝损伤的药物中，包括本发明提供的组合物和药学上可接受的辅料。
改善酒精性肝损伤的特医食品中，包括本发明提供的组合物和特医食品中可接受的配料。
改善酒精性肝损伤的保健食品中，包括本发明提供的组合物和保健食品中可接受的辅料。
本发明通过实验证明，自我吞噬反应促进剂、P2X7受体激动剂、 Adiponectin受体1激动剂、insulin受体激动剂都能够起到改善酒精性肝损伤的作用。本发明筛选得到的自我吞噬反应促进剂、P2X7受体激动剂、 Adiponectin受体1激动剂、insulin受体激动剂为枸杞红素。本发明还提供了一种包含枸杞红素的组合物，该组合物具有良好的改善酒精性肝损伤的作用。
附图说明
图1示ZD对酒精性肝损伤的作用；图1-a示各组大鼠血清内ALT水平；其中，**示与空白对照组相比具有极显著差异，p<0.01；***示与空白对照组相比具有极显著差异，p<0.001；##示与AFLD模型组相比具有极显著差异， p<0.01；###示与AFLD模型组相比具有极显著差异，p<0.001；图1-b示各组大鼠血清内AST水平；其中，**示与空白对照组相比具有极显著差异，p<0.01； ***示与空白对照组相比具有极显著差异，p<0.001；##示与AFLD模型组相比具有极显著差异，p<0.01；###示与AFLD模型组相比具有极显著差异， p<0.001；图1-c示各组大鼠肝组织学染色结果；黄箭头指示脂肪颗粒堆积，红色箭头指示炎症区域；图1-d示各组大鼠肝脏内caspase-3/7(细胞凋亡指示酶)水平；其中，**示与空白对照组相比具有极显著差异，p<0.01；***示与空白对照组相比具有极显著差异，p<0.001；##示与AFLD模型组相比具有极显著差异，p<0.01；###示与AFLD模型组相比具有极显著差异，p<0.001；图 1-e示各组大鼠肝脏内TNF-α水平；其中，**示与空白对照组相比具有极显著差异，p<0.01；***示与空白对照组相比具有极显著差异，p<0.001；##示与 AFLD模型组相比具有极显著差异，p<0.01；###示与AFLD模型组相比具有极显著差异，p<0.001；
图2示ZD对酒精性肝损伤的作用；图2-a示各组大鼠血清FFA含量；其中，**示与空白对照组相比具有极显著差异，p<0.01；***示与空白对照组相比具有极显著差异，p<0.001；##示与AFLD模型组相比具有极显著差异， p<0.01；###示与AFLD模型组相比具有极显著差异，p<0.001；图2-b示各组大鼠肝脏SREBP-1c含量；其中，**示与空白对照组相比具有极显著差异， p<0.01；***示与空白对照组相比具有极显著差异，p<0.001；##示与AFLD模型组相比具有极显著差异，p<0.01；###示与AFLD模型组相比具有极显著差异，p<0.001；图2-c示各组大鼠肝脏MDA水平；其中，***示与空白对照组相比具有极显著差异，p<0.001；#示与AFLD模型组相比具有显著差异， p<0.05；##示与AFLD模型组相比具有极显著差异，p<0.01；###示与AFLD 模型组相比具有极显著差异，p<0.001；图2-d示各组大鼠肝脏CAT水平；其中，***示与空白对照组相比具有极显著差异，p<0.001；#示与AFLD模型组相比具有显著差异，p<0.05；##示与AFLD模型组相比具有极显著差异， p<0.01；###示与AFLD模型组相比具有极显著差异，p<0.001；
图3示自噬抑制剂3-MA对细胞模型的影响；其中，图3-a示自噬抑制剂 3-MA对细胞活性的影响；图3-b示自噬抑制剂3-MA对细胞caspase-3的影响；图3-c示自噬抑制剂3-MA对细胞分泌TNF-α水平的影响；其中，**示具有极显著差异，p<0.01；***示具有极显著差异，p<0.001；
图4示P2X7siRNA对细胞模型的影响；其中，图4-a示P2X7siRNA对细胞活性的影响；图4-b示P2X7siRNA对细胞caspase-3的影响；图4-c示 P2X7siRNA对细胞分泌TNF-α水平的影响；其中，*示具有显著差异，p<0.05； **示具有极显著差异，p<0.01；***示具有极显著差异，p<0.001；
图5示AdipoR1siRNA对细胞模型的影响；其中，图5-a示AdipoR1siRNA 对细胞活性的影响；图5-b示AdipoR1siRNA对细胞caspase-3的影响；图5-c 示AdipoR1siRNA对细胞分泌TNF-α水平的影响；其中，*示具有显著差异， p<0.05；**示具有极显著差异，p<0.01；***示具有极显著差异，p<0.001；
图6示InsulinR siRNA对细胞模型的影响；其中，图6-a示InsulinR siRNA 对细胞活性的影响；图6-b示InsulinR siRNA对细胞caspase-3的影响；图6-c 示InsulinR siRNA对细胞分泌TNF-α水平的影响；其中，*示具有显著差异， p<0.05；**示具有极显著差异，p<0.01；***示具有极显著差异，p<0.001；
图7示各组大鼠肝组织学染色结果；黄箭头指示脂肪颗粒堆积，红色箭头指示炎症区域。
具体实施方式
本发明提供了枸杞红素抗酒精性肝损伤的新机制，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明采用的仪器皆为普通市售品，皆可于市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1枸杞红素对大鼠AFLD模型的保护作用
随机选取大鼠60只，分为4组。分别为空白对照组、AFLD模型组、阳性对照组、治疗组。
对于AFLD模型组和治疗组，采用酒精灌胃建立大鼠酒精性肝损伤模型，第一天给予浓度1.25％酒精刺激，第二天浓度增加到1.67％，第三天和第四天浓度均增加到2.5％，此后给予5％的酒精灌胃直至4周。空白对照组和阳性对照组采用糊精或麦芽糖代替酒精，以保证两组大鼠摄入等量的热量。
酒精灌胃14天后，阳性对照组和治疗组每天给予5mg/kg枸杞红素灌胃 (溶于含5％Tween-80的PBS)，而空白对照组每天给予等量含5％Tween-80 的PBS溶液、AFLD模型组每天继续5％的酒精灌胃。4周后，检测各组血清中酒精含量，并称量体重，结果如表1：
表1大鼠体重和血清中酒精含量
| 分组 | 体重(g) | 血清酒精含量(mM) |
| 空白对照 | 325.6±6.4 | 0.6±0.4 |
| AFLD模型组 | 310.2±5.8* | 110.1±10.1*** |
| 阳性对照 | 333.9±9.5 | 0.4±0.3 |
| 治疗组 | 321.2±7.5# | 45.2±8.9### |
其中：*示与空白对照组相比具有显著性差异，p<0.05；
***示与空白对照组相比具有极显著差异，p<0.001；
#示与AFLD模型组相比具有显著性差异，p<0.05；
###示与AFLD模型组相比具有极显著性差异，p<0.001；
结果表明，发现酒精性脂肪肝组(AFLD模型组)中的血清中酒精含量最高，而ZD协同处理组的血清酒精含量显著地降低，说明了ZD能够显著地加强肝脏的酒精代谢。同时AFLD组的大鼠体重发生了下降，而ZD的处理能够恢复大鼠的体重。
实施例2枸杞红素对自噬抑制或受体敲低大鼠的保护作用
1、模型分组如表2，每组15只。
表2：分组处理方式
受体的敲低：
对于肝特异敲低P2X7受体、Adiponectin受体1和insulin受体的老鼠，在开始构建AFLD模型的前14天由尾静脉注射1×1012基因组拷贝的AAV8 包被的各自shRNA来敲低目标基因在肝脏中的表达。各受体敲低大鼠分别构建60只。对于全身“自我吞噬”被抑制的大鼠组，则是在建模AFLD的第一天腹腔注射Chloroquine(CQ,氯喹)(60mg/kg)。自噬被抑制大鼠构建60只。
AFLD模型的构建：
分别为空白对照组、AFLD模型组、阳性对照组、治疗组。对于AFLD 模型组和治疗组，采用酒精灌胃建立大鼠酒精性肝损伤模型，第一天给予浓度1.25％酒精刺激，第二天浓度增加到1.67％，第三天和第四天浓度均增加到 2.5％，此后给予5％的酒精灌胃直至4周。空白对照组和阳性对照组采用糊精或麦芽糖代替酒精，以保证两组大鼠摄入等量的热量。
2、酒精灌胃14天后，各阳性对照组和治疗组每天给予5mg/kg枸杞红素灌胃(溶于含5％Tween-80的PBS)，而各空白对照组、AFLD模型组每天给予等量含5％Tween-80的PBS溶液。4周后，检测各组指标。
结果显示：
图1-a和图1-b分别为大鼠血清内ALT和AST的含量变化结果。可以看出，ZD对于AFLD引起的转氨酶(ALT及AST)升高有明显的缓解作用。相较于没有基因敲低或者抑制自我吞噬的control组大鼠，肝特异敲低P2X7 受体、Adiponectin受体1和insulin受体，以及自我吞噬反应被抑制的大鼠罹患AFLD后血清中ALT和AST上升的幅度更大。同时，而给予ZD能够缓解上升。
在图1-c的肝组织学染色结果中，亦反映了(1)ZD对于AFLD造成肝组织学损伤有明显的缓解作用，表现在黄箭头指示的脂肪颗粒堆积明显减少，红色箭头指示的炎症区域明显减少；(2)自我吞噬反应的抑制，以及P2X7受体、Adiponectin受体1和insulin受体的肝特异敲低都会恶化AFLD造成的肝损伤，而ZD能够的改善这种损伤。
图1-d和图1-e分别是肝脏内caspase-3/7(细胞凋亡指示酶)和肝脏内TNF 的变化，和上述结论类似。
在图2-a示血清FFA(游离脂肪酸，美国Cayman公司FFA商用试剂盒) 含量，FFA代表大鼠血清中增加的非结合性脂肪酸，该指标被报道与脂肪性肝病(包括酒精肝和脂肪肝)的严重程度直接相关。AFLD大鼠血清FFA的含量明显高于健康大鼠，自我吞噬反应的抑制，以及P2X7受体、Adiponectin 受体1和insulin受体的肝特异敲低都会使血清FFA含量升高，而给予自我吞噬反应促进剂或各受体激动剂(枸杞红素)后，血清FFA含量降低。
图2-b中的SREBP-1c是和脂肪合成直接相关的蛋白，(美国eBioscience 公司商用ELISA试剂盒)，脂肪性肝病越严重，它的表达一般更高。AFLD大鼠SREBP-1c的水平明显高于健康大鼠，自我吞噬反应的抑制，以及P2X7受体、Adiponectin受体1和insulin受体的肝特异敲低都会使SREBP-1c水平升高，而给予自我吞噬反应促进剂或各受体激动剂(枸杞红素)后，SREBP-1c 水平降低。
图2-c中的肝脏MDA累积水平(美国Oxis Research公司商用ELISA试剂盒)是直接反应肝脏氧化应激压力的指标，氧化压力损伤越严重，它的累积水平越高。图2-d中的CAT(美国Cayman公司商用试剂盒)蛋白是细胞内抗氧化压力的主要蛋白之一，氧化压力越厉害，则该蛋白的表达会受到抑制。 AFLD大鼠MDA和CAT的水平明显高于健康大鼠，自我吞噬反应的抑制，以及P2X7受体、Adiponectin受体1和insulin受体的肝特异敲低都会使MDA 和CAT的水平升高，而给予自我吞噬反应促进剂或各受体激动剂(枸杞红素) 后，MDA和CAT的水平降低。
上述指标的结果都说明(1)ZD对于AFLD造成脂肪合成作用和氧化压力损伤有明显的缓解作用；(2)自我吞噬反应的抑制，以及P2X7受体、 Adiponectin受体1和insulin受体的肝特异敲低都会恶化AFLD造成的肝损伤，而ZD的能够改善这些不良反应。图1和图2的结果综合反映了，ZD是通过细胞自我吞噬反应以及肝细胞内P2X7受体、Adiponectin受体1和insulin受体发挥拮抗AFLD损伤的作用的。给予自噬反应促进剂或者P2X7受体、Adiponectin受体1和insulin受体激动剂(枸杞红素)能够改善酒精性肝损伤。
实施例3
采用大鼠正常肝细胞系BRL-3A(购自美国ATCC公司)，分为6组。分别为空白对照组、酒精处理组、酒精+枸杞红素组、抑制剂对照组、抑制剂+ 酒精组、酒精+抑制剂+枸杞红素组。
其中，抑制剂组分为四组，分别给予：
自噬抑制剂3-MA(购自美国Sigma公司)、
P2X7受体特异siRNA(购自美国Sigma公司)、
Adiponectin受体1特异siRNA(购自美国Sigma公司)；
insulin受体特异siRNA(购自美国Sigma公司)。
当BRL-3A细胞培养至60％密度时，首先分别在对应的组加入抑制剂，浓度分别为3-MA(10mM)、三种siRNA(均为100nM)。12小时后，加入 250nM的酒精和/或1μM的枸杞红素，处理24小时。然后通过MTT法检测细胞活性、ELISA试剂盒法(购自中国碧云天公司)检测细胞内caspase-3的活性水平、ELISA试剂盒法(购自美国Peprotech公司)检测细胞分泌的TNF-α的水平。结果如下图3～图6：
结果表明，加入酒精后，BRL-3A细胞的活性显著下降，细胞凋亡 (caspase-3是细胞发生凋亡最重要的直接指标)和细胞炎症(TNF-α的分泌是公认的细胞炎症反应的直接指标)反应明显增加。枸杞红素和酒精的共处理能够有效缓解由于酒精造成的这些细胞损伤。四种抑制剂的加入恶化了由于酒精造成的细胞损伤，而枸杞红素能够抑制这四种抑制剂对细胞损伤的恶化作用。
实施例4组合物
称取上述质量的组分，混合，制得组合物。
实施例5组合物
枸杞红素 1000mg.
隐黄质30mg
玉米黄质单棕榈酸酯10mg
反式-β-胡萝卜素 20mg
反式-玉米黄质1mg
称取上述质量的组分，混合，制得组合物。
实施例6组合物
称取上述质量的组分，混合，制得组合物。
实施例7组合物对大鼠AFLD模型的保护作用
随机选取大鼠60只，分为6组。分别为空白对照组、AFLD模型组、组合物治疗组、ZD治疗组。
对于AFLD模型组和治疗组，采用酒精灌胃建立大鼠酒精性肝损伤模型，第一天给予浓度1.25％酒精刺激，第二天浓度增加到1.67％，第三天和第四天浓度均增加到2.5％，此后给予5％的酒精灌胃直至4周。空白对照组和阳性对照组采用糊精或麦芽糖代替酒精，以保证两组大鼠摄入等量的热量。
酒精灌胃14天后，ZD治疗组每天给予5mg/kg枸杞红素灌胃(溶于含 5％Tween-80的PBS)，组合物治疗组每天给予5mg/kg的实施例4～6任一项制备的组合物。而空白对照组、AFLD模型组每天给予等量含5％Tween-80 的PBS溶液。4周后，检测各组指标，其中，实施例5提供组合物对大鼠的保护作用检测结果如表3：
表3组合物对酒精肝大鼠的保护作用
结果显示：
ALT和AST分别代表大鼠血清中谷丙转氨酶和谷草转氨酶，在这些转氨酶试验中(美国TECO公司试剂盒)，血清中ALT和AST能敏感地反映肝细胞损伤与否及损伤程度。由表3可看出，AFLD模型(酒精肝组)血清中ALT 和AST水平明显上升，反映出该组肝细胞损伤程度较空白对照组严重，灌胃组合物后，ALT和AST的含量显著下降，说明组合物对肝损伤修复及肝脏的保护作用效果明显，该效果显著优于ZD的单独作用(p<0.05)。
Caspase是一组天冬氨酸特异的半胱氨酸蛋白酶，它们在凋亡中发挥重要作用，其中Caspase-3/7调控细胞凋亡的执行程序。采用美国ATT Bio公司商用caspase检测试剂盒对肝脏中Caspase-3/7进行检测，AFLD组Caspase-3/7 的相对含量明显高于其他组，灌胃组合物后，Caspase-3/7的含量有明显地降低，灌胃组合物的效果显著优于ZD的单独作用(p<0.05)。
TNF-α是与炎症反应有关的促炎症细胞因子，可以促进T细胞产生各种炎症因子，促进炎症反应的发生。采用美国Peprotech公司ELISA试剂盒对 TNF-α进行检测，AFLD组的TNF-α相对于Control组的水平显著增高，而加入组合物的TNF-α水平显著下降，反映出组合物能有效减少炎症的发生。该效果显著优于ZD的单独作用(p<0.05)。
图7示为肝脏的HE染色(常规石蜡切片和苏木素伊红染色)，由AFLD 组可以看出肝组织出现严重的炎症，炎细胞浸润明显，且出现脂肪溶解形成的空泡。给予组合物后，炎症明显好转，对肝组织有很好的修复效果，显示组合物能明显改善炎症反应和修复肝脏损伤。和上面的结果类似，灌胃组合物的效果显著优于ZD的单独作用(p<0.05)。
实施例8组合物对大鼠AFLD模型的最优保护剂量
随机选取大鼠30只，分为5组。分别为空白对照组、AFLD模型组、1mg/kg 组合物治疗组、5mg/kg组合物治疗组、10mg/kg组合物治疗组。实验方法如实施例7所列。4周后，检测各组指标，三种不同浓度的实施例5提供组合物对大鼠的保护作用检测结果如表4：
表4不同浓度组合物对酒精肝大鼠的保护作用
结果显示：
5mg/kg和10mg/kg的组合物对于酒精肝造成的四种损伤指标有显著的保护作用(p<0.05)，且两种浓度组合物的效果相当(p>0.05)。
1mg/kg的组合物对于酒精肝造成的四种损伤也有显著的保护作用 (p<0.05)，但保护效果要弱于5mg/kg和10mg/kg两种浓度的组合物的效果 (p<0.05)。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种改善酒精性肝损伤组合物，其特征在于，由枸杞红素、隐黄质、玉米黄质单棕榈酸酯、反式-β-胡萝卜素和反式-玉米黄质组成；所述枸杞红素、隐黄质、玉米黄质单棕榈酸酯、反式-β-胡萝卜素和反式-玉米黄质的质量比为（1000~2000）：（30~70）：（10~65）：（20~30）：（1~2）。
2.权利要求1所述的组合物在制备改善酒精性肝损伤的产品中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述改善包括降低ALT和/或AST活性、抑制凋亡因子和/或炎症因子的表达、改善肝组织损伤。
4.一种改善酒精性肝损伤的产品，其特征在于，包括权利要求1所述的组合物；所述产品为药物；所述药物由权利要求1所述的组合物和药学上可接受的辅料组成。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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