CN110538186A - 一种西红花苷-i在制备减少脂肪堆积药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种西红花苷‑I在制备减少脂肪堆积药物中的应用，本发明西红花苷‑I能够作用于肝脏脂类合成和代谢通路，并减少了肝脏脂类的堆积，降低了血清中甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白与高密度脂蛋白的比例。此外，crocin‑I有效介导脂质代谢的改善，降低CORT处理导致的肝脏代谢产物含量的升高，主要集中在棕榈酸，油酸，花生四烯酸等长链饱和或不饱和脂肪酸，降低了小鼠肝脏脂肪酸合成通路的基因和胆固醇代谢基因的表达。

Description

一种西红花苷-I在制备减少脂肪堆积药物中的应用
(一)技术领域
本发明涉及一种西红花苷-I的应用，特别涉及一种西红花苷-I在制备减少脂肪堆积药物中的应用。
(二)背景技术
皮质酮(GCs)在应激反应中释放，在炎症、细胞生长、发育、体液稳态，糖类、脂质和蛋白质代谢中发挥重要作用。尽管在过去20年中有治疗创新，但GC仍被广泛作为临床上的抗炎和免疫抑制药物。例如，皮质酮用于脓毒症和败血症性休克患者的辅助治疗超过四十年。使用GCs的基本原理是这类药物下调炎症反应并限制抗炎反应，同时保留先天免疫。虽然在过去20年中治疗类风湿关节炎的主要方法迅猛发展，GCs仍广泛用于长期治疗30％～50％的类风湿关节炎病例。然而，临床长期使用GC会导致一系列副作用，包括中心性肥胖，血脂异常，葡萄糖耐受不良，II型糖尿病和肝脏三酰基甘油堆积等。目前无论是临床，还是市场上用于皮质酮副作用的药物少之甚少。因此，找到一种功能性物质来治疗临床GCs使用的副作用是非常有意义的。
近年来，天然来源的活性成分因其副作用较少而受到人们的关注与日俱增。藏红花(西红花)是一种有价值的中草药，已经成为浙江省建德市最具特色的农业产业之一。西红花苷是藏红花的主要活性成分，具有抗炎，抗癌，抗神经保护作用和心肌保护作用等活性。从植物中提取得到的西红花苷主要含有α-西红花苷(西红花苷-I)，西红花苷-2、3、4、5、6等多种成分，而目前有关其中的单一成分的生理活性研究和应用几乎没有见报道，特别是西红花苷-I在皮质酮应用引起的动物体内脂类堆积中的作用尚述空白。
(三)发明内容
本发明目的是提供一种西红花提取物西红花苷-I减少脂类堆积的应用，特别是对皮质酮处理的哺乳动物肝脏中脂类堆积改善的可行性，用于解决皮质酮使用带来的肝脏中脂类的堆累问题。
本发明采用的技术方案是：
本发明提供一种西红花苷-I(Crocin-I)在制备减少脂肪堆积药物中的应用，所述脂肪堆积包括皮质酮(CORT)引起的肝脏脂肪酸堆积；所述脂肪酸包括链长为16～20碳的长链饱和脂肪酸或链长为16～20碳的不饱和脂肪酸，具体包括棕榈酸，油酸，花生四烯酸。
进一步，所述药物为减少血液或肝脏中甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白或高密度脂蛋白含量的药物。
进一步，所述药物为抑制脂肪酸合成基因Fasn转录水平或增加LDLR基因表达水平的药物。
本发明所述西红花苷-I结构式如下：
与现有技术相比，本发明有益效果主要体现在：
本发明利用转录组学和代谢组学发现西红花苷-I能够作用于肝脏脂类合成和代谢通路，并减少了肝脏脂类的堆积。以期植物提取物西红花苷-I在动物中模拟改善糖皮质激在人类临床上应用带来的副作用。Crocin-I降低了CORT处理小鼠的肝脏甘油三酯含量及总胆固醇的含量，同时降低了血清中甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白与高密度脂蛋白的比例。此外，转录组分析显示，crocin-I有效介导脂质代谢的改善，主要是降低在CORT处理的小鼠中脂肪酸代谢和类固醇生物合成。代谢组学分析表明，crocin-I可以降低CORT处理导致的肝脏代谢产物含量的升高，主要集中在棕榈酸，油酸，花生四烯酸等长链饱和或不饱和脂肪酸。Crocin-I降低了CORT处理的小鼠肝脏Fasn和低密度脂蛋白受体(LDLR)的mRNA和蛋白的表达，也降低了小鼠肝脏脂肪酸合成通路的基因和胆固醇代谢基因的表达。
西红花苷-I易溶于水，且形成的体系比较稳定，具有耐光、耐热、耐金属离子和耐化学品等特点。同时该品安全性高，之前研究论证，对小白鼠进行急性毒性试验，经口15g/kg也无死亡例。用添加本色素2％的饲料进行亚慢性毒性试验，结果亦无任何异常，这个剂量如按人体(以50kg计)换算，相当于每人每天摄取200g。本发明用到的有效剂量为40mg/kg，相当于每人每天摄入0.24g(以60kg换算)，因此，在用量方面是既安全又相对经济。
(四)附图说明
图1.小鼠肝脏油红O染色图及油红O染色所占的百分比。
图2.西红花苷-I对皮质酮处理小鼠肝脏甘油三酯的影响。
图3.西红花苷-I对皮质酮处理小鼠肝脏总胆固醇的影响。
图4.西红花苷-I对皮质酮处理小鼠血清甘油三酯含量的影响。
图5.西红花苷-I对皮质酮处理小鼠血清总胆固醇含量的影响。
图6.西红花苷-I对皮质酮处理小鼠血清高密度脂蛋白含量的影响。
图7.西红花苷-I对皮质酮处理小鼠血清低密度脂蛋白含量的影响。
图8.非靶向代谢组学揭示西红花苷-I对皮质酮处理的小鼠肝脏代谢产物变化的影响。A为代谢组学分析的火山图(Volcano plot)，B热图(Heat Map)，C和D正交信号校正偏最小二乘判别分析(OPLIS-DA)，E和F Score plot分析。
图9.转录组学主成分分析(PCA)结果。
图10.皮质酮和西红花苷-I灌胃共同处理的差异基因热图。
图11.转录组学揭示皮质酮处理的小鼠在灌胃西红花苷-I后的KEGG通路富集图。
图12.灌胃西红花苷-I对皮质酮处理的小鼠肝脏Fasn和低密度脂蛋白受体(LDLR)蛋白表达结果。
图13.灌胃西红花苷-I对皮质酮处理的小鼠肝脏脂肪酸合成通路的基因表达的影响结果。
图14.灌胃西红花苷-I对皮质酮处理的小鼠肝脏胆固醇代谢的基因表达的影响结果。
(五)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
本发明实施例所用西红花苷-I购自上海源叶生物有限公司(CAS号:42553-65-1)。
实施例1
1、实验设计：
选取6周龄雄性C57BL/6J小鼠(n＝32，n为小鼠数量，只，购自斯莱克实验动物有限公司，中国上海)，在22±1℃下12h/12h光/暗循环单独饲养。适应一周后，将所有小鼠随机分成两组：对照组(n＝8)，皮质酮(CORT)治疗组(n＝24)，每只小鼠保持在一个单独的笼子中，并提供自由饮食饮水。
将CORT(Sigma-Aldrich Co.，St.Louis，MO，USA)溶于含有0.1％吐温80和0.2％DMSO的水溶液中制成CORT溶液。CORT组小鼠每天以20mg/kg CORT的剂量皮下注射CORT溶液一次，连续28天，对照组(Control)注射等量的0.9％生理盐水。所有注射均在晚上7:00至7:30之间进行。用CORT处理28天后，将小鼠(n＝24)随机分成三组(每组n＝8)，分别命名为CORT、CORT-C20、CORT-C40。
西红花苷-I溶解在RO水(反渗透水)中制成浓度为5g/L的西红花苷-I溶液。CORT-C20、CORT-C40组以20mg/kg/day和40mg/kg/day的剂量灌胃西红花苷-I溶液两周，CORT组和对照组注射等量RO水。
2、油红染色
油红O染色以评估肝细胞中的脂质积累和脂滴分布。首先，取步骤1中各组小鼠新鲜肝脏组织切片，将新鲜肝脏组织切片置于4％多聚甲醛固定溶液中，在室温下放置24小时。将冷冻切片再加热并干燥10分钟。将细胞载玻片在4％多聚甲醛中固定15分钟，用PBS冲洗三次，每次5分钟。将固定后的细胞载玻片用油红O工作溶液(购买自武汉谷歌生物科技有限公司)室温下温育10分钟；用75％的酒精分化2秒并洗涤玻片1分钟。Mayer的苏木精复染约1-2分钟，用自来水洗涤，用蓝色液体(氨水返蓝)促进1分钟，然后用自来水冲洗。最后，在Olympus BX41显微镜下观察切片(放大倍数，×400；奥林巴斯，日本)。用图像分析软件Image-Pro Plus 6.0(Media Cybernetics Inc.，USA)定量肝脏中的油红染色区域。结果如图1所示：皮质酮处理的小鼠肝脏中出现明显的脂质堆积，而灌胃20mg/kg和40mg/kg剂量的西红花苷-I均有效地减轻了肝脏脂质堆积。
3、生化指标的测定
用乙醚先将步骤1中各组小鼠麻醉，进行眼球采血，将收集到的全血以4℃，7000rpm条件离心7分钟，即为血清样品。步骤1中各组小鼠解剖得到新鲜肝脏组织，放置液氮中保存后，迅速放置-80℃冰箱保存，待用。使用Wako LabassayTM试剂盒(Wako PureChemical Industries，Osaka，Japan)根据制造商的说明书测定血清和肝脏中的甘油三酯(TG)和总胆固醇(TC)。使用购自南京建成生物技术研究所的试剂盒，根据制造商的说明书对血清中的HDL-C和LDL-C进行定量。结果如图2到图7所示，灌胃40mg/kg剂量的西红花苷-I能够减轻由皮质酮处理引起的血液和肝脏TG的增加，改善血脂水平。
4、转录组测序
将步骤1对照组，CORT，CORT-C20组的肝脏组织样品(300mg/样品)用于转录组分析。每个样品的总量为1μg RNA，用作RNA样品制备物的输入材料。使用用于Illumina的NEBNext UltraTM RNA文库制备试剂盒(Li-Cor，Lincoln，Neb，USA)按照制造商的推荐产生测序文库，并将索引代码添加到每个样品的属性序列中。在Illumina Hiseq 4000平台上对9个cDNA文库进行测序，并产生配对末端读数。
5、差异表达基因和富集分析
使用DESeq R包进行转录组样品差异表达的基因(DEG)分析。DESeq提供统计程序，用于使用基于负二项分布的模型确定数字基因表达数据中的差异表达。使用Benjamini和Hochberg的方法调整P值以控制错误发现率(FDR<0.01)。通过DESeq2评估的倍数变化(FC)>1.5和调整的P值<0.05的基因表达被指定为差异表达。基于GOseq R包的Wallenius非中心超几何分布实现DEGs的基因本体论(GO)富集分析，其可以调整DEG中的基因长度偏差。具有校正的KS值<0.05(Kolmogorov-Smirnov)的GO项被认为是DEG显着富集的。京都基因和基因组百科全书(KEGG)预测了DEGs的代谢途径.22我们利用KOBAS软件测试了KEGG途径中差异表达基因的统计富集。如图9到图11所示，灌胃西红花苷-I能够明显降低皮质酮处理引起的小鼠肝脏中增加的脂肪酸合成基因Fasn转录水平和增加LDLR基因的表达；通过图11的KEGG通路富集图显示，灌胃西红花苷-I引起的显著变化的基因主要集中在固醇的生物合成途径，PPAR信号通路和脂肪酸代谢。
6、肝脏组织RNA的提取和荧光定量PCR(qRT-PCR)
使用TRIzol试剂(Invitrogen Co.，Carlsbad，CA，USA)从步骤1各组(Control组、CORT组、CORT-C20组和CORT-C40组)肝脏组织提取总RNA。通过NanoDrop2000仪器(Thermoscientific，UK)估计RNA浓度和纯度。使用MasterCycler RealPlex4系统(Wesseling-Berzdorf，Germany)和SYBR ExScript PCR试剂盒(Toyobo，Tokyo，Japan)进行实时定量PCR(qRT-PCR)。qRT-PCR程序根据以下条件进行：95℃3分钟，然后40个循环的95℃15秒和60℃30秒。以β-actin为内参基因，2-ΔΔCT方法用于分析相对表达水平。图13和图14结果显示了，灌胃西红花苷-I能够降低皮质酮处理引起的肝脏脂肪酸合成基因Fasn的过度表达，同时增加了肝脏LDLR的表达，这2个基因的表达结果与转录组测序结果(图10)是一致的。
7、基于GC/MS肝脏代谢组学分析
选取步骤1中对照组，CORT和CORT-C20组的肝脏组织样品(300mg-80℃冷冻组织/样品)用于非靶向代谢组学分析。每组使用6个生物学重复。0.24mL提取液(甲醇：dH2O＝3：1，v/v)加入30±1mg肝脏样品，加入10μL Adonitol(核糖醇)(浓度1mg/mL以dH2O计)作为内标，涡旋混合30秒，在球磨机中匀浆4分钟，然后超声(冰上80-100W 15s，间隔15s 5次)处理5分钟；在13000rpm，4℃下离心15分钟。将上清液(0.18mL)转移到新鲜的2mL GC/MS玻璃小瓶中，从每个样品中取出25μL并合并为QC样品。然后，使用气相色谱系统和Pegasus HT飞行时间质谱仪(GC-TOF-MS)分析，使用Agilent 7890气相色谱系统和Pegasus HT时间飞行质谱仪(Agilent 7890A，Agilent Technologies，USA)。条件：气相色谱仪配备有HP-INNOWAX毛细管柱(30m×0.25mm×0.25μm，Agilent，Santa Clara，CA，USA)并且氦气作为载气。流速1.0毫升/分钟。温度程序(80℃1分钟，3分钟内上升120℃，6分钟内上升至250℃，保持2分钟，入口温度250℃，线路温度250℃。质谱参数：电离源(EI)，扫描方法(SIM)和电子能量(70eV)。
LECO公司的Chroma TOF 4.3X软件和LECO-Fiehn Rtx5数据库用于原始峰精确，数据基线过滤和校准基线，峰对齐，反卷积分析，峰识别和峰面积积分。在代谢物鉴定中考虑了质谱匹配和保留指数匹配。去除在<50％的QC样品中检测到的峰或在QC样品中RSD>30％。然后将对齐的*.cdv文件转移到Excel(Microsoft，Redmond，WA，USA)数据表，使用SIMCA-P(版本13.0，Umetrics AB，Umea，Sweden)进行连续多变量和统计分析。主成分分析(PCA)最初应用于光谱数据，以显示各组之间的固有聚类。基于从OPLS-DA模型获得的对投影(VIP)值的可变影响的统计显着阈值和来自标准化峰区域的双尾student’t检验的p值的组合来选择差异代谢物，其中代谢物其中VIP值大于1.0且p值<0.05。代谢组学结果如图8所示，皮质酮处理引起了小鼠肝脏中长链脂肪酸的堆积，而西红花苷-I能够明显降低长链饱和或不饱和脂肪酸在肝脏中的堆积。变化的代谢物主要集中在棕榈酸，油酸，花生四烯酸等长链饱和或不饱和脂肪酸。
8、蛋白质印迹
RIPA裂解缓冲液(Billerica MA，USA)：50mM Tris(pH 7.4)，150mM NaCl，1％Triton X-100，1％脱氧胆酸钠，0.1％十二烷基硫酸钠，以及10ul/ml蛋白酶抑制剂与10ul/ml磷酸酶抑制剂。其中蛋白酶抑制剂组成：104mM苯磺酰氟盐酸盐(AEBSF)，80μM抑肽酶，5mM乌苯美司，1.5mM的N-(反式-环氧丁二酰基)-L-亮氨酸-4-胍基丁基酰胺(E-64)，2mM亮肽素和1.5mM胃蛋白酶抑制剂A；磷酸酶抑制剂组成：2.5mM对溴苯甲酰胺草酸盐，500μM斑蝥素和500μM微囊藻毒素(LR)。
用RIPA裂解缓冲液均质化(条件：70HZ，磁珠匀浆90秒)步骤1中各组(对照组，CORT组，CORT-C20组和CORT-C40组)肝脏样品，通过在4℃以12,000rpm离心10分钟收集上清液，并通过Micro BCA蛋白质测定试剂盒(Rockford，IL，USA)测定总蛋白质浓度。然后，将蛋白质在十二烷基硫酸钠(SDS)中煮沸5分钟。
通过相应浓度的SDS-PAGE凝胶电泳分离总蛋白质(约30μg)，并转移到PVDF膜上。在室温下用BSA封闭缓冲液封闭1小时后，将膜与一抗Fasn(Abcam，Cambridge，UK；1：10000)，抗LDL受体(Abcam；1：1000)和β-actin(Cell Signaling Technology，Beverly，MA，USA；1：1000)抗体在4℃过夜。随后，用TBST冲洗膜三次，然后在室温下与相应的HRP-缀合的IgG(Cell Signaling Technology；1：2000)孵育1小时。用TBST洗涤这些印迹三次，并用增强的化学发光系统(Santa Cruz Biotechnology，Santa Cruz，CA)连续观察。蛋白表达水平如图12所示，皮质酮处理显著增加了小鼠肝脏FASN蛋白的表达，同时显著降低了肝脏中与胆固醇代谢相关的低密度脂蛋白受体蛋白的表达，而西红花苷-I能够降低FASN蛋白和增加LDLR蛋白的表达，维持肝脏脂肪酸代谢和胆固醇代谢的稳定。结果与转录组学和代谢组学结果一致。
9、统计分析
所有数据均表示为平均值±平均值的标准误差(SEM)。通过单向方差分析(ANOVA)进行统计组分析，然后使用Graphpad Prism 7.0软件(GraphPad软件，San Diego，CA，USA)进行Dunnett多重比较测试。*p<0.05和#P<0.05被设定为统计学显着性。

Claims (6)

1.一种西红花苷-I在制备减少脂肪堆积药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述脂肪堆积包括皮质酮引起的肝脏脂肪酸堆积。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于所述脂肪酸包括链长为16～20碳的长链饱和脂肪酸或链长为16～20碳的长链不饱和脂肪酸。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物为减少血液或肝脏中甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白或高密度脂蛋白含量的药物。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物为抑制脂肪酸合成基因Fasn转录水平的药物。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物为增加LDLR基因表达水平的药物。
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