CN109602741A - 9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑用于治疗或预防呼吸道炎性疾病的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了9‑甲基‑3,6‑二乙酰基咔唑用于治疗或预防呼吸道炎性疾病的用途，用于预防和/或缓解和/或辅助治疗和/或治疗哮喘、慢性阻塞性肺炎。所述9‑甲基‑3,6‑二乙酰基咔唑对PI3Kγ具有显著的特异性抑制作用。

Description

9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑用于治疗或预防呼吸道炎性疾病 的用途
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其是涉及一种PI3Kγ特异性抑制剂，具有治疗哮喘、慢性阻塞性肺等呼吸道炎性疾病的作用。
背景技术
PI3K是一类脂质酶，可催化磷酸肌醇的肌醇环磷酸化并作为第二信使转导信号。PI3K是一个复杂的大家族，根据其结构和底物的特异性可分为I、II、III型。目前研究最为广泛的为I型PI3K，该蛋白接受酪氨酸激酶样受体和G蛋白偶联受体的信号，将PI(4,5)P2转化为PI(3,4,5)P3，从而募集PDK1、Akt等分子并使之磷酸化，将活化信号向下传递，从而影响细胞的生长、分裂、增殖和存活。
I类PI3K进一步分为IA类(α，β，δ)和IB类(γ)。IB主要由G蛋白偶联受体激活而IA主要由受体酪氨酸激酶信号激活如。此外，PI3Kα及β在人体中广泛表达，而PI3Kδ及γ主要分布于白血球中。因此，I型PI3K介导的信号通路调控着细胞周期、分化、存活等重要过程。目前，PI3K抑制剂的开发已从广谱抑制剂即非特异性抑制剂发展为PI3K亚型选择性抑制剂，该类抑制剂因其高效低毒的特性受到越来越广泛的研究。其中PI3Kγ因其在炎症疾病，诸如呼吸道炎症、过敏、风湿疾病中具有重要作用而备受关注。
呼吸道炎症疾病，包括哮喘及慢性阻塞性肺等疾病，在世界范围内患病率都日渐提高，对社会公共健康带来严重的危害。目前，治疗相关疾病的药物主要集中于糖皮质激素药物。但这些治疗效果有限，仅对一部分人有效果，由于需要长期给药，会对患者造成严重的精神影响及经济负担。大量的研究表明，PI3Kγ信号通路与呼吸道炎症起因及恶化有密切的关系。由于PI3Kγ多分布于炎症相关细胞中，使得PI3Kγ成为一个潜在的药物靶点用于治疗炎症相关疾病。研究表明PI3Kγ敲除小鼠表现出中性粒细胞(neutrophil)活性与迁移能力的降低，同时对T细胞以及巨噬细胞的功能产生一定影响；同时PI3Kγ通路对肺部中性粒细胞的招募也有密切关系；除此之外，PI3Kγ在内皮细胞中发挥重要调控作用，主要调控粒细胞与发炎血管等的联系。所以PI3Kγ在诸如哮喘，COPD等慢性炎症及免疫系统疾病方面起重要作用。但是目前单纯的PI3Kγ选择性抑制剂报道较少，尚没有相关临床试验报道，因为PI3Kγ结构与其它PI3K亚型结构非常相似，使得开发PI3Kγ选择性抑制剂相对困难。计算机辅助药物设计方法可以提高PI3Kγ抑制剂的筛选成功率，并大大缩减时间与经济成本。
综上所述，传统的治疗呼吸道炎症疾病药物效果有限，基于PI3Kγ靶点的合理药物设计可以为呼吸道疾病治疗提供新型高效的药物。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明申请人提供了一种9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑用于治疗或预防呼吸道炎性疾病的用途。本发明9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑对PI3Kγ有特异性抑制效果，对细胞增殖也有抑制作用，本发明化合物可通过抑制PI3K来抑制炎症反应。
本发明的技术方案如下：
9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑用于治疗或预防呼吸道炎性疾病的用途，用于预防和/或缓解和/或辅助治疗和/或治疗哮喘、慢性阻塞性肺炎。
所述9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑的结构式为：
所述9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑对PI3Kγ具有显著的特异性抑制作用。
一种用于治疗或预防呼吸道炎性疾病的药物组合物，该药物组合物含有9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑。
该药物组合物还包括药学上可接受的赋型剂，所述赋型剂指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。
本发明的药物可配制成若干种剂型，其中含有药学领域中常用的一些剂型，如：口服制剂(如片剂，胶囊剂，溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制剂(例如软膏或溶液)；吸入制剂(如吸入气雾剂、吸入粉雾剂、供雾化器用的液体制剂和可转变成蒸汽的制剂)。
用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。可吸入制剂用的助溶剂、抛射剂、表面活性剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或鼻腔)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
本发明有益的技术效果在于：
本发明通过体外酶实验检测证明化合物9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑对PI3Kγ具有较高的特异性抑制；炎症细胞及哮喘动物模型水平检测发现化合物可以有效的抑制炎症模型细胞及哮喘动物模型的炎症反应。
附图说明
图1为本发明体外酶实验结果示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1：体外酶实验检测PI3K抑制率；
使用ADP-Glo试剂盒检测化合物9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑对PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ的抑制活性。
使用广谱PI3K抑制剂PI-103作为阳性对照。
PI3Kγ空白组：使用96孔板，设置3组平行实验组。配置PI3K反应体系10μl，每孔含PI3Kγ蛋白2.5μL，加入2.5μL反应底物PIP2启动反应，室温孵育1小时，使用5μL MgCl2试剂终止反应，孵育2小时之后加入10μL的ADP-Glo检测试剂，孵育45分钟之后，酶标仪检测反应液荧光值。
采用相同的操作制备PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ空白组
PI3Kγ实验组：使用96孔板，设置3平行实验组。化合物9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑最高浓度设置为10μM，使用倍稀法分别加入PI3K反应缓冲液中，浓度依次为10、5、2.5、1.25、0.625、0.313、0.156、0.078、0.039、0.020μM，每孔加入化合物2.5μL，加入2.5μL反应底物PIP2启动反应，室温孵育1小时，使用5μL MgCl2试剂终止反应，孵育2小时之后加入10μL的ADP-Glo检测试剂，孵育45分钟之后，酶标仪检测反应液荧光值。
采用相同的操作制备PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ实验组。
抑制百分数＝(空白组-实验组)/空白组*100％
体外酶实验结果由图1所示，由图1表明，化合物9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑对PI3Kγ有显著的抑制作用，而在最大浓度10μM浓度作用下，化合物对PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ没有抑制作用。
计算酶抑制IC50值，如表1所示，9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑对PI3Kγ约为7.9μM，而对PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ没有明显抑制作用。上述结果表明，化合物9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑对PI3Kγ蛋白具有选择性抑制效果。
表1
实施例2：检测化合物对促炎细胞因子TNFα表达抑制作用；
使用ELISA试剂盒检测炎症细胞中TNFα的含量。
(1)取对数生长期的小鼠单核巨噬细胞(RAW264.7细胞)，以每孔5000个细胞1mL接种于6孔板，设置空白对照组、LPS(脂多糖)组、阳性药物(LY294002)+LPS对照组,9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑+LPS组。
(2)空白对照组不予处理；LPS组以1μg/mL浓度LPS处理细胞；LY294002组以1μM预处理30分钟后加入LPS(1μg/mL)处理细胞；9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑组设置3个浓度，分别以5、10、20μM处理细胞30分钟后加入LPS(1μg/mL)处理细胞，培养细胞6小时后收集细胞，6000rpm，离心20分钟后收取上清。
(3)使用TNFαELISA试剂盒检测，TNFα具有广泛的生物学活性，参与炎性反应及免疫应答，因此可以作为炎症反应的一个标志性蛋白；
具体操作步骤如下：
1.将TNFα酶联免疫试剂盒放置室温30分钟，根据说明书配置标准样品；
2.除空白孔外，每孔100μL标准样品或者待测样品，混匀，封住孔板，37℃孵育120分钟；
3.自动洗板机洗涤4次后除空白组外，每孔加入50μL一抗工作液，封住孔板，37℃孵育60分钟，相同方法洗涤4次；
4.每孔加入100μL底物工作液，避光保存37℃孵育15分钟；
5.每孔加入20μL终止液，充分混匀；
6.使用酶标仪在492nm处测定各孔的吸光度值。
9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑抑制炎症细胞TNFα的表达结果如下表2所示，使用LPS刺激RAW264.7，TNFα相较于空白组TNFα的表达显著升高，在使用阳性化合物LY294002处理作用之后，TNFα的表达受到一定程度地抑制。在使用不同浓度化合物9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑处理炎症模型细胞之后，发现细胞中表达的TNFα量显著减少，且这种抑制作用呈现出浓度依赖关系。表明了化合物9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑可以抑制炎症细胞中炎症因子的表达。
表2
组别 TNFα(pg/mL)
空白组 102.8±12.4
LPS组 325.4±15.3
LY294002+LPS组 213.8±12.9
化合物(5μM)+LPS组 267.7±10.4
化合物(10μM)+LPS组 215.9±13.6
化合物(20μM)+LPS组 137.6±14.9
实施例3：检测化合物对哮喘大鼠模型的治疗作用；
(1)取SPF级雄性SD大鼠30只，体重200g左右，将大鼠随机分成3组：分别为正常对照组，OVA(卵白蛋白)致哮喘组及9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑处理组。哮喘组在第1、8天腹腔注射致敏液1mL OVA(浓度0.8g/L)，第15天开始使用空气压缩雾化器于密闭有机玻璃容器中以1％的OVA生理盐水溶液雾化激发，每次30分钟，每周3次，持续5周。正常对照组使用生理盐水代替OVA，处理方法相同。9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑处理组在哮喘组的基础上，于1％的OVA生理盐水溶液雾化吸收前半小时，预先以20mg/kg浓度腹腔注射给药。
(2)血清标本的制备：大鼠骨动脉放血处死，动脉血4℃静置2小时，3000rpm/min离心15分钟，吸取上清分装，并保存于-80℃备用。
(3)使用ELISA试剂盒检测血清中炎症因子IL-6，TNFα的表达，ELISA检测步骤及方法同实施例2，化合物抑制OVA哮喘模型大鼠炎症因子TNFα、IL-6的表达结果见表3。
表3
组别 TNFα(pg/mL) IL-6(pg/mL)
空白组 57.6±20.4 29.3±14.5
OVA组 164.2±25.3 183.7±27.3
化合物组 87.6±16.5 84.3±12.9
由表3可以看出，OVA致哮喘模型大鼠体内，炎症因子TNFα及IL-6都显著增加，表明哮喘的诱发导致体内炎症因子TNFα及IL-6的大量表达，而使用9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑处理之后，OVA哮喘模型中TNFα及IL-6的表达受到显著地抑制，上述结果表明了9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑能有效地抑制体内炎症因子的释放，从而达到治疗哮喘等炎性呼吸道疾病的作用。

Claims (4)

1.9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑用于治疗或预防呼吸道炎性疾病的用途，其特征在于，用于预防和/或缓解和/或辅助治疗和/或治疗哮喘、慢性阻塞性肺炎。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑的结构式为：
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑对PI3Kγ具有显著的特异性抑制作用。
4.一种用于治疗或预防呼吸道炎性疾病的药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑。
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