CN109528634A - 复方克林霉素甲硝唑葡萄糖注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医用注剂领域，公开了一种复方克林霉素甲硝唑葡萄糖注射液，以注射液的总重量为基准，该注射液包含下列组分：0.05wt％‑0.3wt％的克林霉素类物质、0.1wt％‑0.8wt％的甲硝唑、5wt％‑20wt％的葡萄糖、0.1wt％‑0.8wt％的还原剂和79wt％‑94wt％的水。本发明提供的含有生物类还原剂的复方克林霉素甲硝唑葡萄糖注射液，能够在细菌出现耐药性不再表达硝基还原酶时，继续在细菌体内还原甲硝唑，或在细菌体内催化剂的作用下还原甲硝唑，发挥药效，进而杀死细菌。

Description

复方克林霉素甲硝唑葡萄糖注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种复方注射液，具体涉及一种复方克林霉素甲硝唑葡萄糖注射液及其制备方法。
背景技术
克林霉素又称氯洁霉素，特点是抗菌活性强，抗菌谱广，其通过结合细菌的核糖体，阻止肽链的延长，从而抑制细菌蛋白质的合成。对革兰氏阳性菌有明显的抗菌活性，对霉形体、衣原体、肺囊虫、弓形虫和恶性疟原虫等均有活性作用，且不良反应低。关于克林霉素制剂的研究在国外已进入分子水平，目前对于克林霉素的剂型国外已上市的有口服溶液剂、颗粒剂、凝胶剂、输液剂等剂型。
金黄色葡萄球菌等病菌是临床上常见的病原菌，隶属于葡萄球菌属(Staphylococcus)，有“嗜肉菌”的别称，是革兰氏阳性菌的代表，可引起全身不同部位的感染，并表现出多重耐药性，当其出现耐药性时，可能造成克林霉素对金黄色葡萄球菌的感染治疗无效。
甲硝唑，为硝基咪唑类药物，可对细菌内的氧化还原反应进行抑制，抑制DNA，主要用于治疗或预防厌氧菌引起的系统或局部感染，如腹腔、消化道、女性生殖系、下呼吸道、皮肤及软组织、骨和关节等部位的厌氧菌感染，对败血症、心内膜炎、脑膜感染以及使用抗生素引起的结肠炎也有效。治疗破伤风常与破伤风抗毒素(TAT)联用，还可用于口腔厌氧菌感染。
甲硝唑是一种无抑菌活性的药物前体，需在细胞内激活才能发挥灭菌作用。甲硝唑选择性杀灭厌氧菌和原虫的作用机制主要取决于这些微生物体内电子传递链组成成份的氧化还原电势，甲硝唑作为电子传递链的最终电子受体在得到电子后其硝基基团被还原成硝基阴离子和其他复合物，如亚硝基和羟氨衍生物。这些还原物可作用于大分子物质，使DNA降解和单链断裂，从而杀灭细菌。但是细菌在用药一段时间后会很快产生耐药性，细胞不再表达硝基还原酶，甲硝唑就会失活。
目前临床上以单用克林霉素或甲硝唑为多。二者均对厌氧菌有良好的抗菌活性，临床证明二者在抗菌作用上具有一定的协同作用，因此，将二者结合制成复方制剂可以取得更好的疗效。但是，该复方制剂在使用的过程中仍无法有效解决细菌出现的耐药性问题。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术复方克林霉素甲硝唑葡萄糖注射液存在的细菌耐药性的问题，提供了一种复方克林霉素甲硝唑葡萄糖注射液及其制备方法，本发明提供的复方克林霉素甲硝唑葡萄糖注射液不仅能够缓解治疗过程中细菌的耐药性问题，还能够在治疗时为患者提供营养补给。
为了实现上述目的，本发明一方面提供一种复方克林霉素甲硝唑葡萄糖注射液，以所述注射液的总重量为基准，所述注射液包含下列组分：0.05wt％-0.3wt％的克林霉素类物质、0.1wt％-0.8wt％的甲硝唑、5wt％-20wt％的葡萄糖、0.1wt％-0.8wt％的还原剂和79wt％-94wt％的水。
本发明第二方面提供一种制备上述复方克林霉素甲硝唑葡萄糖注射液的方法，该方法包括以下步骤：
(1)将甲硝唑溶于水中；
(2)向步骤(1)所得溶液中加入活性炭，搅拌后过滤，得到甲硝唑水溶液；
(3)将所述甲硝唑水溶液、克林霉素类物质、葡萄糖、还原剂和水混合；
(4)向步骤(3)所得溶液中加入酸，调节pH。
本发明向复方克林霉素甲硝唑葡萄糖注射液中加入生物类还原剂，当细菌对复方克林霉素甲硝唑葡萄糖注射液出现耐药性不再表达硝基还原酶时，可以继续在细菌体内还原甲硝唑，或在细菌内催化剂的作用下还原甲硝唑，发挥药效，进而杀死细菌。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明第一方面提供了一种复方克林霉素甲硝唑葡萄糖注射液，以所述注射液的总重量为基准，所述注射液包含下列组分：0.05wt％-0.3wt％的克林霉素类物质、0.1wt％-0.8wt％的甲硝唑、5wt％-20wt％的葡萄糖、0.1wt％-0.8wt％的还原剂和79wt％-94wt％的水。
较优地，以所述注射液的总重要为基准，所述注射液包含下列组分：0.1wt％-0.2wt％的克林霉素类物质、0.4wt％-0.6wt％的甲硝唑、5wt％-10wt％的葡萄糖、0.4wt％-0.6wt％的还原剂和89wt％-94wt％的水。
在本发明中，所述还原剂为能够在生物体内起还原作用的还原剂，所述还原剂优选为还原型谷胱甘肽、维生素C和抗坏血酸钠中的一种或多种；更优选为还原型谷胱甘肽和维生素C；更进一步优选地，还原型谷胱甘肽和维生素C的质量比为1：(0.5-2)，例如，质量比为1：1的还原型谷胱甘肽和维生素C的混合物。
本发明注射液中含有的微量还原剂，在存储过程中与甲硝唑反应非常缓慢，几乎不发生氧化还原反应。当注射液进入细菌或细胞内时，在细菌或细胞环境下，能够缓慢发生氧化还原反应，还原剂能够将甲硝唑的硝基还原，使注射液继续发挥药效。
在本发明中，较优地，所述注射液的pH值为4.0-5.0。
根据本发明的一种具体实施方式，所述注射液中还含有酸；优选地，所述酸选自盐酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、葡萄糖酸、乳糖酸和谷氨酸中的一种或多种；更优选地，所述酸为盐酸。
在本发明中，优选地，所述克林霉素类物质选自克林霉素、克林霉素的盐和克林霉素的酯中的一种或多种；所述克林霉素的盐优选为盐酸克林霉素和/或克林霉素软脂酸盐；所述克林霉素的酯优选为克林霉素磷酸酯和/或克林霉素棕榈酸酯。
本发明第二方面还提供了一种上述复方克林霉素甲硝唑葡萄糖注射液的制备方法，其中，该方法包括以下步骤：
(1)将甲硝唑溶于水中；
(2)向步骤(1)所得溶液中加入活性炭，搅拌后过滤，得到甲硝唑水溶液；
(3)将所述甲硝唑水溶液、克林霉素类物质、葡萄糖、还原剂和水混合；
(4)向步骤(3)所得溶液中加入酸，调节pH。
在本发明步骤(1)中，对将甲硝唑溶于水中的具体实施方式没有特别的限定，优选为加热溶解，加热温度可以为75-85℃。
在本发明步骤(2)中，所述活性炭的加入量，以注射液的总重量为基准，优选为0.08wt％-0.15wt％；本发明中，活性炭用于吸附溶液中的杂质和色素，因此，本领域中只要能起该作用的活性炭均可用于本发明。
在本发明步骤(4)中，所述酸优选为盐酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、葡萄糖酸、乳糖酸和谷氨酸中的一种或多种；更优选为盐酸；所述酸的浓度优选为0.05-0.1mol/L。
在本发明步骤(4)中，优选地，调节所述pH至4.0-5.0。
以下将通过具体实施例对本发明进行详细描述。
以下实施例中，酶标仪购自BioTec公司，型号为Synergy HT；
酶标仪测定细菌存活率的的表征方法按照本领域常规的方法进行。
实施例1
本实施例用于说明本发明注射液及其制备方法
配方：
盐酸克林霉素：0.1g
甲硝唑：0.6g
葡萄糖：5g
还原型谷胱甘肽：0.4g
维生素C：0.2g
水：93.7mL
制备方法：
(1)将甲硝唑加入水中，加热至85℃使其完全溶解；
(2)向步骤(1)所得溶液中加入活性炭，搅拌后过滤，得到甲硝唑水溶液；
(3)将所述甲硝唑水溶液、克林霉素类物质、葡萄糖、还原剂和水混合；
(4)向步骤(3)所得溶液中加入0.05mol/L的盐酸，调节pH至5.0。
实施例2
本实施例用于说明本发明注射液及其制备方法
配方：
盐酸克林霉素：0.2g
甲硝唑：0.4g
葡萄糖：9g
还原型谷胱甘肽：0.3g
维生素C：0.6g
水：89.5mL
制备方法：
(1)将甲硝唑加入水中，加热至75℃使其完全溶解；
(2)向步骤(1)所得溶液中加入活性炭，搅拌后过滤，得到甲硝唑水溶液；
(3)将所述甲硝唑水溶液、克林霉素类物质、葡萄糖、还原剂和水混合；
(4)向步骤(3)所得溶液中加入0.1mol/L的盐酸，调节pH至4.0。
实施例3
本实施例用于说明本发明注射液及其制备方法
配方：
盐酸克林霉素：0.15g
甲硝唑：0.5g
葡萄糖:8g
维生素C：0.25g
还原型谷胱苷肽：0.25g
水：90.85mL
制备方法：
(1)将甲硝唑加入水中，加热至80℃使其完全溶解；
(2)向步骤(1)所得溶液中加入活性炭，搅拌后过滤，得到甲硝唑水溶液；
(3)将所述甲硝唑水溶液、克林霉素类物质、葡萄糖、还原剂和水混合；
(4)向步骤(3)所得溶液中加入0.05mol/L的盐酸，调节pH至4.5。
实施例4
本实施例用于说明本发明注射液及其制备方法
配方：
盐酸克林霉素：0.15g
甲硝唑：0.5g
葡萄糖:8g
维生素C：0.5g
水：90.85mL
制备方法：
(1)将甲硝唑加入水中，加热至80℃使其完全溶解；
(2)向步骤(1)所得溶液中加入活性炭，搅拌后过滤，得到甲硝唑水溶液；
(3)将所述甲硝唑水溶液、克林霉素类物质、葡萄糖、还原剂和水混合；
(4)向步骤(3)所得溶液中加入0.05mol/L的盐酸，调节pH至4.5。
实施例5
本实施例用于说明本发明注射液及其制备方法
配方：
盐酸克林霉素：0.15g
甲硝唑：0.5g
葡萄糖:8g
还原型谷胱苷肽：0.5
水：90.85mL
制备方法：
(1)将甲硝唑加入水中，加热至80℃使其完全溶解；
(2)向步骤(1)所得溶液中加入活性炭，搅拌后过滤，得到甲硝唑水溶液；
(3)将所述甲硝唑水溶液、克林霉素类物质、葡萄糖、还原剂和水混合；
(4)向步骤(3)所得溶液中加入0.05mol/L的盐酸，调节pH至4.5。
对比例1
本实施例用于说明本发明注射液及其制备方法
配方：
盐酸克林霉素：0.15g
甲硝唑：0.5g
葡萄糖:8g
水：91.35mL
制备方法：
(1)将甲硝唑加入水中，加热至80℃使其完全溶解；
(2)向步骤(1)所得溶液中加入活性炭，搅拌后过滤，得到甲硝唑水溶液；
(3)将所述甲硝唑水溶液、克林霉素类物质、葡萄糖和水混合；
(4)向步骤(3)所得溶液中加入0.05mol/L的盐酸，调节pH至4.5。
试验例1
本试验例用于说明实施例1-5及对比例1制备的注射液用于在细菌内还原激活甲硝唑的硝基进而杀死细菌的药效。
(1)细菌培养
称取25g金黄色葡萄球菌菌种至盛有225mL磷酸盐缓冲液的无菌匀质杯内，8000r/min-10000r/min均质1min-2min，制成样品匀液。
取5mL上述样品匀液至50mL质量份数为7.5％的氯化钠肉汤培养基中，在36±1摄氏度的摇床上摇12h，得到状态良好的、处于对数生长期的金黄色葡萄球菌。将生长良好的细菌用磷酸缓冲液(PBS)洗三次之后，用紫外可见分光光度计调节浓度，得到600nm波长处吸收值(OD600)为1的细菌溶液，随后将该溶液稀释250倍，用于后面的细菌给药实验。
(2)金黄色葡萄球菌给药
分别将100μL上述金黄色葡萄球菌与实施例1-5及对比例1制备的注射液(1μL)在96孔板里共同培养48h(每个实施例测3组，分别记为样品1、样品2和样品3)，然后用酶标仪检测600nm处峰的吸收，计算得到金黄色葡萄球菌的浓度，细菌的存活率以培养48小时后的细菌浓度与初始浓度的比值计，测试结果如表1所示。
表1：实施例1-5及对比例1制备得到的注射液分别与金黄色葡萄球菌共同培养48h后金黄色葡萄球菌的存活率。
通过表1的结果可以看出，采用本发明实施例1-5含有还原剂的复方克林霉素甲硝唑葡萄糖注射液具有更好的杀死金黄色葡萄球菌的效果，并且使用还原型谷胱甘肽与维生素C复合还原剂的注射液效果最佳。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种复方克林霉素甲硝唑葡萄糖注射液，其特征在于，以所述注射液的总重量为基准，包含下列组分：0.05wt％-0.3wt％的克林霉素类物质、0.1wt％-0.8wt％的甲硝唑、5wt％-20wt％的葡萄糖、0.1wt％-0.8wt％的还原剂和79wt％-94wt％的水。
2.根据权利要求1所述的注射液，其中，以所述注射液的总重要为基准，包含下列组分：0.1wt％-0.2wt％的克林霉素类物质、0.4wt％-0.6wt％的甲硝唑、5wt％-10wt％的葡萄糖、0.4wt％-0.6wt％的还原剂和89wt％-94wt％的水。
3.根据权利要求1或2所述的注射液，其中，所述还原剂为还原型谷胱甘肽、维生素C和抗坏血酸钠中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的注射液，其中，所述还原剂为还原型谷胱甘肽和维生素C；
优选地，还原型谷胱甘肽和维生素C的质量比为1：(0.5-2)。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的注射液，其中，所述注射液的pH值为4.0-5.0。
6.根据权利要求5所述的注射液，其中，所述注射液中还含有酸；优选地，所述酸选自盐酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、葡萄糖酸、乳糖酸和谷氨酸中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的注射液，其中，所述克林霉素类物质选自克林霉素、克林霉素的盐和克林霉素的酯中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的注射液，其中，所述克林霉素的盐为盐酸克林霉素和/或克林霉素软脂酸盐；所述克林霉素的酯为克林霉素磷酸酯和/或克林霉素棕榈酸酯。
9.一种制备权利要求1-8中任意一项所述复方克林霉素甲硝唑葡萄糖注射液的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)将甲硝唑溶于水中；
(2)向步骤(1)所得溶液中加入活性炭，搅拌后过滤，得到甲硝唑水溶液；
(3)将所述甲硝唑水溶液、克林霉素类物质、葡萄糖、还原剂和水混合；
(4)向步骤(3)所得溶液中加入酸，调节pH。
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