CN109517053B - 肿瘤相关基因ret突变短肽及其应用 - Google Patents

肿瘤相关基因ret突变短肽及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种肿瘤相关基因RET突变短肽及其应用，多肽的序列为SEQ ID:2‑43中的一条。本发明的RET突变短肽诱导建立的CTL对RET基因突变细胞能够靶向免疫清除，诱导得到的CTL克隆具有良好的特异杀伤效应。另外，在建立CTL过程中，所筛选出的RET突变肽抗原能够与DC细胞上MHC I类分子结合，并能够有效地刺激、诱导阐述特异性CTLs，说明具备良好的多肽疫苗及DC疫苗的潜力，能够预防RET突变相关疾病，尤其是肿瘤性疾病，具有良好的临床转化及实际应用前景。

Description

肿瘤相关基因RET突变短肽及其应用
技术领域
本发明涉及生物技术领域，具体涉及肿瘤相关基因突变抗原肽及其应用，特别涉及肿瘤相关基因RET突变短肽及其应用。
背景技术
2017年2月，国家癌症中心发布了中国最新癌症报告。报告显示：在中国，每年新发癌症病例达429万，也就是说全国每天约1万人确诊癌症，每1分钟约7人确诊患癌。若中国人均预期寿命是85岁，那么每个人的累计患癌风险高达36％。在世界范围内，大约22％的新增癌症病例和27％的癌症死亡发生在中国。大部分癌症疾病早期缺乏特异的临床症状，在确诊时往往处于中晚期，针对中晚期肿瘤的治疗目主要是延长患者生存期。因此，解决癌症问题的出路在于预防。
癌症发生的具体机理尚未研究清楚，但可以肯定的是癌症由基因突变引起，这里说的突变包括基因碱基的点突变、缺失、插入，基因的非正常扩增以及基因的异常融合。1990年，Eric Ft.Fearon和Bert Vogelstein在《Cell》上发表论文，提出肠癌癌变的模型，该过程显示基因突变远早于临床表现，可以作为癌症早期诊断标志物。斯特拉顿教授领导的研究小组，通过分析乳腺癌患者的基因组，解析了癌症发生发展的全过程。他们发现在癌变发生的过程中，多数乳腺癌患者在有临床症状之前，体内的癌变就已开始。如果以体细胞突变为起点算起，患者早在十余年前就已经患上癌症，而当时并无任何临床症状。因此，清除体内突变的体细胞是预防癌症的关键。
RET基因最早被发现于1985年，因其具有转化培养中小鼠NTH/3T3细胞的能力而被确认为原癌基因。RET原癌基因位于10号常染色体长臂(10q11.2)，全长60kb，包含21个外显子，编码1100个氨基酸的酪氨酸激酶受体超家族RET蛋白。RET蛋白属于受体酪氨酸激酶蛋白家族中的成员，该受体是一种蛋白聚合体，是细胞生长和分化传导信号的细胞表面分子。RET蛋白包括富含半胱氨酸的胞外区、跨膜区和包含有酪氨酸激酶(tyrosine kinase，TK)的胞内区部分。细胞外区包含4个类黏附素的重复片段，1个钙结合区和1个富含半胱氨酸的结构区。其中类黏附素的重复片段区域与细胞间信号传递密切相关；富含半胱氨酸结构区则主要参与受体的二聚化。细胞内区是一个含有TK的结构区，在受体与配体结合后，胞内区的TK磷酸化，激活下游信号转导通路，诱导细胞增生。RET原癌基因发生融合突变的分子机制类似于ALK融合，如KIF5B-RET通过第10号染色体上的一个臂间倒位产生，而EML4-ALK作为最常见的ALK融合形式，通过在第2号染色体的一个臂内倒位发生。RET基因通过本身断裂与其他基因接合的方式发生重组，成为一个新的融合基因，使RET酪氨酸激酶的活化逃脱配体的调控，进一步自我磷酸化，从而增强信号转导功能，促使激酶的活化以及原癌基因的转化，引发肿瘤生成。RET基因突变首先在甲状腺乳头状癌中被发现，被认为是甲状腺乳头状癌的一个驱动基因。随着研究的深入，逐渐发现很多疾病的发生与之密切相关，如甲状腺髓样癌、多发性内分泌腺瘤2型、先天性巨结肠以及非小细胞肺癌(non-small celllungcancer，NSCLC)等。因此，RET基因通过融合突变的方式驱动肿瘤的发生、发展。近年来的一系列研究发现，与RET基因发生融合突变的基因包括KIF5B(10p11.22)、CCDC6(10q21)、TRIM33(1p13.1)、NCOA4(10q11.2)，其中在NSCLC中KIF5B-RET型最常见。迄今为止，KIF5B-RET融合基因7个变种亚型已被鉴定:K15，R12是最常见的变体，占KIF5B-RET基因变体的60％～70％。
免疫学研究证实，CD8阳性T淋巴细胞CTL发挥细胞免疫的原理为，CTL细胞通过识别与MHC-I分子结合的抗原肽被激活，被激活的CTL可以杀死相应的靶细胞，发挥免疫监视作用。
发明人通过T细胞表位预测综合平台NetCTL数据库(http://www.cbs.dtu.dk/services/NetCTL)在线分析，通过生物信息学预测，发现COSM968、COSM1048、COSM966、COSM974，COSM975的突变多肽能够与MHC-I类分子结合，说明该位点是免疫清除RET基因突变细胞的重要靶点。
发明内容
基于此，本发明提供肿瘤相关基因RET突变短肽及其应用。
本发明采取的技术方案是：
RET突变短肽，其序列为SEQ ID NO:2-SEQ ID NO:43中的一条。
如SEQ ID NO:2-SEQ ID NO:43所述的RET突变短肽能够诱导特异性细胞毒性T淋巴细胞的产生。
特异性细胞毒性T淋巴细胞的诱导方法，使用SEQ ID NO:2-SEQ ID NO:43的RET突变短肽中的至少一条经抗原提呈细胞与CD8+T细胞共培养，诱导得到RET突变特异性细胞毒性T细胞。
一种多肽疫苗，由活性抗原成分和辅剂组成，活性抗原成分为如SEQ IDNO:2-SEQID NO:43所述的RET突变短肽中的至少一条。
一种用于RET突变防治的DC疫苗，主要由SEQ ID NO:2-SEQ ID NO:43所述的RET突变短肽中的至少一条和树突状细胞加载得到。
本发明通过生物信息学技术预测RET突变序列与T淋巴细胞受体(TCR)及MHC I类分子的结合能力，同时分析其表达定位于细胞膜外，筛选出多肽序列：SEQ:2-43，所筛选出的RET抗原肽具有与DC细胞上MHC I分子高度的亲和力并能有效地刺激、诱导产生特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)，说明其具备良好的多肽疫苗及DC疫苗的潜力，并且提示其具有良好的临床转化及疾病预防前景。
附图说明：
图1是RET SEQ5特异性CTL IFN-γ释放实验；
图2是RET SEQ6特异性CTL IFN-γ释放实验；
图3是RET SEQ8特异性CTL IFN-γ释放实验；
图4是RET SEQ10特异性CTL IFN-γ释放实验；
图5是RET SEQ28特异性CTL IFN-γ释放实验；
图6是RET SEQ35特异性CTL IFN-γ释放实验；
图7是RET SEQ41特异性CTL IFN-γ释放实验。
具体实施方式
RET原癌基因位于10号常染色体长臂(10q11.2)，全长60kb，包含21个外显子，编码1100个氨基酸的酪氨酸激酶受体超家族RET蛋白。RET蛋白属于受体酪氨酸激酶蛋白家族中的成员，该受体是一种蛋白聚合体，是细胞生长和分化传导信号的细胞表面分子。RET基因突变首先在甲状腺乳头状癌中被发现，被认为是甲状腺乳头状癌的一个驱动基因。随着研究的深入，逐渐发现很多疾病的发生与之密切相关，如甲状腺髓样癌、多发性内分泌腺瘤2型、先天性巨结肠以及非小细胞肺癌(non-small cell lungcancer，NSCLC)等。因此，RET基因通过融合突变的方式驱动肿瘤的发生、发展。
RET氨基酸序列为：(SEQ ID NO:1)
Figure BDA0001882645930000051
下面结合实验，进一步地说明本发明的技术方案。
RET基因突变肽的T细胞表位预测：
本发明通过T细胞表位预测数据综合平台(http://www.cbs.dtu.dk/services/NetCTL)，预测与T细胞表位及MHC I类分子高亲和力的多肽序列，所得候选肽由专业公司合成，多肽序列具体如表1：
表1
Figure BDA0001882645930000052
Figure BDA0001882645930000061
基于预测结果，本发明随机挑选其中5条进行实验，具体实验如下：
RET突变短肽特异性CTL克隆建立的操作如下:
同一健康捐献者的105个CD8+T细胞通过负载RET突变短肽的104个Mo-DCs间隔1周刺激2次后，再通过自体105个丝裂霉素C处理过的负载RET短肽的PBMC刺激1次后，经标准细胞毒试验筛选获得。
T2细胞加载5uM RET突变短肽作为靶细胞，CTL的RET短肽特异性细胞毒性通过LDH释放试验得以证实。
采用以上体外诱导建立RET基因突变短肽特异性CTL克隆的方法，发明人还建立了MHC-I限制性CTL克隆，通过IFN-γ释放试验证实其多肽特异性免疫应答效应，如图1至图7，其中，
图1：1表示SEQ ID NO:5多肽,2表示PBS磷酸盐缓冲液，3表示Controlpeptide无关对照肽；
图2：1表示SEQ ID NO:6多肽,2表示PBS磷酸盐缓冲液，3表示Controlpeptide无关对照肽；
图3：1表示SEQ ID NO:8多肽,2表示PBS磷酸盐缓冲液，3表示Control peptide无关对照肽；
图4：1表示SEQ ID NO:10多肽,2表示PBS磷酸盐缓冲液，3表示Control peptide无关对照肽；
图5：1表示SEQ ID NO:28多肽,2表示PBS磷酸盐缓冲液，3表示Control peptide无关对照肽；
图6：1表示SEQ ID NO:35多肽,2表示PBS磷酸盐缓冲液，3表示Control peptide无关对照肽；
图7：1表示SEQ ID NO:41多肽,2表示PBS磷酸盐缓冲液，3表示Control peptide无关对照肽。
上述实验数据表明，本发明所建立的CTL表位是极其有效的，预测结果与实验结果符合性非常好。
可见，通过将上述RET突变短肽中的至少一条(SEQ NO:2-43)经抗原提呈细胞与细胞毒性淋巴T细胞共培养，可诱导筛选得到RET突变特异性细胞毒性T淋巴细胞。这种RET突变抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞可用于RET基因突变细胞的免疫清除，预防相关疾病的发生，尤其是肿瘤疾病。
将上述RET短肽中的至少一条(SEQ2-43)与树突状细胞(dendritic cell,DC)加载回输，可以作为DC疫苗用于疾病预防，刺激机体产生多肽特异性抗细胞毒性T细胞，进而实现RET基因突变相关疾病的预防，尤其是肿瘤的预防。
本发明的RET短肽长度较短，化学合成难度小，可以直接合成得到高纯的产物，应用成本大大降低，同时效果明确，具有很好的应用潜力。
序列表
<110> 生命谷（海南）生物科技股份有限公司
<120> 肿瘤相关基因RET突变短肽及其应用
<160> 43
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 1114
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 1
Met Ala Lys Ala Thr Ser Gly Ala Ala Gly Leu Arg Leu Leu Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Leu Pro Leu Leu Gly Lys Val Ala Leu Gly Leu Tyr Phe Ser
20 25 30
Arg Asp Ala Tyr Trp Glu Lys Leu Tyr Val Asp Gln Ala Ala Gly Thr
35 40 45
Pro Leu Leu Tyr Val His Ala Leu Arg Asp Ala Pro Glu Glu Val Pro
50 55 60
Ser Phe Arg Leu Gly Gln His Leu Tyr Gly Thr Tyr Arg Thr Arg Leu
65 70 75 80
His Glu Asn Asn Trp Ile Cys Ile Gln Glu Asp Thr Gly Leu Leu Tyr
85 90 95
Leu Asn Arg Ser Leu Asp His Ser Ser Trp Glu Lys Leu Ser Val Arg
100 105 110
Asn Arg Gly Phe Pro Leu Leu Thr Val Tyr Leu Lys Val Phe Leu Ser
115 120 125
Pro Thr Ser Leu Arg Glu Gly Glu Cys Gln Trp Pro Gly Cys Ala Arg
130 135 140
Val Tyr Phe Ser Phe Phe Asn Thr Ser Phe Pro Ala Cys Ser Ser Leu
145 150 155 160
Lys Pro Arg Glu Leu Cys Phe Pro Glu Thr Arg Pro Ser Phe Arg Ile
165 170 175
Arg Glu Asn Arg Pro Pro Gly Thr Phe His Gln Phe Arg Leu Leu Pro
180 185 190
Val Gln Phe Leu Cys Pro Asn Ile Ser Val Ala Tyr Arg Leu Leu Glu
195 200 205
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210 215 220
Thr Arg Trp Ala Leu Asp Arg Glu Gln Arg Glu Lys Tyr Glu Leu Val
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Ala Val Cys Thr Val His Ala Gly Ala Arg Glu Glu Val Val Met Val
245 250 255
Pro Phe Pro Val Thr Val Tyr Asp Glu Asp Asp Ser Ala Pro Thr Phe
260 265 270
Pro Ala Gly Val Asp Thr Ala Ser Ala Val Val Glu Phe Lys Arg Lys
275 280 285
Glu Asp Thr Val Val Ala Thr Leu Arg Val Phe Asp Ala Asp Val Val
290 295 300
Pro Ala Ser Gly Glu Leu Val Arg Arg Tyr Thr Ser Thr Leu Leu Pro
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Gly Asp Thr Trp Ala Gln Gln Thr Phe Arg Val Glu His Trp Pro Asn
325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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Gly Ala Gly Val Leu Leu Leu His Phe Asn Val Ser Val Leu Pro Val
385 390 395 400
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450 455 460
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Leu His Tyr Met Val Val Ala Thr Asp Gln Gln Thr Ser Arg Gln Ala
485 490 495
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500 505 510
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530 535 540
Gln Gly Asp Gly Lys Gly Ile Thr Arg Asn Phe Ser Thr Cys Ser Pro
545 550 555 560
Ser Thr Lys Thr Cys Pro Asp Gly His Cys Asp Val Val Glu Thr Gln
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595 600 605
Cys Asn Cys Phe Pro Glu Glu Glu Lys Cys Phe Cys Glu Pro Glu Asp
610 615 620
Ile Gln Asp Pro Leu Cys Asp Glu Leu Cys Arg Thr Val Ile Ala Ala
625 630 635 640
Ala Val Leu Phe Ser Phe Ile Val Ser Val Leu Leu Ser Ala Phe Cys
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Ile His Cys Tyr His Lys Phe Ala His Lys Pro Pro Ile Ser Ser Ala
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Glu Met Thr Phe Arg Arg Pro Ala Gln Ala Phe Pro Val Ser Tyr Ser
675 680 685
Ser Ser Gly Ala Arg Arg Pro Ser Leu Asp Ser Met Glu Asn Gln Val
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Ser Val Asp Ala Phe Lys Ile Leu Glu Asp Pro Lys Trp Glu Phe Pro
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Arg Lys Asn Leu Val Leu Gly Lys Thr Leu Gly Glu Gly Glu Phe Gly
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Lys Val Val Lys Ala Thr Ala Phe His Leu Lys Gly Arg Ala Gly Tyr
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Thr Thr Val Ala Val Lys Met Leu Lys Glu Asn Ala Ser Pro Ser Glu
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Leu Arg Asp Leu Leu Ser Glu Phe Asn Val Leu Lys Gln Val Asn His
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Pro His Val Ile Lys Leu Tyr Gly Ala Cys Ser Gln Asp Gly Pro Leu
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Leu Leu Ile Val Glu Tyr Ala Lys Tyr Gly Ser Leu Arg Gly Phe Leu
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Gly Asp Leu Ile Ser Phe Ala Trp Gln Ile Ser Gln Gly Met Gln Tyr
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Leu Ala Glu Met Lys Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Ile
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Leu Val Ala Glu Gly Arg Lys Met Lys Ile Ser Asp Phe Gly Leu Ser
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Arg Asp Val Tyr Glu Glu Asp Ser Tyr Val Lys Arg Ser Gln Gly Arg
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Val Thr Leu Gly Gly Asn Pro Tyr Pro Gly Ile Pro Pro Glu Arg Leu
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Phe Asn Leu Leu Lys Thr Gly His Arg Met Glu Arg Pro Asp Asn Cys
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980 985 990
Asp Lys Arg Pro Val Phe Ala Asp Ile Ser Lys Asp Leu Glu Lys Met
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Met Val Lys Arg Arg Asp Tyr Leu Asp Leu Ala Ala Ser Thr Pro Ser
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Asp Ser Leu Ile Tyr Asp Asp Gly Leu Ser Glu Glu Glu Thr Pro Leu
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Ser Pro Val Pro Leu Thr Arg Ala Asp Gly Thr Asn Thr Gly Phe Pro
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Arg Tyr Pro Asn Asp Ser Val Tyr Ala Asn Trp Met Leu Ser Pro Ser
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<400> 13
Gln Asp Pro Leu Cys Asp Ser Ser Val Ile
1 5 10
<210> 14
<211> 13
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 14
Asp Pro Leu Cys Asp Ser Ser Val Ile Ala Ala Ala Val
1 5 10
<210> 15
<211> 12
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 15
Pro Leu Cys Asp Ser Ser Val Ile Ala Ala Ala Val
1 5 10
<210> 16
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<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 16
Leu Cys Asp Ser Ser Val Ile Ala Ala Ala Val
1 5 10
<210> 17
<211> 10
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 17
Cys Asp Ser Ser Val Ile Ala Ala Ala Val
1 5 10
<210> 18
<211> 15
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 18
Asp Pro Leu Cys Asp Glu Leu Arg Arg Thr Val Ile Ala Ala Ala
1 5 10 15
<210> 19
<211> 14
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 19
Asp Pro Leu Cys Asp Glu Leu Arg Arg Thr Val Ile Ala Ala
1 5 10
<210> 20
<211> 13
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 20
Asp Pro Leu Cys Asp Glu Leu Arg Arg Thr Val Ile Ala
1 5 10
<210> 21
<211> 12
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 21
Asp Pro Leu Cys Asp Glu Leu Arg Arg Thr Val Ile
1 5 10
<210> 22
<211> 11
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 22
Asp Pro Leu Cys Asp Glu Leu Arg Arg Thr Val
1 5 10
<210> 23
<211> 14
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 23
Pro Leu Cys Asp Glu Leu Arg Arg Thr Val Ile Ala Ala Ala
1 5 10
<210> 24
<211> 13
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 24
Leu Cys Asp Glu Leu Arg Arg Thr Val Ile Ala Ala Ala
1 5 10
<210> 25
<211> 12
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 25
Cys Asp Glu Leu Arg Arg Thr Val Ile Ala Ala Ala
1 5 10
<210> 26
<211> 11
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 26
Asp Glu Leu Arg Arg Thr Val Ile Ala Ala Ala
1 5 10
<210> 27
<211> 15
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 27
Asp Pro Leu Cys Asp Glu Leu Tyr Arg Thr Val Ile Ala Ala Ala
1 5 10 15
<210> 28
<211> 14
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 28
Asp Pro Leu Cys Asp Glu Leu Tyr Arg Thr Val Ile Ala Ala
1 5 10
<210> 29
<211> 13
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 29
Asp Pro Leu Cys Asp Glu Leu Tyr Arg Thr Val Ile Ala
1 5 10
<210> 30
<211> 12
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 30
Asp Pro Leu Cys Asp Glu Leu Tyr Arg Thr Val Ile
1 5 10
<210> 31
<211> 14
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 31
Pro Leu Cys Asp Glu Leu Tyr Arg Thr Val Ile Ala Ala Ala
1 5 10
<210> 32
<211> 13
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 32
Leu Cys Asp Glu Leu Tyr Arg Thr Val Ile Ala Ala Ala
1 5 10
<210> 33
<211> 12
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 33
Cys Asp Glu Leu Tyr Arg Thr Val Ile Ala Ala Ala
1 5 10
<210> 34
<211> 11
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 34
Asp Glu Leu Tyr Arg Thr Val Ile Ala Ala Ala
1 5 10
<210> 35
<211> 15
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 35
Asp Pro Leu Cys Asp Glu Leu Trp Arg Thr Val Ile Ala Ala Ala
1 5 10 15
<210> 36
<211> 14
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 36
Asp Pro Leu Cys Asp Glu Leu Trp Arg Thr Val Ile Ala Ala
1 5 10
<210> 37
<211> 13
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 37
Asp Pro Leu Cys Asp Glu Leu Trp Arg Thr Val Ile Ala
1 5 10
<210> 38
<211> 12
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 38
Asp Pro Leu Cys Asp Glu Leu Trp Arg Thr Val Ile
1 5 10
<210> 39
<211> 11
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 39
Asp Pro Leu Cys Asp Glu Leu Trp Arg Thr Val
1 5 10
<210> 40
<211> 14
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 40
Pro Leu Cys Asp Glu Leu Trp Arg Thr Val Ile Ala Ala Ala
1 5 10
<210> 41
<211> 13
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 41
Leu Cys Asp Glu Leu Trp Arg Thr Val Ile Ala Ala Ala
1 5 10
<210> 42
<211> 12
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 42
Cys Asp Glu Leu Trp Arg Thr Val Ile Ala Ala Ala
1 5 10
<210> 43
<211> 11
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 43
Asp Glu Leu Trp Arg Thr Val Ile Ala Ala Ala
1 5 10

Claims (2)

1.一种肿瘤相关基因RET突变短肽，其特征在于，其序列为SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:41中的任意一条。
2.一种多肽人体免疫活性调节剂，由活性抗原成分和辅剂组成，其特征在于，所述活性抗原成分为如权利要求1所述的RET突变短肽中的至少一条。
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