CN109516987A - 一种阿维巴坦中间体制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种阿维巴坦中间体的合成方法,包括:以化合物I为原料,与苯磺酰氯或者取代苯磺酰氯反应,反应结束后,再与羰基二咪唑反应,反应结束后,再在碱存在下,经过环化生成阿维巴坦中间体化合物IV;本发明提供了阿维巴坦中间体1R,2S,5R)‑6‑苄氧基‑7‑氧代‑1,6‑二氮杂环[3.2.1]辛烷‑2‑甲酰胺的新的制备方法,该方法反应条件温和,收率高,易于纯化。

Description

一种阿维巴坦中间体制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域,具体是涉及一种阿维巴坦中间体制备方法。
背景技术
阿维巴坦(avibactam)是一种新型的非β-内酰胺结构的β-内酰胺酶抑制剂,与广谱头孢菌素头孢他啶(ceftazidime)联合用于治疗复杂性腹腔内感染(cIAI)和复杂性尿路感染(cUTI),目前该联合用药已获得FDA批准上市,商品名Avycaz。与其他抗菌素的联用(如头孢洛林酯、噻肟单酰胺菌素等)正处于临床研究中。阿维巴坦较之前上市的3个β-内酰胺酶抑制剂-克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦-作用更强,范围更广,对A类、C类和部分D类β-内酰胺酶抑制作用显著。
阿维巴坦具有二氮杂二环辛烷骨架,与经典的β-内酰胺酶抑制剂结构不同,它自身结构可经逆反应恢复,具有长效的抑制酶作用。另外,经典的β-内酰胺酶抑制剂对C类酶不具有或具有微弱的抑制作用,但阿维巴坦抑制C类酶作用显著,抑酶谱更广。阿维巴坦在临床上以其钠盐形式应用,其化学名为硫酸单[(1R,2S,5R)-2-氨基羰基-7-氧代-1,6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基酯钠盐,具体结构如下:
关于阿维巴坦的合成,有多篇文献报道,例如CN1468242、CN102834395、CN102056901、CN103649051、CN103328476等。
CN1468242和CN102834395中公开了以(2S,5R)-5-((卞氧基)氨基)哌啶-2-甲酸卞酯的草酸盐制备阿维巴坦的方法如下:
日本明治制果药业株式会社申请的专利CN103328476公开了以(2S,5R)-5-((卞氧基)氨基)哌啶-2-甲酸叔丁酯为起始原料的制备方法。下式所示:
阿斯利康公司的专利CN103649051公开了以(2S,5R)-5-((卞氧基)氨基)哌啶-2-羧酸酯的草酸盐制备关键中间体(1R,2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺制(4)的步骤。如下式所示:
在阿维巴坦的制备过程中,中间体(1R,2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(IV)的合成较为关键,但是该中间体的制备仍然存在反应不易控制、收率不高等缺陷。
发明内容
本发明提供了一种阿维巴坦中间体(1R,2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(4)的新的制备方法,该方法容易实施,收率高,得到产品纯度高,易纯化。
一种阿维巴坦中间体的合成方法,包括:以化合物I为原料,与苯磺酰氯或者取代苯磺酰氯反应,反应结束后,再与羰基二咪唑反应,反应结束后,再经过环化生成化合物IV。
作为优选,一种阿维巴坦中间体的合成方法,包括:在有机溶剂中,化合物I、碱I和苯磺酰氯或者取代苯磺酰氯反应,反应结束后,加入羰基二咪唑,反应结束后,加入碱II,经过环化反应生成阿维巴坦中间体化合物IV。
本发明中,化合物I与苯磺酰氯或者取代苯磺酰氯反应后,得到中间体化合物II,然后再与羰基二咪唑反应生成化合物III,最后经过环化生成化合物IV;
所述化合物I的结构如下:
其中Bn为苯甲基;
所述化合物II的结构如下:
其中,R为H、一个或多个相互独立的C1~C3的烷基、一个或多个羟基、一个或多个硝基、一个或多个相互独立的卤素原子、一个或多个相互独立的C1~C3的烷氧基或者上述任意两种取代基的组合等;进一步优选:R为H、一个或多个甲基、一个或多个硝基、一个或多个相互独立的卤素原子或者上述任意两种取代基的组合等;
所述化合物III的结构如下:
R定义同化合物II;
所述阿维巴坦中间体的结构如下:
以对硝基苯磺酰氯为例,其反应过程如下式所示:
该方法包含了以下步骤:
化合物I与苯磺酰氯反应生成化合物II
化合物II与羰基二咪唑反应生成化合物III
化合物III经环化生成化合物IV
本发明中,上述步骤反应完成后,不需要后处理可以直接进行后续步骤,直至化合物III经环化反应后,经过简单的重结晶处理,既可以得到目标产物:化合物IV。
本发明中,所述取代苯磺酰氯可以是单个甲基取代的苯磺酰氯(包括对甲苯环酰氯、间甲基苯磺酰氯、邻甲基苯磺酰氯等)、多个甲基取代的苯磺酰氯(比如2,4-二甲基苯磺酰氯、2,5-二甲基苯磺酰氯、3,4-二甲氧基苯磺酰氯)、单个硝基取代的苯磺酰氯(包括对硝基环酰氯、间硝基苯磺酰氯、邻硝基苯磺酰氯等等)、多个硝基取代的苯磺酰氯(比如2,4-二硝基苯磺酰氯)、2-氯-5-硝基苯磺酰氯、2-氯-4-硝基苯磺酰氯、2-氯-5-硝基苯磺酰氯、2-溴-3-硝基苯磺酰氯、4-氯-3-硝基苯磺酰氯、4-甲氧基-3-硝基苯磺酰氯、2-甲基-4-硝基苯磺酰氯、4-甲基-3-硝基苯磺酰氯、2-甲氧基-4-硝基苯磺酰氯、4-甲氧基-2-硝基苯磺酰氯、2-甲基-5-硝基苯磺酰氯等中的一种或多种。作为优选,所述苯磺酰氯所述的硝基苯磺酰氯选自领硝基苯磺酰氯、间硝基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯中的一种或多种混合。
本发明中,化合物I与苯磺酰氯或取代苯磺酰氯的摩尔比为1:(1~2);进一步优选为1:(1~1.2)。
作为一种实施方式,化合物I与苯磺酰氯反应是在碱I的存在下反应,所述碱I的选自三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2-甲基吡啶、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶。该步骤中,化合物I与碱I的摩尔比为1:(0.9~1.5),进一步优选为1:(1~1.2)。
本发明中,化合物I与苯磺酰氯或取代苯磺酰氯反应可在室温或者低温下进行,作为优选,化合物I与苯磺酰氯或取代苯磺酰氯反应温度为-30~30℃,进一步优选为0℃以下,比如反应温度控制在-10~0℃。
化合物I与苯磺酰氯或取代苯磺酰氯反应结束后,不经过任何后处理,直接加入羰基二咪唑。化合物I与羰基二咪唑的摩尔比为1:(1~2),进一步优选为化合物I与羰基二咪唑的摩尔比为1:(1.1~1.5)。加入羰基二咪唑后,反应温度为0~50℃;进一步优选为反应温度升温至40~50℃,至反应完全。
与羰基二咪唑反应结束后,不用任何后处理,可以直接加入碱II进行环化反应,环化反应温度为0~50℃,进一步优选为40~50℃,反应完全后降温至室温,加入萃取剂和水,有机相合并,去除溶剂,得到粗品,经过重结晶得到最终的目标产品。重结晶溶剂为乙酸乙酯和正己烷混合体系,体积约为1:3~5。实际操作时,一般选择先利用乙酸乙酯将粗品溶解,然后加入正己烷析晶,即可得到纯度大于98%的目标产品:(1R,2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺。环合反应步骤中,所述碱的选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂,二乙胺、二异丙胺。该步骤中,化合物I与碱II的摩尔比为1:1.0~3.0,进一步优选为1:1.5~2.5。
本发明,多步反应之间不需要特殊的后处理,一步法即可得到最终的产品。其中反应溶剂可以是选自乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺等。
本发明提供了阿维巴坦中间体1R,2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的新的制备方法,该方法反应条件温和,收率高,易于纯化。
附图说明
图1为化合物IV的核磁谱图。
具体实施方式
实施例1:
反应瓶内投入化合物I 9.97g(40mmol),乙腈50ml,二异丙基乙胺5.687g(44mmol),降温至0℃以下,加入对硝基苯磺酰氯9.307g(42mmol),直至反应完全(利用TLC(二氯甲烷:甲醇=10:1)监测)。加入羰基二咪唑8.43g(52mmol)升温至45℃反应,直至反应完全(利用TLC(二氯甲烷:甲醇=10:1)监测)。加入二乙胺5.85g(80mmol),控温45℃反应,直至反应完全(利用TLC(二氯甲烷:甲醇=10:1)监测)。降温至室温,加入二氯甲烷和水,分相,有机相减压至干,加入乙酸乙酯5ml,升温溶清,加入正己烷20ml析料,0℃抽滤,45℃烘干,得化合物IV 9.2g,收率88.4%,含量>98%。核磁数据为:1H NMR(400MHz,DMSO)δ=7.49-7.33(m,6H),4.93(d,J=6.9,2H),3.69(d,J=6.8,1H),3.62(s,1H),2.90(s,2H),2.06(dd,J=13.6,5.5,1H),1.84(d,J=5.9,1H),1.65(ddd,J=15.1,11.1,4.4,2H)。核磁谱图参见图1。
实施例2:
反应瓶内投入化合物I 9.97g(40mmol),二氯甲烷50ml,二异丙基乙胺5.687g(44mmol),降温至0℃以下,加入对硝基苯磺酰氯9.307g(42mmol),直至反应完全。加入羰基二咪唑8.43g(52mmol)升温至45℃反应,直至反应完全。加入二乙胺5.85g(80mmol),控温45℃反应,直至反应完全。降温至室温,加入水,分相,有机相减压至干,加入乙酸乙酯5ml,升温溶清,加入正己烷20ml析料,0℃抽滤,45℃烘干,得化合物IV 9.7g,收率93.2%,含量>98.5%
实施例3:
反应瓶内投入化合物I 9.97g(40mmol),乙腈50ml,二异丙基乙胺5.687g(44mmol),降温至0℃以下,加入对硝基苯磺酰氯9.307g(42mmol),直至反应完全。加入羰基二咪唑8.43g(52mmol)升温至45℃反应,直至反应完全。加入碳酸氢钾8.0g的水溶液(80mmol),控温45℃反应,直至反应完全。降温至室温,加入二氯甲烷和水,分相,有机相减压至干,加入乙酸乙酯5ml,升温溶清,加入正己烷20ml析料,0℃抽滤,45℃烘干,得化合物IV 9.0g,收率86.4%,含量>98.5%
实施例4:
反应瓶内投入化合物I 9.97g(40mmol),乙腈50ml,二异丙基乙胺5.687g(44mmol),降温至0℃以下,加入邻硝基苯磺酰氯(44mmol),直至反应完全。加入羰基二咪唑8.43g(52mmol)升温至45℃反应,直至反应完全。加入二乙胺5.85g(80mmol),控温45℃反应,直至反应完全。降温至室温,加入二氯甲烷和水,分相,有机相减压至干,加入乙酸乙酯5ml,升温溶清,加入正己烷20ml析料,0℃抽滤,45℃烘干,得化合物IV9.0g,收率86%,含量>98%。
实施例5:
反应瓶内投入化合物I 9.97g(40mmol),乙腈50ml,二异丙基乙胺5.687g(44mmol),降温至0℃以下,加入对甲基苯磺酰氯(44mmol),直至反应完全。加入羰基二咪唑8.43g(52mmol)升温至45℃反应,直至反应完全。加入二乙胺5.85g(80mmol),控温45℃反应,直至反应完全。降温至室温,加入二氯甲烷和水,分相,有机相减压至干,加入乙酸乙酯5ml,升温溶清,加入正己烷20ml析料,0℃抽滤,45℃烘干,得化合物IV9.3g,收率89%,含量>98%。
实施例6:
2-氯-4-硝基苯磺酰氯代替实施例1中的对硝基苯磺酰氯,投料量以及其他反应条件均相同,最终得到化合物IV 9.1g,收率87%,含量>98%。

Claims (11)

1.一种阿维巴坦中间体的合成方法,其特征在于,包括:以化合物I为原料,与苯磺酰氯或者取代苯磺酰氯反应,反应结束后,再与羰基二咪唑反应,反应结束后,经过环化反应生成阿维巴坦中间体化合物IV;
所述化合物I的结构如下:
所述化合物IV的结构如下:
2.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体的合成方法,其特征在于,包括:在有机溶剂中,化合物I、碱I和苯磺酰氯或者取代苯磺酰氯反应,反应结束后,加入羰基二咪唑,反应结束后,加入碱II,经过环化反应生成阿维巴坦中间体化合物IV。
3.根据权利要求1或2所述的阿维巴坦中间体的合成方法,其特征在于,化合物I与苯磺酰氯或者取代苯磺酰氯反应后,得到如下结构的化合物II:
其中,R为H、一个或多个相互独立的C1~C3的烷基、一个或多个羟基、一个或多个硝基、一个或多个相互独立的卤素原子、一个或多个相互独立的C1~C3的烷氧基或者上述任意两种取代基的组合;
化合物I与苯磺酰氯或者取代苯磺酰氯反应后再与羰基二咪唑反应,得到如下结构的化合物III:
R定义同化合物II。
4.根据权利要求1或2所述的阿维巴坦中间体的合成方法,其特征在于,所述取代苯磺酰氯选自对甲苯环酰氯、间甲基苯磺酰氯、邻甲基苯磺酰氯、2,4-二甲基苯磺酰氯、2,5-二甲基苯磺酰氯、3,4-二甲氧基苯磺酰氯、对硝基环酰氯、间硝基苯磺酰氯、邻硝基苯磺酰氯、2,4-二硝基苯磺酰氯、2-氯-5-硝基苯磺酰氯、2-氯-4-硝基苯磺酰氯、2-氯-5-硝基苯磺酰氯、2-溴-3-硝基苯磺酰氯、4-氯-3-硝基苯磺酰氯、4-甲氧基-3-硝基苯磺酰氯、2-甲基-4-硝基苯磺酰氯、4-甲基-3-硝基苯磺酰氯、2-甲氧基-4-硝基苯磺酰氯、4-甲氧基-2-硝基苯磺酰氯、2-甲基-5-硝基苯磺酰氯等中的一种或多种。
5.根据权利要求1或2所述的阿维巴坦中间体的合成方法,其特征在于,化合物I与苯磺酰氯或取代苯磺酰氯的摩尔比为1:(1~2)。
6.根据权利要求2所述的阿维巴坦中间体的合成方法,其特征在于,所述碱I选自三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2-甲基吡啶、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种;所述碱II选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂,二乙胺、二异丙胺中的一种或多种。
7.根据权利要求1或2所述的阿维巴坦中间体的合成方法,其特征在于,化合物I与苯磺酰氯或取代苯磺酰氯反应的温度为-30~30℃。
8.根据权利要求1或2所述的阿维巴坦中间体的合成方法,其特征在于,化合物I与苯磺酰氯或取代苯磺酰氯反应结束后,不经过后处理,直接加入羰基二咪唑,化合物I与羰基二咪唑的摩尔比为1:(1~2)。
9.根据权利要求1或2所述的阿维巴坦中间体的合成方法,其特征在于,与羰基二咪唑反应的反应温度为0~50℃。
10.根据权利要求1或2所述的阿维巴坦中间体的合成方法,其特征在于,与羰基二咪唑反应结束后,不用后处理,直接加入碱II进行环化反应,化合物I与碱的摩尔比为1:1.0~3.0。
11.根据权利要求1或2所述的阿维巴坦中间体的合成方法,其特征在于,环化反应温度为0~50℃。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111574413A (zh) * 2020-06-08 2020-08-25 杭州尚合生物医药科技有限公司 一种2-氨甲基吡啶与dmf-dma作为胺源的磺酰脒的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103649051A (zh) * 2011-06-17 2014-03-19 阿斯利康(瑞典)有限公司 制备包括反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂二环[3,2,1]辛烷-2-甲酰胺的杂环化合物及其盐的方法
CN106749242A (zh) * 2015-11-23 2017-05-31 上海医药工业研究院 阿维巴坦中间体的制备方法
CN107417686A (zh) * 2017-09-19 2017-12-01 北京化工大学 一种阿维巴坦钠的合成方法
CN108239089A (zh) * 2016-12-27 2018-07-03 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种阿维巴坦钠的合成方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103649051A (zh) * 2011-06-17 2014-03-19 阿斯利康(瑞典)有限公司 制备包括反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂二环[3,2,1]辛烷-2-甲酰胺的杂环化合物及其盐的方法
CN106749242A (zh) * 2015-11-23 2017-05-31 上海医药工业研究院 阿维巴坦中间体的制备方法
CN108239089A (zh) * 2016-12-27 2018-07-03 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种阿维巴坦钠的合成方法
CN107417686A (zh) * 2017-09-19 2017-12-01 北京化工大学 一种阿维巴坦钠的合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
STEVEN P. MILLER等: "Practical and Cost-Effective Manufacturing Route for the Synthesis of a β‑Lactamase Inhibitor", 《ORG. LETT.》 *
WANG,TAO等: "A New Synthetic Route to Avibactam: Lipase Catalytic Resolution and the Simultaneous Debenzylation/Sulfation", 《ORG. PROCESS RES. DEV.》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111574413A (zh) * 2020-06-08 2020-08-25 杭州尚合生物医药科技有限公司 一种2-氨甲基吡啶与dmf-dma作为胺源的磺酰脒的制备方法

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Denomination of invention: A preparation method of avibatan intermediate

Effective date of registration: 20211201

Granted publication date: 20200724

Pledgee: Jingdezhen branch of Bank of Communications Co.,Ltd.

Pledgor: JINGDEZHEN FUXIANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2021980013836

PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right
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Date of cancellation: 20221031

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