CN112759556B - 一锅法制备5-巯基-1，2，3-三唑钠盐的合成方法 - Google Patents
一锅法制备5-巯基-1，2，3-三唑钠盐的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开一锅法制备5‑巯基‑1，2，3‑三唑钠盐的合成方法。具有以下步骤：（1）将氨基乙腈盐酸盐加入溶剂中，降温；（2）将配制好的氧化剂滴入（1）的溶液中；（3）将（2）的溶液分层，分出有机层；（4）将（3）的有机相用碱液洗涤；（5）加入催化剂，将配制好的硫化物的溶液滴入（4）的溶液中；（6）将（5）的溶液分层；（7）将（6）的水相加入配制好的碱液，并升温反应，反应完后，用酸调pH，析出固体，即为5‑巯基‑1，2，3‑三唑钠盐产品。本发明通过一锅法合成目标化合物，减去了传统工艺中使用的剧毒硫化氢气体，并且不分离具有爆炸危险性的中间体，安全性显著提高。本发明反应条件温和、工艺简单，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体为一锅法制备5-巯基-1，2，3-三唑钠盐的合成方法。
背景技术
头孢曲嗪为半全成的第二代头孢菌素类抗生素，1979年由Bristol-Myers Squibb公司在日本上市，并先后在意大利、法国、比利时、美国等国家上市。对G+、G-菌具有广谱搞菌活性，对β-内酰胺酶具有很高的稳定性。适用于敏感菌株所致的肺、肠道、尿道和软组织感染，如膀胱炎、肾盂肾炎、咽炎和扁桃体炎等。
5-巯基-1，2，3-三唑钠盐是合成头孢曲嗪的关键中间体，Heterocycles,1997,44(1),1997公布了一条合成路线：氨基乙腈经重氮化与硫化氢环合，分离得到的中间体5-氨基-1，2，3-噻二唑,再经过重排反应得目标化合物，此路线步骤短、经济，但是其中间体5-氨基-1，2，3-噻二唑具有一定的爆炸危险性，因而分离过程有极大的危险性，并且用到了剧毒的硫化氢气体，因此限制了其的使用。
US4113733公布了5-氨基-1，2，3-噻二唑的另一种合成方法，具体为碳酸二乙酯与水合肼、氯乙醛经五步反应而得，合成路线长，生产成本高。其中间体5-氯-1，2，3-噻二唑也具有一定的爆炸危险性。
因此，寻求一种不分离具有爆炸危险性的中间体，并且能够避免使用剧毒的硫化氢气体，最好能够一锅合成5-巯基-1，2，3-三唑钠盐的方法,是该领域研发人员的研究热点。
发明内容
为解决上述问题，本发明公开了一锅法制备5-巯基-1，2，3-三唑钠盐，由于该合成方法避免使用剧毒的硫化氢，而且不分离有爆炸危险性的中间体，所以能够大大提高反应的安全性。
为了达到以上目的，本发明提供如下技术方案：
一锅法制备5-巯基-1，2，3-三唑钠盐的合成方法,所述5-巯基-1，2，3-三唑钠盐(I)的结构式如下：
所述合成方法的反应式如下：
合成方法的具体步骤如下：
步骤1：将起始原料氨基乙腈盐酸盐(II)加入溶剂A，然后把反应液降温至a℃，滴加氧化剂，保温反应b小时；
步骤2：将步骤1中的反应液分层，取有机相，用碱液B洗涤，降温至d℃，加入催化剂，滴加入硫化物，保温反应e小时；
步骤3：将步骤2中的反应液分层，取水相，加入碱液C，升温至f℃,反应h小时；
步骤4：将步骤3中的反应液用酸酸化，析晶，制得5-巯基-1，2，3-三唑钠盐。
本发明的进一步的技术方案为：所述的溶剂A为质子性溶剂或非质子性溶剂，并选自以下任一种、二种或多种的混合物：水，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯。
所述的a℃所选范围为-30～30℃，优选-20～0℃。温度可以为：-30℃、-20℃、-10℃、0℃、10℃、20℃、30℃等，但不仅限于所列举的数值。
所述的b小时所选范围为0～12小时，优选0.5～5小时。反应时间可以为0.5小时、1小时、3小时、5小时、8小时、10小时、12小时等，但不仅限于所列举的数值。
本发明的进一步的技术方案为：所述的氧化剂为亚硝酸钠水溶液、亚硝酸钾水溶液、亚硝酸异戊酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸甲酯、亚硝酸乙酯中的一种。
本发明的进一步的技术方案为：所述的碱液B为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、醋酸钠、醋酸钾中的一种。
所述的d℃所选范围为-30～50℃,优选-20～20℃。温度可以为：-30℃、-20℃、-10℃、0℃、10℃、20℃、50℃等，但不仅限于所列举的数值。
本发明的进一步的技术方案为：所述的催化剂为三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、二苯基乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、DBU中的一种。
本发明的进一步的技术方案为：所述的硫化物为硫化钠、硫化钾、硫化铵、硫氢化钠、硫氢化钾、硫氢化铵、硫代乙酰胺、硫化锂、硫化钙、硫化亚铁、硫化镁、硫化铝中的一种。
所述的e小时所选范围为0～12小时，优选0.5～3小时。反应时间可以为0.5小时、1小时、3小时、5小时、8小时、10小时、12小时等，但不仅限于所列举的数值。
本发明的进一步的技术方案为：所述的碱液C为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、醋酸钠、醋酸钾中的一种。
所述的f℃所选范围为0～120℃，优选80～110℃。温度可以为：0℃、20℃、50℃、80℃、100℃、110℃、120℃等，但不仅限于所列举的数值。
所述的h小时所选范围为0～12小时，优选0.5～5小时。反应时间可以为0.5小时、1小时、3小时、5小时、8小时、10小时、12小时等，但不仅限于所列举的数值。
本发明的进一步的技术方案为：所述酸为：盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、高氯酸、柠檬酸、酒石酸的其中一种。
本发明具有如下有益效果：与现有技术相比，本发明的优势在于反应中不分离有爆炸危险性的中间体，并且不使用剧毒的硫化氢气体，直接一锅法制备5-巯基-1，2，3-三唑钠盐，从而大副度提高工业化生产的安全性，便于大规模的工业生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐明本发明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
本发明是公开了一锅法制备5-巯基-1，2，3-三唑钠盐的合成方法,所述5-巯基-1，2，3-三唑钠盐(I)的结构式如下：
合成方法的反应式如下：
实施例1：
在反应瓶中，加入50ml水，31g氨基乙腈盐酸盐，搅拌，溶清，加入180ml二氯甲烷，降温至-5℃-0℃，滴加80g亚硝酸钠溶液(37.5％)，控制滴加温度＜0℃，滴加结束，-5℃-0℃保温搅拌1小时，静置，分层，有机相中加入67g碳酸钠溶液(10％)，0℃-10℃搅拌0.5小时，静置分层，有机相降温至-25℃--20℃，加入2g三乙胺,开始滴加130g硫化钠溶液(30％)，滴加结束，保温反应1小时；分层，水相中加入15g氢氧化钠，升温至80-85℃搅拌反应1小时，用浓盐酸调pH＝8.5,冷却至0-5℃，搅拌析晶2小时，过滤，烘干得28g 5-巯基-1，2，3-三唑钠盐(I)，收率67.9％。HPLC纯度99％。1HNMR(D2O,400MHz):δ7.20(s,1H,PhH)；MS，m/z:123.99[M+H]+
实施例2：
在反应瓶中，加入50ml水，31g氨基乙腈盐酸盐31g，搅拌，溶清，加入83ml二氯甲烷，98ml三氯甲烷，降温至-5℃-0℃，滴加80g亚硝酸钠溶液(37.5％)，控制滴加温度＜0℃，约0.5小时滴完，在-5℃-0℃保温搅拌1小时，静置，分层，有机相中加入67g碳酸钠溶液(10％)，在0℃-10℃搅拌0.5小时，静置分层，有机相降温至-25℃--20℃，加入3g吡啶,开始滴加119g硫氢化钠水溶液(24％)，滴加结束，保温反应1小时；分层，水相中加入15g氢氧化钠，升温至80-85℃搅拌反应1小时，用浓盐酸调pH＝8.5,冷却至0-5℃，搅拌析晶2小时，过滤，烘干得29.1g 5-巯基-1，2，3-三唑钠盐(I)，收率70.6％。HPLC纯度99％。1HNMR(D2O,400MHz):δ7.20(s,1H,PhH)；MS，m/z:123.99[M+H]+
实施例3：
在反应瓶中，加入50ml水，31g氨基乙腈盐酸盐，搅拌，溶清，加入83ml二氯甲烷，98ml三氯甲烷，降温至-5℃-0℃，滴加80g亚硝酸钠溶液(37.55)，控制滴加温度＜0℃，约0.5小时滴完，在-5℃-0℃保温搅拌1小时，静置，分层，有机相中加入67g碳酸钠溶液(10％)，在0℃-10℃搅拌0.5小时，静置分层，有机相降温至-25℃--20℃，加入2g三乙胺,开始滴加90g硫化铵溶液(14％)，水90g)，滴加结束，保温反应2小时；分层，水相中加入15g氢氧化钠，升温至80-85℃搅拌反应1小时，用浓盐酸调pH＝8.5,冷却至0-5℃，搅拌析晶2小时，过滤，烘干得27.5g 5-巯基-1，2，3-三唑钠盐(I)，收率66.7％。HPLC纯度98％。1HNMR(D2O,400MHz):δ7.20(s,1H,PhH)；MS，m/z:123.99[M+H]+
本发明方案所公开的技术手段不仅限于上述实施方式所公开的技术手段，还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
Claims (1)
1.一锅法制备5-巯基-1，2，3-三唑钠盐的合成方法，其特征在于：所述5-巯基-1，2，3-三唑钠盐的结构式如下：
所述合成方法的反应式如下：
合成方法的具体步骤如下：
在反应瓶中，加入50ml水，31g氨基乙腈盐酸盐，搅拌，溶清，加入83ml二氯甲烷，98ml三氯甲烷，降温至-5℃-0℃，滴加80g亚硝酸钠溶液37.5%，控制滴加温度＜0℃，0.5小时滴完，在-5℃-0℃保温搅拌1小时，静置，分层，有机相中加入67g碳酸钠溶液10%，在0℃-10℃搅拌0.5小时，静置分层，有机相降温至-25℃--20℃，加入3g吡啶，开始滴加119g硫氢化钠水溶液24%，滴加结束，保温反应1小时；分层，水相中加入15g氢氧化钠，升温至80-85℃搅拌反应1小时，用浓盐酸调pH=8.5,冷却至0-5℃，搅拌析晶2小时，过滤，烘干得29.1g 5-巯基-1，2，3-三唑钠盐I。
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| JPS5728070A (en) * | 1980-07-28 | 1982-02-15 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | Monosodium salt dihydrate of 1,2,3-triazole-5-thiol and its preparation |
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