CN1094979C - 那他霉素回收法 - Google Patents

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Abstract

从含生物量和那他霉素的发酵液中回收那他霉素的方法，该方法包括：(a)破碎该生物量；以及(b)从这样处理过的发酵液中分离那他霉素。

Description

那他霉素回收法
本发明涉及回收那他霉素的方法。
那他霉素，也称为匹马菌素或纳他霉素，是一种50年代后期就已知的多烯抗生素(Struyk等，抗生素纪事(Antibiot.Ann.)1957-1958，878)。
20多年来，那他霉素一直被用来防止干酪和香肠上霉菌和酵母的生长。最近关于那他霉素的应用开发已描述于WO93/00913(那他霉素在治疗和预防家禽真菌病方面的应用)、WO93/01720(那他霉素处理干的整颗的谷粒)、WO93/00911(那他霉素在控制和预防家禽曲霉病方面的应用)和WO93/00912(那他霉素在预防和控制家禽趾炎(Dactylariosis)方面的应用)。
那他霉素是通过发酵法制备的，例如GB-A844289公开的应用纳塔尔链霉菌(Streptomyces natalensis)的方法，或GB-A-846933、WO93/03169、WO93/03170和WO93/03171公开的应用褐黄孢链霉菌(Streptomycesgilvosporeus)的方法。
当那他霉素例如通过上述发酵法生产后，就可通过例如描述于GB-A-844289、GB-A-846933、WO92/10580、WO95/07998或WO95/27073中的提取方法回收那他霉素。所有这些回收方法需要大量有机溶剂。最近描述的回收方法(例如WO92/10580、WO95/07998和WO95/27073公开的方法)应用如下操作，即将有机溶剂加入发酵液，并调节发酵液的pH以溶解那他霉素。然后通过过滤除去悬浮的固体。最后将滤液的pH再调到使那他霉素沉淀并将那他霉素从残余液中脱除。
WO92/10580和WO95/07998都用甲醇作有机溶剂。将发酵液的pH调节到1～4.5以溶解那他霉素，过滤该发酵液后通过将pH升高到6～9使那他霉素又沉淀析出。
WO95/27073应用异丙醇作有机溶剂。将pH调节至10～11之后加入异丙醇，然后通过交叉流过滤脱除不溶性固体，再调节pH至5.5～7.5使那他霉素沉淀。
在上述回收方法中，回收操作开始之前需要(部分的)除去水以便将所需的有机溶剂减至最少。描述了除去水的干燥和固/液分离技术。所有这些回收方法都应用有机溶剂，这就导致回收费用高和环境问题。
现已发现，可应用不需使用有机溶剂的回收方法从发酵液中回收高纯度的那他霉素。
本发明提供了从含生物量和那他霉素的发酵物液中回收那他霉素的方法，该方法包括：
(a)破碎该生物量；以及
(b)从这样处理过的发酵液中分离那他霉素。
本发明特别提供了从含生物量和呈固体形式的那他霉素的发酵液中回收那他霉素的方法，该方法包括：
(a)破碎该生物量；以及
(b)从这样处理过的发酵液中分离呈固体形式的那他霉素。
生产那他霉素的发酵作用通常使发酵液含有那他霉素、生物量固体、溶解的或悬浮的营养物、其它发酵产物和水。
发酵液一般包括至少2g/l那他霉素，优选至少7g/l那他霉素。例如发酵液中那他霉素浓度如WO93/03170中公开的那样可能约为7g/l。由于那他霉素在水中的溶解度很低，所以那他霉素在发酵液中主要呈固体形式。固态那他霉素意味着“未溶于水的那他霉素”。存在于发酵液中的固体形式的那他霉素可优选包括那他霉素颗粒。那他霉素颗粒是那他霉素晶体，它们例如可能具有如下形式：针形晶体、片形晶体等。在发酵期间形成那他霉素颗粒。那他霉素颗粒的直径通常为0.5～20微米。那他霉素颗粒的直径指从该颗粒的一部分到该颗粒另一端的最大距离。已观察到直径大于40微米的针形那他霉素颗粒。直径可应用显微镜测定。
用于生产那他霉素的链霉菌属(Streptomyces)有机体的生物量通常由丝状体簇(菌丝体)组成，不过也可能存在生物量的其它形式如所谓的“小团”。在这些丝状体(菌丝)中存在间隔，其中集中了细胞活性。簇中存在的这些丝状体的大小一般是10～30微米(直径范围是0.5～1.0微米)。
迄今，如果不应用有机溶剂就不能从生物量和其它杂质中分离那他霉素。
意外地，我们发现当生物量的颗粒大小减小后，则可在水相中有效地将生物量与那他霉素颗粒分离。
因此在本发明中，发酵后，处理发酵液而破碎该生物量。破碎该生物量可导致裂解，细胞物质的溶解，以及簇和丝状体菌丝断裂(大小降低)。生物量的破碎可通过用显微镜(放大400×)观察生物量来检查。如果用显微镜几乎观察不到生物量的任何簇或丝状体，则破碎完全了。生物量的破碎也可通过测定发酵液的粘度来确定。例如在簇型生物量的破碎期间，粘度减小了。如果进一步处理后粘度未显著减小，则生物量应充分破碎。虽然生产那他霉素时应用不同的发酵条件或不同的链霉菌属有机体可导致发酵结束时存在的生物量形式有点不同，但本领域技术人员能发现破碎任何发酵液的生物量的合适持续时间。
均化、高剪切混合和超声技术或者热处理、pH(碱)处理或酶促处理或用表面活性剂处理例如可被单独应用或组合应用于破碎生物量。应这样选择破碎技术：使破碎作用基本上不影响那他霉素。大部分那他霉素，至少80％，优选高达100％，保持它们的固体形式且那他霉素活性基本上不会减小。此外，本领域技术人员应清楚，破碎技术基本上不能影响那他霉素颗粒大小。如果那他霉素颗粒大小象生物量颗粒大小那样减小了，则从生物量中分离那他霉素将会较困难。破碎作用的一个有效实例是应用任选与pH处理组合的热处理。
可在发酵结束时(例如在发酵罐中，当所有供给源(如氧、碳或氮源)停止后)对发酵液应用热处理。热处理例如可在30～50℃下进行例如1-8小时。优选地，热处理可在30～35℃下进行。更高的温度会导致絮凝、沉淀和凝聚，这就会不利地影响从那他霉素颗粒分离生物量。
也可在发酵结束时的发酵罐中容易地进行例如pH为8至小于约10的pH处理例如达1～8小时。在大于10的pH下，那他霉素将更容易溶解且更易失活，这就会不利地影响最终那他霉素的回收产率和纯度。氢氧化钠或其它任何相容的苛性物质如氢氧化铵或氢氧化钾可用来提高pH。在与碱培养后，用盐酸或另一种相容的酸如磷酸、硫酸或乙酸中和发酵液。优选是在从发酵液分离那他霉素后进行中和。
酶促处理可包括用下列酶进行培养，即细胞壁破碎酶和/或有机聚合物破碎酶如溶菌酶，木聚糖酶、纤维素酶、蛋白酶、葡聚糖酶、脂肪酶和淀粉酶。这些酶单独的或作为酶的混合物一般是在操作这些酶的最适条件下培养的。这些酶促使细胞裂解以及有机聚合物的溶解。
均化可涉及Manton-Gaulin型匀浆器的应用。使发酵液受压通过一个小孔。由于压力作用将使生物量破碎。
通过超声技术破碎生物量，可通过对发酵液应用超声波而实现，它将给细胞液提供细胞壁不能承受的振荡作用。
通过高剪切混合破碎生物量涉及对生物量施加高剪切力。这类高剪切力可通过搅拌或其它机械搅动来达到。一些发酵罐例如可装上搅拌装置，搅拌装置能提供破碎生物量所需的高剪切力。发酵期间搅拌将适合于生物量的最适生长条件或那他霉素生产条件。发酵后将例如通过应用高搅拌速度进行搅拌以便破碎生物量。高剪切混合例如还可通过应用高剪切韦林氏(或其它)搀合器来实现。
用表面活性剂处理而破碎生物量可涉及例如应用辛基苯氧基聚乙氧基乙醇化合物，如Triton类化合物。发酵液例如可与例如0.01～1％ Triton X-100一起培养达例如1～24小时。
在生物量破碎步骤之后，就从生物量中分离那他霉素。由于进行了破碎处理，所以生物量主要由小固体颗粒和/或溶解的物质组成。用于回收发酵产物的方法中的惯常分离技术主要被用来将固相与液相分离，而用于本发明中的分离技术优选例如基于大小差异或密度差异，将固体颗粒与其它固体颗粒分离。用于本发明中的分离技术不会导致形成清亮的液相，而会导致形成浑浊的液相，它含有大部分更小的或密度较小的固体颗粒(主要包括破碎的生物量)。
为了将生物量与那他霉素颗粒分离，发酵液例如可用重力梯度分离技术处理。重力梯度分离技术可将那他霉素颗粒与可溶性和不溶性杂质分离。重力梯度分离技术例如包括重力梯度离心法，而且例如可应用上流柱和旋液分离器。重力梯度分离技术应用这一原理，即当不同密度和/或大小的颗粒受重力或相当的力作用时就可分离这些不同密度和/或大小的颗粒。
在生物量破碎时，生物量颗粒变得更小。这使得有可能将生物量与那他霉素颗粒分离。应用重力梯度分离技术通常可除去90％以上破碎的生物量和其它杂质。通过在发酵液中加入水和/或盐(例如氯化钠)可提高分离效率。
应用重力梯度分离技术的优点在于，有可能按最终产物的所需纯度和产率容易地修改或控制该方法。可通过改变操作条件而提高纯度或产率。一般地，当纯度增高时则产率将会降低，反之亦然。本发明的方法例如可提供产率约为90％、基于干物质(无水基准)纯度约70w/w％的那他霉素。应用不同的操作参数，按本发明的方法也可得到产率约80％、基于干物质(无水基准)纯度约90w/w％的那他霉素。甚至有可能从一种发酵液生产数个不同质量的产品。
如果产物颗粒和杂质之间颗粒密度和/或大小的差别增大了的话，则重力梯度分离技术会给出更好的结果，例如更高的纯度和/或产率。因此，优选的是发酵液中包含平均颗粒直径至少为2微米的那他霉素颗粒。优选地，那他霉素的平均颗粒直径至少为5微米，更优选至少为10微米。已观察到含平均直径约为25微米的那他霉素颗粒的发酵液。由于那他霉素可以直径范围从小于0.05微米到约40微米存在于发酵液中，所以本领域技术人员会清楚，最小的颗粒可能在分离时失去。此外，本领域技术人员将明白，高纯度、大直径的那他霉素颗粒级分可应用重力梯度分离技术获得。重力梯度分离技术的操作条件决定了哪部分那他霉素将被回收。一般地，更大的那他霉素颗粒例如可通过应用发酵时的低剪切条件获得，或者通过把小那他霉素颗粒晶种加入发酵液或通过延长发酵时间而获得。
与能完全从液体分离固体的标准离心操作相比，通过操作间歇式离心机更短的时间或应用每分钟更低的转数可在实验规模模拟重力梯度离心。
生产规模的离心机通常是连续操作的。与这类离心机的标准操作相比，减小该离心机中的滞留时间以将那他霉素与破碎的生物量分离。滞留时间越短，则所得那他霉素的纯度越高且产率越低。本领域技术人员能找出相应于最适的或所需的纯度：产率比的适当滞留时间。
在分离步骤之后，例如可将那他霉素悬浮液干燥以得到干产物。可应用任何方便的干燥技术，例如真空干燥、传导干燥或对流干燥。由于那他霉素在其结晶形式〔那他霉素·3H2O〕中是稳定的，所以关键是不要将产物干燥至水分含量低于约7％。真空干燥优选在约40℃下进行。
分离步骤后，那他霉素悬浮液如果需要的话可进一步纯化，是通过第二轮破碎步骤、接着是第二次分离步骤纯化的。可应用数轮这种操作而得产率约80％、基于干物质(无水基准)纯度约90w/w％的那他霉素。
现将在如下实施例中进一步阐述本发明。
实施例1
将含平均颗粒直径约为10微米的那他霉素的纳塔尔链霉菌发酵液在30℃下培养3小时。该热处理过的发酵液被进一步用重力梯度离心处理。将一个Alfa-Laval型Feux标准嘴离心机在一定的条件下操作，该条件使部分生物量固体与上清液一起被除去。该处理后得基于干物质(无水基准)为70w/w％那他霉素的那他霉素悬浮液。那他霉素产率约为97％。
实施例2
在含3.2kg那他霉素的20升实施例1的终产物中，加入氢氧化钠将pH调节到9.5以破碎杂质的残余物。在该碱悬浮液中加入10升水以降低粘度并提高如下重力梯度离心步骤的效率。
已稀释的碱悬浮液通过重力梯度离心法离心两次以除去杂质残余物并浓缩那他霉素悬浮液。重力梯度离心时，应用转子类型为JS5.2的Beckmann J-6M/E型离心机在3,500rpm下操作3分钟。离心后除去上清液，将含那他霉素的残渣重悬于水中。
在悬浮液中加入盐酸将已纯化的那他霉素悬浮液的pH调节至7。干燥该悬浮液。
得干活性产物，其纯度为基于干物质(无水基准)92w/w％那他霉素。
合并实施例1和2的操作的总回收率为约85％。
实施例3
加入25wt％NaOH溶液将含那他霉素颗粒的纳塔尔链霉菌发酵液的pH调至9.5，并在30℃下培养2小时。
通过重力梯度离心法应用Beckmann离心机(J-6M/E型；应用JS5.2型转子)在3500rpm下离心如上处理过的发酵液达3分钟。
弃去上清液，将含那他霉素颗粒的沉淀重悬浮于pH9.5的水中。重悬浮后按前述方法离心该悬浮液。
第二次离心后除去上清液，加入25wt％HCl溶液将含那他霉素颗粒的沉淀的pH调节至7.0。
在40℃的真空下将沉淀干燥10小时。得含90wt％那他霉素(基于无水基准)的干活性产物。
实施例4
用水稀释含那他霉素颗粒的纳塔尔链霉菌发酵液。
将已稀释的发酵液分成两部分：
A部分：在30℃和pH为9.5时培养2小时，得破碎的生物量。再将所得发酵液分成两部分(A1和A2)。
B部分直接分成两部分(B1和B2)。
得自A部分和B部分的第1份(A1和B1)在5000rpm下离心10分钟，第2份(A2和B2)在3500rpm下离心5分钟。
离心后测定沉淀中的那他霉素产率和那他霉素含量。结果示于表1。是用Beckmann J-6M/E型离心机和JS5.2型转子进行离心的。
表1
离心机条件 那他霉素产率％ 基于干物质的那他霉素％
转子速度(rpm) 时间(分钟)
    A1   5000     10     96     43
    A2   3500     5     93     68
    B1   5000     10     99     29.6
    B2   3500     5     97     31.0
在5000rpm下离心10分钟得清亮的上清液，而在3500rpm下离心5分钟得浑浊的上清液。
同原始的稀释过的发酵液样本B1和B2相比，破碎了生物量的发酵液样本A1和A2表现为那他霉素纯度的增大。
得自破碎了生物量后在导致固体/固体分离的重力梯度离心条件下离心后的样本A2，表现为那他霉素纯度的显著增大。

Claims (10)

1.从含生物量和呈固体形式的那他霉素的发酵液中回收那他霉素的方法，该方法包括：
(a)破碎该生物量；以及
(b)从这样处理过的发酵液中分离呈固体形式的那他霉素。
2.权利要求1的方法，其中的固体那他霉素包括那他霉素颗粒。
3.前述权利要求中任一项的方法，其中生物量的破碎包括下列技术和/或处理的一种或其组合：均化、高剪切混合、超声技术、加热、碱处理、酶促处理或用表面活性剂处理。
4.权利要求1或2的方法，其中那他霉素的分离包括重力梯度分离技术。
5.权利要求4的方法，其中重力梯度分离技术是一种重力梯度离心技术或者应用上流柱或旋液分离器。
6.权利要求1或2的方法，其中的发酵液包括至少2g/l那他霉素。
7.权利要求6的方法，其中的发酵液包括至少7g/l那他霉素。
8.权利要求1或2的方法，其中的发酵液包括平均颗粒直径至少为2微米的那他霉素颗粒。
9.权利要求8的方法，其中那他霉素颗粒的平均颗粒直径至少为5微米。
10.权利要求9的方法，其中那他霉素颗粒的平均颗粒直径至少为10微米。
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