CN107858387A - 一种高溶解度纳他霉素的制备方法 - Google Patents

一种高溶解度纳他霉素的制备方法 Download PDF

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Abstract

发明提供一种高溶解度纳他霉素的制备方法，首先发酵生产晶体20um以下的微小型纳他霉素晶体；然后酶解预处理后洗涤纯化；最后将微小型纳他霉素使用包埋剂进行包埋，喷雾干燥得到一种可溶型纳他霉素成品。采用本发明方法制备的纳他霉素在水中溶解度高达99g/L以上，且溶液澄清透亮，抑菌效果提高10％以上。克服了纳他霉素在使用过程中的溶解度低、均一性差的困难。

Description

一种高溶解度纳他霉素的制备方法
技术领域
本发明属于生物工程领域，涉及一种高溶解度纳他霉素的制备方法。
背景技术
真菌(包括各种霉菌、酵母菌、念球菌等)造成的感染、腐败及产生的真菌毒素对人类正常生产和健康生活造成了极大的破坏和威胁，各种化学防腐剂的发现及推广使用，对人类的健康生活、正常生产起了极大的保护作用，但随着人们对化学合成防腐剂安全性认识的提高，绿色、天然的生物防腐剂逐渐被研究者和消费者重视起来，越来越多的关注和研究集中于抗真菌的生物防腐剂上。而由链霉菌发酵产生的纳他霉素即是一种天然、高效、广谱抗真菌活性物质，纳他霉素属于多烯大环内酯类化合物，其对真菌的抑菌作用极强，对哺乳动物细胞的毒性极低，对人体非常安全，具有口服毒性非常低、肠道无吸收、无过敏反应、无交叉抗性等特点，长时间使用纳他霉素，真菌不会对纳他霉素形成抗性，可广泛应用于食品防腐保鲜以及抗真菌治疗上。
纳他霉素是一种天然、广谱、高效的多烯大环内脂类抗真菌剂，已被用于医疗(外用治疗真菌引起的眼角膜炎等)、食品、饲料、粮储之中，特别是在食品原料保鲜、成品防腐方面的应用显示了良好的前景。但其主要缺点是纳他霉素在水或乙醇中溶解度极低，不能均匀分布在溶液中，从而影响到使用效果，极大的降低了纳他霉素的抑制真菌的效果。因此，目前亟待解决的问题是如何使纳他霉素均匀地分布于溶液中，所以生产可溶型纳他霉素产品，使纳他霉素能快速溶解在溶剂体系中，制备稳定均匀使用体系十分重要，可极大提高纳他霉素的抗真菌性效果，便于在工业生产中的应用，对纳他霉素抗真菌领域有着十分重要的意义和广阔的应用前景。
发明内容
为解决上述现有技术的不足，本发明提供一种高溶解度纳他霉素的制备方法，采用本发明方法制备的纳他霉素在水中溶解度高达99g/L以上，且溶液澄清透亮，抑菌效果提高10％以上。克服了纳他霉素在使用过程中的溶解度低、均一性差的困难。
本发明采取的技术方案是，一种高溶解度纳他霉素的制备方法，步骤如下：
(1)发酵生产晶体20um以下的微小型纳他霉素；
(2)纳他霉素发酵液经过酶解预处理4-8小时；
(3)将步骤(2)酶解后发酵液分级洗涤，收集得到微小型纳他霉素浆料，浆料按照15-30g/L的含量溶于纯化水中；
(4)将步骤(3)形成的溶液按照微小型纳他霉素与糊精1:4-1:8的比例添加包埋剂；
(5)调节步骤(4)溶解液pH调至6.0-10.0后，经180℃喷雾干燥得到一种可溶型纳他霉素成品。
所述步骤(1)，发酵培养基组成：酵母蛋白胨25-35g/L，葡萄糖70-100g/L，NaCl 1-3g/L，MgSO4 0.5-2g/L，pH7.3-7.6，115-121℃灭菌20-30min。接种褐黄孢链霉菌，接种量控制5-10％。
发酵过程参数控制为：初始pH7.3-7.6，过程控制pH5.8-6.2；初始通气量18-22m3/min，15小时后25-30m3/min，100小时后16-20m3/min；初始搅拌转速50-60rpm/min，8-15小时70-80rpm/min，15小时后100-120rpm/min；温度控制28-32℃。
发酵过程工艺控制为：发酵30-60小时，添加硫酸锌0.02％-1％，硫酸锰0.01-0.05％，发酵60-80小时，添加乙酸钠0.05-0.2％，丙酸钠0.1-0.2％。上述添加量均为质量体积百分比。
步骤(1)中发酵生成的微小型纳他霉素晶体，以细棒状形态存在，其中长度20um以下的占95％以上。
步骤(2)中所述纳他霉素发酵液的酶解预处理为：酶添加量0.1-0.3‰，升温至50℃～55℃保温4-8h，有机大分子物质酶解生成小分子。
所使用的酶为胰蛋白酶、动物蛋白水解酶、脂肪酶、溶菌酶中的一种或几种，优选地，为动物蛋白水解酶，或动物蛋白水解酶和胰蛋白酶按照1:1～2:1比例混合。
步骤(3)中所述发酵液分级洗涤的方式为：初次使用纯化水进行水洗，体积比1:1-1:3，采用差速离心的方式收集微小型纳他霉素粗品，再分次使用30％、50％、70％的酒精按照体积比1:1-1:2进行粗品洗涤，最后使用丙酮、异丙醇进行脱水，最终得到高纯度微小型纳他霉素。可以直接进行包埋也可以干燥后再进行包埋。
步骤(4)中所述包埋条件为：温度25-30℃，搅拌转速200-250rpm/min，包埋时间30min-60min。
由于常规的纳他霉素难以溶解，且使用溶解体系不易混合均匀、稳定性差是由纳他霉素本身物理化学特性，属于纳他霉素应用过程中难以解决的一个关键性问题。本发明基于纳他霉素的现有产品的应用缺点，对工艺进行改进和创新。
首先，本发明从原有生产纳他霉素的基础上出发，改变发酵过程中参数及工艺控制，发酵产生的晶体从片状晶体(晶体大小150um-200um以上)变成20um以下的微小型晶体，利于后续包埋效率及包埋物稳定性的提高。本发明发酵过程中通过二价金属离子的加入，增强菌体代谢过程中的酶活，加速次级代谢过程的进行，晶体生成速度加快，细小晶核同时生成较多，浓度相对较大，因此晶体来不及生长，更容易生成微小型纳他霉素晶体。发酵过程中，根据菌体生长及产物合成需要，在菌体进行次级代谢产物合成时，提高通气量及搅拌转速，一方面提高菌体生长速率，另一方面，为次级代谢产物的合成提供更有利的条件，搅拌转速的提高，使搅拌力度加强，也促使晶体向微小型晶体发展。在发酵后期，添加前体物质，为次级代谢产物的合成提供充足的前体，提高产物合成量。使最终发酵产生的纳他霉素晶体均为细棒状，长度20um以下，粒径5um以下的占95％以上。
其次，发酵液分离纯化提取过程中，通过摸索使用不同种类酶及酶的使用量，将有机大分子物质分解生成可溶的小分子物质，通过高速离心洗涤等方式分离提纯得到微小型纳他霉素，纯度达到95％以上，并维持原有晶型不变。本发明以酶解的方法代替原有有机溶剂提取方法，酶解后的发酵液大分子物质被降解，更易于发酵液的分离纯化，得到高纯度纳他霉素，降低生产过程中的损失，减少对环境的污染，分离提纯过程中没有化学变化的产生，因而可维持原有晶型不变。
最后，对包埋工艺进行研究，以微小型纳他霉素为包埋对象，加入糊精进行包埋，优化干燥精制工艺，包埋率达到100％。使终产品为可溶性纳他霉素，大大提高纳他霉素在水中的溶解度和稳定性，提高利用效率、抑菌效果及扩大产品使用范围。
因此，本发明具备突出优点是：
(1)发酵产生的晶体从片状晶体(晶体大小150um-200um以上)变成20um以下的微小型晶体，纯度达到95％以上。
(2)本发明方法制备的纳他霉素可快速融于水中，其水溶性，分散性较好，能形成较稳定的溶液，使用方便，无沉淀，溶液均一透亮。溶液的均一性、分散性明显提高，长时间稳定均一性大大提高。
(3)扩展了纳他霉素的其使用范围，克服了传统纳他霉素的使用缺陷，使得纳他霉素在食品、药品、饲料防腐、酶制剂等生物制剂防腐方面有广阔的发展前景。
附图说明
图1为常规纳他霉素和微小型纳他霉素晶体对比及不同发酵条件下产品晶体对比。其中A为常规纳他霉素晶体，大小150um-200um。B为晶体粒径20um占95％以上的纳他霉素。C为晶体粒径20um占97％以上的纳他霉素。
图2为不同晶体粒径纳他霉素对包埋效率的影响。横坐标为纳他霉素晶体粒径大小，纵坐标为包埋率。
图3为本发明制备的高溶解度纳他霉素与未包埋微小晶型纳他霉素、常规纳他霉素抑菌效果对比图。
具体实施方式
下面结合具体试验方法和附图对本发明的技术方案及其所产生的技术效果做进一步的阐述，下述说明仅是为了解释本发明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。本发明所述方法如无特殊说明，均为本领域常规方法。
实例1
1T发酵罐，培养基组成：酵母蛋白胨25g/L，葡萄糖90g/L，NaCl 2g/L，MgSO4 1.5g/L，pH7.3-7.6，115-121℃灭菌20-30min。接种褐黄孢链霉菌，接种量5％。发酵初始pH7.4，过程控制pH5.9；初始通气18m3/min，15小时后25m3/min，100小时后18m3/min；初始搅拌转速50rpm/min，8-15小时75rpm/min，15小时后转速105rpm/min，发酵温度29℃。
发酵35小时，添加硫酸锌0.05％，硫酸锰0.02％，发酵65小时，添加乙酸钠0.05％，丙酸钠0.15％。
发酵总时间120小时，结束后的发酵液，添加0.15‰的动物蛋白水解酶，50℃酶解预处理6小时后，发酵液分级洗涤离心；初次使用纯化水进行水洗，体积比1:1-1:3，采用差速离心的方式收集微小型纳他霉素粗品，再分次使用30％、50％、70％的酒精按照体积比1:1-1:2进行粗品洗涤，最后使用丙酮、异丙醇进行脱水，最终得到高纯度微小型纳他霉素浆料。
浆料按照20g/L的含量溶于纯化水，按照纳他霉素与糊精1:5的比例添加羟丙基-β-环状糊精、调节溶解液pH至7.0后，喷雾干燥时进风温度180℃，出风温度80℃，得到一种高溶解度纳他霉素成品粉末。
实例2
10T发酵罐，培养基组成：酵母蛋白胨30g/L，葡萄糖100g/L，NaCl 1.5g/L，MgSO41g/L，pH7.3-7.6，115-121℃灭菌20-30min。接种褐黄孢链霉菌，接种量6％。发酵初始pH7.5，过程控制pH6.0；初始通气20m3/min，15小时后27m3/min，100小时后18m3/min；初始搅拌转速55rpm/min，8-15小时80rpm/min，15小时后转速100rpm/min，发酵温度30℃。
发酵32小时，添加硫酸锌0.06％，硫酸锰0.01％，发酵70小时，添加乙酸钠0.08％，丙酸钠0.1％。
发酵总时间120小时，结束后，添加0.1‰的动物蛋白水解酶，0.08‰的胰蛋白酶，52℃酶解预处理5小时后，发酵液分级洗涤离心；初次使用纯化水进行水洗，体积比1:1-1:3，采用差速离心的方式收集微小型纳他霉素粗品，再分次使用30％、50％、70％的酒精按照体积比1:1-1:2进行粗品洗涤，最后使用丙酮、异丙醇进行脱水，最终得到高纯度微小型纳他霉素浆料。
浆料按照25g/L的含量溶于纯化水，按照纳他霉素与糊精1:6的比例添加β环状糊精和羟丙基-β-环状糊精的混合物，调节溶解液pH至7.2后，喷雾干燥时进风温度180℃，出风温度85℃，得到一种高溶解度纳他霉素成品粉末。
试验例1不同发酵条件对晶体形态的影响
实验一 10L发酵罐，培养基组成：酵母蛋白胨25g/L，葡萄糖80g/L，NaCl 1.5g/L，MgSO4 1g/L，pH7.3-7.6，115-121℃灭菌20-30min。接种褐黄孢链霉菌，接种量5％。发酵初始pH7.4，过程控制pH6.0；通气20L/min，转速90rpm/min，发酵温度29℃。发酵结束后镜检观察晶体形态。测定粒径200um占95％以上。
实验二 10L发酵罐，培养基组成：酵母蛋白胨25g/L，葡萄糖80g/L，NaCl 1.5g/L，MgSO4 1g/L，pH7.3-7.6，115-121℃灭菌20-30min。接种褐黄孢链霉菌，接种量5％。发酵初始pH7.4，过程控制pH6.0；初始通气12m3/min，15小时后15m3/min，100小时后20m3/min；初始搅拌转速60rpm/min，8-15小时80rpm/min，15小时后转速100rpm/min，发酵温度29℃。发酵32小时，添加0.04％硫酸锌，0.01％硫酸锰，发酵65小时，添加0.06％乙酸钠，0.1％丙酸钠。发酵结束后镜检观察晶体形态。测定粒径20um占95％以上。
实验三 10L发酵罐，培养基组成：酵母蛋白胨25g/L，葡萄糖80g/L，NaCl 1.5g/L，MgSO4 1g/L，pH7.3-7.6，115-121℃灭菌20-30min。接种褐黄孢链霉菌，接种量5％。发酵初始pH7.4，过程控制pH6.0；初始通气18m3/min，15小时后25m3/min，100小时后20m3/min；初始搅拌转速70rpm/min，8-15小时80rpm/min，15小时后转速100rpm/min，发酵温度29℃。发酵32小时，添加0.05％硫酸锌，0.02％硫酸锰，发酵65小时，添加0.08％乙酸钠，0.1％丙酸钠。发酵结束后镜检观察晶体形态。测定粒径20um占97％以上。
通过上述试验可知，实验一的常规发酵方法获得的他霉素晶体大小200um占95％以上，如图1A所示。而实验二和实验三，通过发酵参数控制及二价金属离子和前体的加入，获得的纳他霉素粒径20um占95％以上，如图1B和图1C所示。且实验三通过优化调整，最终纳他霉素粒径20um占97％以上(图1C)。说明本发明采用的发酵过程的控制和加入不同量的二价金属离子及前体物质，可使发酵产生的晶体由大片状转变成微小型，晶体形态发生明显变化。
试验例2不同粒径产品对包埋效率的影响
分别取粒径为200um、100um、50um、20um的纳他霉素样品，按照20g/L的含量溶于纯化中，再按照纳他霉素与糊精1:6的比例添加羟丙基-β-环状糊精，终pH调至7.0，分别取包埋后混合物8000rpm离心5min，取上清测定含量，计算包埋率。经试验，包埋率分别为20％、50％、75％、100％。如图2所示。
以上实验结果显示，微小型纳他霉素晶体(粒径≤20um)在相同实验条件下，包埋率更高，可完全包埋，达到100％。
试验例3不同纳他霉素的抑菌效果比较
待测样品准备：分别取样品正常纳他霉素、微小型纳他霉素、高溶解度纳他霉素，配置浓度为5000ppm的水溶液(悬液)，充分混匀后，移液管移取5ml至1000ml容量瓶，定容至刻度线，终浓度为25ppm，备用。
检测板准备：取长势良好的黑曲霉，无菌蒸馏水洗涤孢子，取1ml孢子悬液加入到200ml冷却至40-45℃的固体培养基中，混匀后倒入一次性平皿中，每个平皿倒入培养基重量约20-25g，培养基置于平整的超净台面吹干后，6mm打孔器打孔备用。
样品检测：分别用点样器取已稀释后的样品100ul加入检测平板中，待渗透完全，转移至30℃培养箱培养18-24小时。
结果分析：培养结束后，使用游标卡尺测定抑菌圈大小，计算样品抑菌能力。常规纳他霉素抑菌直径：19.21mm(图3中3所示)，微小型纳他霉素抑菌直径22.24mm(图3中2所示)，高溶解度纳他霉素抑菌直径23.75mm(图3中1所示)。如图3所示，高溶解度纳他霉素抑菌效果较常规纳他霉素提高50％，较微小型纳他霉素提高10％。

Claims (7)

1.一种高溶解度纳他霉素的制备方法，其特征是，步骤如下：
(1)发酵生产晶体20um以下的微小型纳他霉素；
(2)纳他霉素发酵液经过酶解预处理4-8小时；
(3)将步骤(2)酶解后发酵液分级洗涤，收集得到微小型纳他霉素浆料，浆料按照15-30g/L的含量溶于纯化水中；
(4)将步骤(3)形成的溶液按照微小型纳他霉素与糊精1:4-1:8的比例添加包埋剂；
(5)调节步骤(4)溶解液pH调至6.0-10.0后，经180℃喷雾干燥得到一种可溶型纳他霉素成品。
2.如权利要求1所述的高溶解度纳他霉素的制备方法，其特征是，所述步骤(1)：发酵过程参数控制为：初始pH7.3-7.6，过程控制pH5.8-6.2；初始通气量18-22m3/min，15小时后25-30m3/min，100小时后16-20m3/min；初始搅拌转速50-60rpm/min，8-15小时70-80rpm/min，15小时后100-120rpm/min；温度控制28-32℃；
发酵过程工艺控制为：发酵30-60小时，添加硫酸锌0.02％-1％，硫酸锰0.01-0.05％，发酵60-80小时，添加乙酸钠0.05-0.2％，丙酸钠0.1-0.2％；接种褐黄孢链霉菌，接种量5-10％。
3.如权利要求1或2所述的高溶解度纳他霉素的制备方法，其特征是，所述步骤(1)发酵所用培养基组成：酵母蛋白胨25-35g/L，葡萄糖70-100g/L，NaCl 1-3g/L，MgSO4 0.5-2g/L，pH7.3-7.6。
4.如权利要求1或2所述的高溶解度纳他霉素的制备方法，其特征是，所述步骤(2)纳他霉素发酵液的酶解预处理为：酶添加量0.1-0.3‰，升温至50℃～55℃保温4-8h；
所述酶为胰蛋白酶、动物蛋白水解酶、脂肪酶、溶菌酶中的一种或几种。
5.如权利要求4所述的高溶解度纳他霉素的制备方法，其特征是，所述酶为动物蛋白水解酶和胰蛋白酶按照1:1～2:1比例混合。
6.如权利要求1所述的高溶解度纳他霉素的制备方法，其特征是，步骤(3)发酵液分级洗涤的方式为：初次使用纯化水进行水洗，体积比1:1-1:3，采用差速离心的方式收集微小型纳他霉素粗品，再分次使用30％、50％、70％的酒精按照体积比1:1-1:2进行粗品洗涤，最后使用丙酮、异丙醇进行脱水，最终得到高纯度微小型纳他霉素。
7.如权利要求1所述的高溶解度纳他霉素的制备方法，其特征是，步骤(4)中所述包埋条件为：温度25-30℃，搅拌转速200-250rpm/min，包埋时间30min-60min。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108659075A (zh) * 2018-06-19 2018-10-16 苏州汉德瑞生物工程有限公司 一种新型高分散性那他霉素的制备方法
CN112543761A (zh) * 2018-08-16 2021-03-23 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 新型全反式多烯两性大环内酯及其纯化游霉素的方法
CN112585150A (zh) * 2018-08-16 2021-03-30 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 新的环氧多烯两性大环内酯及用于纯化纳他霉素的方法
CN116686841A (zh) * 2023-06-07 2023-09-05 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种含有多烯烃大环内酯类物质的液态组合物的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1072959A (zh) * 1991-08-05 1993-06-09 生物技术资源公司 生产纳他霉素的发酵方法
CN1210561A (zh) * 1996-02-09 1999-03-10 吉斯特·布罗卡迪斯股份有限公司 那他霉素回收法
CN1515678A (zh) * 2003-08-25 2004-07-28 天津科技大学 纳他霉素的制备方法
CN101491240A (zh) * 2008-01-25 2009-07-29 国家农产品保鲜工程技术研究中心（天津） 提高纳他霉素作用效率的方法
CN102742581A (zh) * 2012-07-20 2012-10-24 陕西省微生物研究所 纳他霉素-羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法
CN103205476A (zh) * 2013-04-12 2013-07-17 辽宁大学 一种提高金褐霉素产量的方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1072959A (zh) * 1991-08-05 1993-06-09 生物技术资源公司 生产纳他霉素的发酵方法
CN1210561A (zh) * 1996-02-09 1999-03-10 吉斯特·布罗卡迪斯股份有限公司 那他霉素回收法
CN1515678A (zh) * 2003-08-25 2004-07-28 天津科技大学 纳他霉素的制备方法
CN101491240A (zh) * 2008-01-25 2009-07-29 国家农产品保鲜工程技术研究中心（天津） 提高纳他霉素作用效率的方法
CN102742581A (zh) * 2012-07-20 2012-10-24 陕西省微生物研究所 纳他霉素-羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法
CN103205476A (zh) * 2013-04-12 2013-07-17 辽宁大学 一种提高金褐霉素产量的方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
梁景乐: "纳他霉素高产菌株空间育种、工艺优化及工业放大研究", 《中国博士学位论文全文数据库工程科技Ⅰ辑》 *
郝晓兵等: "褐黄孢链霉菌生产纳他霉素工艺条件研究", 《厦门大学学报（自然科学版）》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108659075A (zh) * 2018-06-19 2018-10-16 苏州汉德瑞生物工程有限公司 一种新型高分散性那他霉素的制备方法
CN112543761A (zh) * 2018-08-16 2021-03-23 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 新型全反式多烯两性大环内酯及其纯化游霉素的方法
CN112585150A (zh) * 2018-08-16 2021-03-30 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 新的环氧多烯两性大环内酯及用于纯化纳他霉素的方法
CN112585150B (zh) * 2018-08-16 2024-03-29 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 新的环氧多烯两性大环内酯及用于纯化纳他霉素的方法
CN116686841A (zh) * 2023-06-07 2023-09-05 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种含有多烯烃大环内酯类物质的液态组合物的制备方法

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