CN109481674A - 一种生物无菌乳膏药物的生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物药领域，具体涉及一种生物无菌乳膏药物的生产方法。本发明通过设计严密的无菌工艺路线，实现物料、设备、管道在线灭菌，物料的转移通过密闭无菌管道完成。通过在乳膏灌封机增加层流系统，使灌封区的洁净级别达到A级。通过控制工艺环境的洁净度和物料温度及环境温度，对生产工艺起到辅助作用。在工艺、物料、装置三者协同作用下真正实现无菌生物类乳膏药物的生产，弥补了生物类外用制剂生产的空白，更为重要的是，解决了生物药物活性易失活的难题，确保无菌工艺过程中生物药物的生物活性。

Description

一种生物无菌乳膏药物的生产方法
技术领域
本发明涉及生物药领域，具体涉及一种生物无菌乳膏药物的生产方法。
背景技术
生物类药物是指除用于疾病预防的疫苗类以外的其他用生物技术生产的药物，主要包括单克隆抗体类、细胞因子类、多肽类、干扰素等类型药物。目前市场上生物类药物主要以注射剂为主，但是随着科技发展和人类对疾病发病机理认识的提高，生物类药物的外用剂型也越来越具有独特的优势。比如一些皮肤性疾病、外粘膜类疾病通过皮肤和粘膜给药不仅能使药物的作用更直接高效，而且能大大减少药物的毒副作用。
按临床用药的要求，除烧伤用药膏需要无菌外，其他的皮肤和外粘膜用药并不要求无菌。比如一些中药外用乳膏制剂，制剂中允许有一定数量的细菌存在(称为限度菌)。但是生物类药物都是蛋白质类物质，细菌的存在可能会严重的破坏药物的有效成分，正是这个特性生物类外用药膏必须达到无菌的要求。现有技术中，临床上广泛使用的少数无菌外用膏剂都是采用最终高温灭菌工艺来保证无菌的。而生物类药物对热最敏感，高温灭菌对生物活性造成阻碍，这显然不适合生物无菌外用药物的生产。生物类无菌乳膏制剂药物的生产一直存在两大难题，其一是无菌工艺难题；其二是生物活性的保障难题。因此，本领域亟需一种用于生物类无菌乳膏药物的生产工艺。
发明内容
为弥补现有技术的不足，本发明提供一种生物无菌乳膏药物的生产方法，采用本发明的方法不仅能实现生物类药物的无菌生产，还能很好的保障药物的生物活性。
本发明采用以下技术方案：
(1)称取基质原料、辅料分别置于水相罐和油相罐中，水相物料在100-130℃灭菌处理15-30min，油相物料在100-160℃灭菌处理15-45min；然后经过无菌密闭管道送至乳化罐中进行乳化处理，形成乳化基质；
(2)将乳化基质温度降至25℃以下，取样检验，将含至少10wt％甘油的原料药溶液通过乳化罐进料口及无菌管道加入乳化罐中与乳化基质按照质量比1:40-1:50混合均匀，制备单抗乳膏；
(3)将步骤(2)制备的单抗乳膏经乳膏灌封机进行无菌灌封、包装、入库。
进一步的，水相物料在121℃灭菌处理20min，油相物料在150℃灭菌处理30min。
进一步的，所述原料药溶液的组分是：2mg/ml单克隆抗体、10-20％甘油、0.1MPBS。
进一步的，所述步骤(2)中，原料药溶液与乳化基质混合时，原料药溶液的温度是22-24℃。
进一步的，所述步骤(1)中，以乳化基质总质量计，油相罐中包含以下组分：二甲基硅油15～23％、液状石蜡8～12％、硬脂酸8～12％、十六醇0.8～1.2％、十八醇2.5～3.5％；水相罐中包含以下组分：甘油10～25％、平平加0.35～0.4％、柔软剂0.75～0.9％、羟苯乙酯0.1％、注射用水30～45％。
进一步的，所述步骤(1)中，以乳化基质总质量计，油相罐中包含以下组分：二甲基硅油20％、液状石蜡10％、硬脂酸10％、十六醇1％、十八醇3％；水相罐中包含以下组分：甘油20％、平平加0.36％、柔软剂0.84％、羟苯乙酯0.1％、注射用水34.7％。
所述原料药溶液的组分是：2mg/ml抗人白细胞介素-8、20％甘油、0.1MPBS。
现有的乳膏剂药物是有原料药加乳膏基质混合均匀制成，然而现有乳膏剂的常用的生产设备结构和连接方式均不具有灭菌和保证无菌的能力。整个生产过程没有除菌或灭菌的措施，无法保证生产的乳化基质无菌，生产的制剂也不是无菌制剂，无法适用于无菌生物乳膏剂的生产。针对该问题，本发明对油相罐、水相罐、乳化罐增加在线清洗(CIP)和在线灭菌(SIP)功能。同时，油相罐、水相罐与乳化罐之间用密闭管道连接，油相物料和水相物料分别灭菌后，通过无菌密闭管道转移到乳化罐中乳化，形成乳膏基质。乳化罐与灌封机通过密闭管道连接，物料通过密闭管道输送，连接管道能实现在线清洗和在线灭菌。同时，在乳化罐上增加无菌加料口和配套的在线灭菌进料管道，使生物原料药溶液与乳化基质混合时实现无菌操作。生物原料药溶液通过过滤除菌，封装在有对接口的无菌容器中，当乳化罐中基质温度低于25℃后，原料药溶液通过乳化罐的在线灭菌进料管道加入到乳化罐中，将原料药溶液与基质搅拌均匀。
在乳膏灌封机内增加净化和层流系统，实现无菌灌封。由于生物类药物对热最敏感，因此，为保证生物活性在生物原料药溶液中加入了不低于10％的甘油，降低体系极性，保持生物活性更稳定。同时，在乳膏基质中也需要加入不低于乳膏基质总重量10％的甘油，甘油添加在水相物料中，同其它水相物料一同灭菌和乳化。
有益效果：本发明通过设计严密的无菌工艺路线，实现物料、设备、管道在线灭菌，物料的转移通过密闭无菌管道完成。通过在乳膏灌封机增加层流系统，使灌封区的洁净级别达到A级。通过控制工艺环境的洁净度和物料温度及环境温度，对生产工艺起到辅助作用。在工艺、物料、装置三者协同作用下真正实现无菌生物类乳膏药物的生产，弥补了生物类外用制剂生产的空白，更为重要的是，解决了生物药物活性易失活的难题，确保无菌工艺过程中生物药物的生物活性。
附图说明
图1为本发明的工艺流程图。
具体实施方式
下面通过具体实施例详述本发明，但不限制本发明的保护范围。如无特殊说明，本发明所采用的实验方法均为常规方法，所用实验器材、材料、试剂等均可从商业途径获得。
实施例1
(1)称取基质原料、辅料分别置于水相罐和油相罐中，水相物料在121℃灭菌处理20min，油相物料在150℃灭菌处理30min；然后经过无菌密闭管道送至乳化罐中进行乳化处理，形成乳化基质；
(2)将乳化基质温度降至25℃以下，取样检验，将含10wt％甘油的原料药溶液通过乳化罐进料口及无菌管道加入乳化罐中与乳化基质按照质量比1:40-1:50混合均匀，制备单抗乳膏；原料药溶液的组分是：2mg/ml单克隆抗体、20％甘油、0.1M PBS。
(3)将步骤(2)制备的单抗乳膏经乳膏灌封机进行无菌灌封、包装、入库。
实施例2
本实施例以抗人白细胞介素-8单抗乳膏为例，阐述生物无菌乳膏药物的生产过程。抗人白细胞介素-8单抗乳膏是一种治疗银屑病和湿疹的外用乳膏剂，其主要药效成分是单克隆抗体，是国家一类生物制品药物。它通过皮肤用药直接作用于患处，不仅比注射用药大大减少剂量，而且不产生任何副作用。
本实施例工艺路线如下：
1.基质配方：(以100kg为例)
油相 重量(kg) 水相 重量(kg)
二甲基硅油 20 甘油 20
液状石蜡 10 平平加-20 0.36
硬脂酸 10 柔软剂SG-9 0.84
十六醇 1 羟苯乙酯 0.1
十八醇 3 注射用水 34.7
基质配方中含有20％的甘油，能较好的保护蛋白质的生物活性。
2.生产工艺：
(1)称取基质原料、辅料分别置于水相罐和油相罐中，水相物料在121℃灭菌处理20min，油相物料在150℃灭菌处理30min；然后经过无菌密闭管道送至乳化罐中进行乳化处理，形成乳化基质；
(2)将乳化基质温度降至25℃以下，取样检验，将含20％甘油的原料药溶液经过除菌过滤，达到无菌标准。然后将原料药溶液通过乳化罐进料口及无菌管道加入乳化罐中与乳化基质混合均匀，原料药加入时基质的温度在23℃，制备单抗乳膏；
(3)药品内包材铝塑管(铝管或塑料管)灌封前进行辐射或过氧化氢熏蒸灭菌。将步骤(2)制备的单抗乳膏经乳膏灌封机进行无菌灌封、包装、入库。
对连续三批(20180301；20180302；20180303)用上述方法制备的抗人白细胞介素—8单抗乳膏进行质量性能测试，结果如下表所示：
表1：
表2：
表3：
以上所述，仅为本发明创造较佳的具体实施方式，但本发明创造的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明创造披露的技术范围内，根据本发明创造的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明创造的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种生物无菌乳膏药物的生产方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)称取基质原料、辅料分别置于水相罐和油相罐中，水相物料在100-130℃灭菌处理15-30min，油相物料在100-160℃灭菌处理15-45min；然后经过无菌密闭管道送至乳化罐中进行乳化处理，形成乳化基质；
(2)将乳化基质温度降至25℃以下，取样检验，将含至少10wt％甘油的原料药溶液通过乳化罐进料口及无菌管道加入乳化罐中与乳化基质按照质量比1:40-1:50混合均匀，制备单抗乳膏；
(3)将步骤(2)制备的单抗乳膏经乳膏灌封机进行无菌灌封、包装、入库。
2.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于，水相物料在121℃灭菌处理20min，油相物料在150℃灭菌处理30min。
3.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于，所述原料药溶液的组分是：2mg/ml单克隆抗体、10-20％甘油、0.1MPBS。
4.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于，所述步骤(2)中，原料药溶液与乳化基质混合时，原料药溶液的温度是22-24℃。
5.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于，以乳化基质总质量计，油相罐中包含以下组分：二甲基硅油15～23％、液状石蜡8～12％、硬脂酸8～12％、十六醇0.8～1.2％、十八醇2.5～3.5％；水相罐中包含以下组分：甘油10～25％、平平加0.35～0.4％、柔软剂0.75～0.9％、羟苯乙酯0.1％、注射用水30～45％。
6.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于，所述步骤(1)中，以乳化基质总质量计，油相罐中包含以下组分：二甲基硅油20％、液状石蜡10％、硬脂酸10％、十六醇1％、十八醇3％；水相罐中包含以下组分：甘油20％、平平加0.36％、柔软剂0.84％、羟苯乙酯0.1％、注射用水34.7％。
7.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于，所述原料药溶液的组分是：2mg/ml抗人白细胞介素-8、20％甘油、0.1MPBS。
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