CN109476616B - 哌嗪基甲酮naaa抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本文尤其公开了用于调节N‑酰基乙醇胺酸酰胺酶活性，以治疗病理状态，包括疼痛、炎性病状或神经退行性病症的组合物和方法。

Description

哌嗪基甲酮NAAA抑制剂
本申请要求保护2016年5月17日提交的美国临时申请第62/337,744号的权益，该临时申请通过引用整体并入本文并用于所有目的。
关于在联邦资助研究和开发下所做发明的权利的声明
本发明受政府支持在国立卫生研究院授予的授权号1R43NS092123下完成。政府拥有本发明的某些权利。
背景技术
N-酰基乙醇胺酸酰胺酶(NAAA)是一种半胱氨酸酰胺酶，在饱和或单不饱和脂肪酸乙醇酰胺(FAE)，诸如棕榈酰乙醇酰胺(PEA)和油酰乙醇胺(OEA)的分解代谢中起核心作用。与其它FAE相比，NAAA对PEA表现出偏好。PEA是由大多数哺乳动物细胞产生的脂质。PEA参与炎症和疼痛过程的调节，减轻外周炎症，并发挥抗伤害性感受作用。局部和全身性施用PEA减轻了由化学刺激物、神经损伤或炎症引起的疼痛行为。NAAA在炎症细胞中高度表达。NAAA抑制提供了在炎性应激条件下通过阻断其降解而维持内源性PEA和OEA水平的优点。
一直需要显示出适于全身性施用的适当药理学和药代动力学特征，并且可用于治疗病症诸如疼痛、炎症和神经退行性病症及疾病状态的化合物。本发明尤其通过提供NAAA的小分子抑制剂以及用于治疗疼痛、炎症和神经退行性病症的方法来解决这些以及其它问题，对于所述疾病目前还没有有价值的药理学治疗。
发明内容
一方面，本文提供了一种具有下式的化合物：
R1独立地为卤素、-CF3、-Cl3、-CI3、-CBr3、-CHF2、-CHCl2、-CHI2、-CHBr2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2I、-OCH2Br、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCHBr2、-OCF3、-OCl3、-OCI3、-OCBr3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的杂烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环烷基、经取代或未取代的芳基或经取代或未取代的杂芳基。R2独立地为卤素、-CF3、-Cl3、-CI3、-CBr3、-CHF2、-CHCl2、-CHI2、-CHBr2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2I、-OCH2Br、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCHBr2、-OCF3、-OCl3、-OCI3、-OCBr3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的杂烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环烷基、经取代或未取代的芳基或经取代或未取代的杂芳基。R3独立地为卤素、-CF3、-Cl3、-CI3、-CBr3、-CHF2、-CHCl2、-CHI2、-CHBr2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2I、-OCH2Br、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCHBr2、-OCF3、-OCl3、-OCI3、-OCBr3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的杂烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环烷基、经取代或未取代的芳基或经取代或未取代的杂芳基。符号Y为S或O。符号zl独立地为0至4的整数。符号z2独立地为0至8的整数。
另一方面，本文提供了一种式(I)的化合物，其中所述化合物不具有下式：
一方面提供了一种包括药学上可接受的赋形剂和如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
一方面提供了一种抑制N-酰基乙醇胺酸酰胺酶的方法，所述方法包括使N-酰基乙醇胺酸酰胺酶与如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
另一方面提供了治疗病理状态、炎性病状或神经退行性病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面提供了治疗病理状态、炎性病状或神经退行性病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的NAAA抑制剂和附加药剂。
附图说明
图1。说明NAAA使饱和和单不饱和脂肪酸乙醇酰胺(例如PEA，1)水解成脂肪酸(例如棕榈酸，2)和乙醇胺的化学方案。
图2。NAAA抑制剂的代表性实例及化合物7的SAR研究结果。
图3A-3B。化合物8通过非共价机制抑制NAAA。图3A是说明LC-MS轨迹(上部轨迹)的图表，如插图所示，显示共价抑制剂4与含有NAAA催化C126(C126TSIVAQDSR)的肽形成加合物，而化合物8或其媒介物(DMSO)没有此类效应(下部轨迹)。图3B是说明共价抑制剂4(上部直方图)或化合物8(下部直方图)与NAAA(阴影柱)或单独的缓冲液(无阴影柱)一起温育并在蛋白质沉淀后在上清液中量化的结果的直方图。柱：平均值±SEM，n＝3。
图3C。色谱凝胶的照片[上部：荧光数据；下部：考马斯亮蓝染色(负载对照)]，说明了在添加探针5前2小时，用媒介物(2％DMSO)、4或8温育的hNAAA过表达HEK293细胞的溶酶体提取物。通过点击化学法插入若丹明荧光团。箭头指示NAAA条带。
图4A-4B。小鼠中化合物8的药代动力学和药效学特性。图4A是说明口服施用(10mg/kg)后血浆(黑色圆圈)或脑(灰色三角形)中化合物8的水平的图表。图4B是说明化合物8(30mg/kg)对脑中PEA、OEA和花生四烯酰乙醇胺(AEA)水平的影响的时程的直方图。结果表示为平均值±SEM，n＝3。*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001，单因素方差分析(one-wayANOVA)。
图5A-5B。说明化合物8或媒介物对实验性变应性脑脊髓炎(EAE)小鼠和虚假免疫对照的临床评分(图5A)和体重(图5B)的影响的时程的图表。结果表示为平均值±SEM，n＝30。*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001，双因素方差分析，接着是Bonferroni事后检验。
图6。来自用DMSO(下部色谱图)进行的对照温育、用共价NAAA抑制剂化合物4(中间色谱图)和用化合物8(上部色谱图)进行温育的总hNAAA消化液的提取离子色谱图。
图7。说明动力学分析的图表和相应表格，其揭示化合物8通过非竞争性(例如非共价)机制抑制NAAA。
图8A-8C、图8D(包括图D’插图)、图8E(包括图E’插图)和图8F(包括图F’插图)。免疫接种后15天处死的首次用于实验的(图A、D和D’)经媒介物处理的EAE小鼠(图B、E和E’)和经化合物8处理的EAE小鼠的脊髓横截面显微照片。切片经H&E染色(图A-C)。在经媒介物处理的小鼠中观察到脑膜表面、血管周围区域和间质区上的广泛炎性浸润区域(图B)。通过化合物8亚慢性施用明显减少了单核细胞浸润(图C)。对经Ibal免疫染色的脊髓切片的分析(图D-F)揭示，发炎区域由活化小胶质细胞高度聚集(图E和E’)，而在经8处理的小鼠的切片中Ibal信号显著减少(图F和F’)。
图9A-9B。说明在血浆(图9A)和脑(图9B)中不同浓度的化合物19702的药代动力学数据的图表。
图10A-10D。说明竞争性测定结果的色谱凝胶照片。图10A：化合物16261是指表9中的化合物1。化合物19658是指表9中的化合物11。化合物19666是指表9中的化合物12。化合物19685是指表9中的化合物35。化合物19719是指表9中的化合物36。图10B-10D：化合物19666是指表9中的化合物12。化合物19702是指表9中的化合物19。化合物19719是指表9中的化合物36。化合物19732是指表9中的化合物22。化合物19802是指表2中的化合物43。抑制剂与共价荧光探针竞争相同活性位点。
图11A-11H。对于选定的苯并噻唑和选定的苯并噁唑利用4.0μM的纯化hNAAA和1.0μM的化合物浓缩物进行的基于配体的测定的LC/MS分析。化合物16296(图11A)是指表9中的化合物2，化合物19702(图11B)是指表9中的化合物19，化合物19881(图11C)是指表9中的化合物X40，化合物20022(图11D)是指表9中的化合物41，17636(图11E)是指表9中的化合物6，化合物19802(图11F)是指表9中的化合物43，化合物19877(图11G)是指表9中的化合物28，并且化合物19862(图11H)是指表9中的化合物27。
图12A-12B。说明化合物19702在帕金森氏病的6-羟基多巴胺(6-OHDA)模型中的作用的直方图。小鼠接受30mg/kg的ARN19702，每天两次，持续21天。在病变后第22天进行自主活动试验(转棒，图12A)，并且在病变后第23天评价阿朴吗啡(apomorphine)诱导的(图12B)旋转行为。所有小鼠在转棒装置上经过预先训练：训练由三个时期组成，各持续180秒，在试验前一天进行。最终试验(三个时期，各持续210秒)以15rpm至40rpm的加速速率进行。试验间期，给予小鼠至少2分钟的休息，以便减轻应激和疲劳。腹膜内施用1mg/kg阿朴吗啡后1小时测量阿朴吗啡诱导的对侧旋转。*t-检验p＜0.05。化合物19702是指表9中的化合物19。
图13。说明化合物19702(单次口服施用，3-30mg/kg)或媒介物对热痛觉过敏的影响的时程的图表。在雄性Swiss小鼠(20g)中通过坐骨神经结扎而诱导慢性神经源性疼痛，并且在口服施用化合物19702(剂量以mg/kg表示)或其媒介物后监测疼痛相关行为。*P＜0.05；**P＜0.01；***或###P＜0.001。
图14A-14F。说明重复施用化合物19702和加巴喷丁(gabapentin)(50mg/kg)的作用的直方图，其中在雄性Swiss小鼠(20g)中通过坐骨神经结扎而诱导慢性神经源性疼痛，并且在口服施用ARN19702(剂量以mg/kg表示)或其媒介物后监测疼痛相关行为。图14A-14C说明在七(7)天过程中化合物19702和加巴喷丁的作用。图14D-F说明在(14)天过程中化合物19702和加巴喷丁的作用。*或#P＜0.05；**或##P＜0.01；***或###P＜0.001。
图15。说明化合物19702(单次口服施用，0.1-3mg/kg)或媒介物对足爪体积的影响的时程的图表，其中在雄性Swiss小鼠(20g)中通过足底内注射福尔马林(formalin)稀释溶液而诱导急性疼痛。在口服施用化合物19702(剂量以mg/kg表示)或其媒介物后监测疼痛相关行为。*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001。
图16。说明化合物19702(单次口服施用，0.1-3mg/kg)或媒介物对足爪体积的影响的时程的直方图，其中在雄性Swiss小鼠(20g)中通过足底内注射福尔马林稀释溶液而诱导急性疼痛。在口服施用化合物19702(剂量以mg/kg表示)或其媒介物后监测疼痛相关行为。*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001。
图17。说明化合物19702(单次口服施用，0.1-3mg/kg，在卡拉胶(carrageenan)之前30分钟给予)或媒介物对足爪肿胀的影响的时程的图表。在雄性Swiss小鼠(20g)中通过足底内注射卡拉胶诱导炎性水肿和疼痛，并且在口服施用化合物19702(剂量以mg/kg表示)或其媒介物后监测疼痛相关行为。*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001。
图18A-18B。说明口服施用化合物19702或其媒介物(单次口服施用0.1mg/kg、.3mg/kg、1mg/kg和-3mg/kg，在卡拉胶之前30分钟给予)对机械性痛觉超敏(图18A)和热痛觉过敏(图18B)的影响的时程的直方图。在雄性Swiss小鼠(20g)中通过足底内注射卡拉胶诱导炎性水肿和疼痛，并且在口服施用化合物19702(剂量以mg/kg表示)或其媒介物后监测肿胀和疼痛相关行为。从左到右显示的时间0、2、4、6、24、48、72和96(小时)的代表性直方图柱分别表示媒介物、.1mg/kg化合物19702、.3mg/kg化合物19702、1mg/kg化合物19702和3mg/kg化合物19702。*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001。
图19-21。说明化合物19702(单次口服施用，1-30mg/kg)或其媒介物对因在雄性Swiss小鼠(20g)右后足爪上产生手术切口而诱导的急性疼痛的影响的时程的直方图。在口服施用化合物19702(剂量以mg/kg表示)或其媒介物后监测关于机械性痛觉过敏(图19)、热(热)痛觉过敏(图20)和机械性痛觉超敏(图20)的疼痛相关行为。*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001。
图22A-22F。说明用化合物19702处理暴露于6-羟基多巴胺(6-OHDA)的野生型小鼠发挥一组神经保护作用的直方图，所述神经保护作用包括在SN中，提高的TH+神经元的存活(图22A)并且在纹状体中，增加的多巴胺和多巴胺代谢物含量(图22B)和更高的TH+纤维密度(图22C)，减弱的对阿朴吗啡的行为反应(图22D)，以及延长的在转棒试验中落下的潜伏期(图22E)，并降低的死亡率(图22F)。*或#P＜0.05；**或##P＜0.01；***或###P＜0.001。
具体实施方式
本文描述了由哌嗪苯并噻唑或苯并噁唑骨架组成的新型NAAA抑制剂。
在实施方案中，本公开的化合物对NAAA有效、有选择性，并且可口服使用。
在实施方案中，本公开的化合物通过非共价和非竞争性机制抑制NAAA活性。
在实施方案中，本文所述的化合物穿过血脑屏障，升高中枢神经系统中的棕榈酰乙醇酰胺(PEA)和油酰乙醇酰胺(OEA)水平，并且在治疗病理状态方面产生显著疗效，所述病理状态例如炎性病状、神经退行性病症、疼痛、角膜新血管形成、糖尿病视网膜病变、干性黄斑变性、偏头痛、神经病变、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、灼痛、糖尿病性神经病变、慢性疼痛、伤害性疼痛、复杂性局部疼痛综合征(CRPS)、神经源性疼痛(包括但不限于神经性疼痛、中枢性疼痛和传入神经阻滞性疼痛)、末梢性或多发性神经性疼痛、中毒性神经病变、化疗剂和抗病毒剂引起的慢性神经病变、伤害性疼痛或尿毒症诱导的瘙痒、癌症相关的疼痛、不同来源的恶性肿瘤、红细胞增多症、黄疸或胆汁淤积、缺铁症、足癣、干燥症、伤口愈合、甲状腺疾病、甲状旁腺功能亢进或更年期、舌咽神经痛、枕神经痛、疼痛、带状疱疹后神经痛、早产儿视网膜病变、窦性头痛、三叉神经痛或湿性黄斑变性。
在实施方案中，本文提供了治疗慢性疼痛病状的方法，慢性疼痛病状包括神经性疼痛、伤害性疼痛和与慢性健康状况(因为此类状况常常是实质性应激源)相关的慢性或间歇性疼痛及神经炎症或神经退行性病症(例如，多发性硬化和帕金森氏病)。
I.定义
在本公开中，“包含”、“含有”和“具有”等可以具有美国专利法中赋予它们的含义，并且可以意为“包括”等。“基本上由......组成”或“基本上组成”同样具有美国专利法中赋予的含义，并且该术语是开放式的，允许存在多于所列举的内容，只要所列举的内容的基本或新颖特征是不会因存在多于所列举的内容而改变，但不包括现有技术实施方案。
本文使用的缩写具有其在化学和生物学领域中的常规含义。本文阐述的化学结构和化学式根据化学领域中已知的化学价标准规则构建。
当取代基由其从左到右书写的常规化学式指定时，其同样涵盖从右到左书写结构所产生的化学上相同的取代基，例如-CH2O-等同于-OCH2-。
除非另有说明，否则术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分，意指可以是完全饱和的、单不饱和或多不饱和的直链(即，无支链)或支链碳链(或碳)或其组合，并且可包括具有指定碳原子数的单价、二价和多价基团(即，C1-C10意指1至10个碳原子)。烷基为未环化链。饱和烃基的实例包括但不限于诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、(例如)正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构体等基团。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的基团。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基及高级同系物和异构体。烷氧基是通过氧接头(-O-)与分子的其余部分连接的烷基。
除非另有说明，否则术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分，意指衍生自烷基的二价基团，例如但不限于-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基(或亚烷基)将具有1至24个碳原子，本文优选具有10个或更少碳原子的那些基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是较短链的烷基或亚烷基，通常具有8个或更少的碳原子。除非另有说明，否则术语“亚烯基”本身或作为另一取代基的一部分意指衍生自烯烃的二价基团。
除非另有说明，否则术语“杂烷基”本身或与另一术语组合意指稳定的直链或支链或其组合，包括至少一个碳原子和至少一个杂原子(例如，O、N、P、S、B、As或Si)，并且其中氮和硫原子可任选被氧化，并且氮杂原子可任选被季铵化。杂原子(例如，O、N、P、S、B、As或Si)可以置于杂烷基的任何内部位置或者烷基与分子其余部分连接的位置。杂烷基为未环化链。实例包括但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。最多两个或三个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。杂烷基部分可包括一个杂原子(例如，O、N、P、S、B、As或Si)。杂烷基部分可包括两个任选不同的杂原子(例如，O、N、P、S、B、As或Si)。杂烷基部分可包括三个任选不同的杂原子(例如，O、N、P、S、B、As或Si)。杂烷基部分可包括四个任选不同的杂原子(例如，O、N、P、S、B、As或Si)。杂烷基部分可包括五个任选不同的杂原子(例如，O、N、P、S、B、As或Si)。杂烷基部分可包括多达8个任选不同的杂原子(例如，O、N、P、S、B、As或Si)。
类似地，除非另有说明，否则术语“亚杂烷基”本身或作为另一取代基的一部分意指衍生自杂烷基的二价基团，例如但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于亚杂烷基而言，杂原子也可占据任一个或两个链末端(例如，亚烷氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。此外，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团而言，书写连接基团公式的方向并不暗示连接基团的定向。例如，式-C(O)2R′-表示-C(O)2R′-和-R′C(O)2-两者。如上所述，如本文中所用，杂烷基包括通过杂原子与分子其余部分连接的那些基团，诸如-C(O)R′、-C(O)NR′、-NR′R″、-OR′、-SR′和/或-SO2R′。在叙述“杂烷基”，然后叙述特定的杂烷基，诸如-NR′R″等时，应理解术语杂烷基和-NR′R″不是冗余或互相排斥的。相反，叙述特定的杂烷基是为了增加清晰度。因此，术语“杂烷基”在本文中不应解释为排除特定的杂烷基，例如-NR′R″等。
除非另有说明，否则术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其它术语组合，分别意指“烷基”和“杂烷基”的环状形式。环烷基和杂环烷基不是芳香族。另外，对于杂环烷基而言，杂原子可以占据杂环与分子其余部分连接的位置。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。“亚环烷基”和“亚杂环烷基”单独或作为另一取代基的一部分，分别意指衍生自环烷基和杂环烷基的二价基团。
除非另有说明，否则术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子。另外，诸如“卤代烷基”的术语意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另有说明，否则术语“酰基”意指-C(O)R，其中R为经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂烷基、经取代或未取代的杂环烷基、经取代或未取代的芳基或经取代或未取代的杂芳基。
除非另有说明，否则术语“芳基”意指多不饱和芳族烃取代基，其可以是单环或稠合在一起(即稠环芳基)或共价连接的多个环(优选1至3个环)。稠环芳基是指稠合在一起的多个环，其中至少一个稠环为芳基环。术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子诸如N、O或S的芳基基团(或环)，其中氮和硫原子任选被氧化，并且氮原子任选被季铵化。因此，术语“杂芳基”包括稠环杂芳基基团(即，稠合在一起的多个环，其中至少一个稠环为杂芳环)。5，6-稠环亚杂芳基是指两个稠合在一起的环，其中一个环为5元而另一个环为6元，并且其中至少一个环为杂芳基环。同样地，6，6-稠环亚杂芳基是指两个稠合在一起的环，其中一个环为6元且另一个环也为6元，并且其中至少一个环为杂芳基环。并且6，5-稠环亚杂芳基是指两个稠合在一起的环，其中一个环为6元而另一个环为5元，并且其中至少一个环为杂芳基环。杂芳基基团可以通过碳或杂原子与分子其余部分连接。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、嘌呤基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基苯并咪唑基、苯并呋喃、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-二苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述芳基和杂芳基环系各自的取代基选自下述可接受的取代基。“亚芳基”和“亚杂芳基”，单独或作为另一取代基的一部分，分别意指衍生自芳基和杂芳基的二价基团。杂芳基取代基可以-O-键合到环杂原子氮上。
螺环是其中相邻的环通过单个原子连接的两个或更多个环。螺环内的各个环可以相同或不同。螺环中的各个环可以是经取代或未取代的，并且可以具有与一组螺环内的其它各个环不同的取代基。螺环中各个环的可能取代基是相同环在不为螺环的一部分时的可能取代基(例如环烷基或杂环烷基环的取代基)。螺环可以是经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的亚环烷基、经取代或未取代的杂环烷基或经取代或未取代的亚杂环烷基并且螺环基团内的各个环可以是前一列表中的任一种，包括具有一种类型的所有环(例如所有环均为经取代的亚杂环烷基，其中每个环可以是相同或不同的经取代的亚杂环烷基)。当提及螺环环系时，杂环状螺环意指其中至少一个环为杂环并且其中每个环可以是不同环的螺环。当提及螺环环系时，经取代的螺环意指至少一个环被取代且每个取代基可任选地不同。
符号表示化学部分与分子或化学式其余部分的连接点。
如本文中所用，术语“氧代”意指与碳原子双键键合的氧。
术语“烷基亚芳基”是与亚烷基部分(本文也称为亚烷基接头)共价连接的亚芳基部分。在实施方案中，烷基亚芳基具有下式：
烷基亚芳基可以在亚烷基部分或亚芳基接头上(例如，在碳2、3、4或6处)经卤素、氧代、-N3、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-CHO、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2CH3-SO3H、、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、经取代或未取代的C1-C5烷基或经取代或未取代的2-5元杂烷基)取代(例如，经取代基取代)。在实施方案中，烷基亚芳基是未取代的。
以上每个术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”和“杂芳基”)包括所示基团的经取代和未取代形式。下面提供了每种类型的基团的优选取代基。
烷基和在烷基基团(包括那些常常称为亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基)的取代基可以是选自但不限于以下的多种基团中的一种或多种：-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NR″C(O)2R′、-NR-C(NR′R″R″′)＝NR″″、-NR-C(NR′R″)＝NR″′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NRSO2R′、-NR′NR″R″′、-ONR′R″、-NR′C(O)NR″NR″′R″″、-CN、-NO2、-NR′SO2R″、-NR′C(O)R″、-NR′C(O)-OR″、-NR′OR″，数量范围为零至(2m′+1)，其中m′是此类基团中碳原子的总数。R、R′、R″、R″′和R″″各自优选独立地指氢、经取代或未取代的杂烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环烷基、经取代或未取代的芳基(例如，经1-3个卤素取代的芳基)、经取代或未取代的杂芳基、经取代或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基或芳基烷基。本文所述的化合物包括多于一个R基团时，例如，如同每个R′、R″、R″′和R″″基团在存在多于一个这些基团时那样独立地选择每个R基团。当R′和R″连接到相同的氮原子上时，它们可以与氮原子结合形成4-、5-、6-或7-元环。例如，-NR′R″包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据上面对取代基的讨论，本领域技术人员将理解，术语“烷基”意在包括含有与除氢基团以外的基团键合的碳原子的基团，例如卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
与对烷基基团描述的取代基相似，芳基和杂芳基的取代基是变化的并且选自，例如：-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NR″C(O)2R′、-NR-C(NR′R″R″′)＝NR″″、-NR-C(NR′R″)＝NR″′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NRSO2R′、-NR′NR″R″′、-ONR′R″、-NR′C(O)NR″NR″′R″″、-CN、-NO2、-R′、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基、-NR′SO2R″、-NR′C(O)R″、-NR′C(O)-OR″、-NR′OR″，其数量范围为零至芳环环系上的开放化合价的总数；并且其中R′、R″、R″′和R″″优选独立地选自氢、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的杂烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环烷基、经取代或未取代的芳基和经取代或未取代的杂芳基。当本文所述的化合物包括多于一个R基团时，例如，如同每个R′、R″、R″′和R″″基团在存在多于一个这些基团时那样独立地选择每个R基团。
环(例如环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基)的取代基可以描绘为在环上而不是在环的特定原子上的取代基(通常称为浮动取代基)。在此类情况下，取代基可以连接到任何环原子上(遵守化学价规则)，并且在稠环或螺环的情况下，描绘为与稠环或螺环的一个成员相缔合的取代基(单环上的浮动取代基)可以是任何稠环或螺环上的取代基(多个环上的浮动取代基)。当取代基连接到环上而不是特定原子上(浮动取代基)，并且取代基的下标是大于1的整数时，多个取代基可以处于同一原子、同一环、不同原子、不同稠环、不同螺环上，并且每个取代基可任选地不同。当环与分子其余部分的连接点不限于单个原子(浮动取代基)时，连接点可以是环的任何原子，并且在稠环或螺环的情况下，可以是任何稠环或螺环的任何原子，同时遵守化学价规则。当环、稠环或螺环含有一个或多个环杂原子并且显示环、稠环或螺环具有一个或多个浮动取代基(包括但不限于与分子其余部分的连接点)时，浮动取代基可以与杂原子键合。当显示环杂原子结合到具有浮动取代基的结构或式中的一个或多个氢(例如具有两个连接环原子的键和连接氢的第三个键的环氮)时，当杂原子与浮动取代基键合时，取代基将被理解为置换氢，同时遵守化学价的规则。
可任选地连接两个或更多个取代基以形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。此类所谓的成环取代基通常但不一定与环状基础结构相连。在一个实施方案中，成环取代基连接到基础结构的相邻成员上。例如，连接到环状基础结构的相邻成员的两个成环取代基产生稠环结构。在另一个实施方案中，成环取代基连接到基础结构的单个成员上。例如，连接到环状基础结构的单个成员上的两个成环取代基产生螺环结构。在另一个实施方案中，成环取代基连接到基础结构的非相邻成员上。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地形成式-T-C(O)-(CRR′)q-U-的环，其中T和U独立地为-NR-、-O-、-CRR′-或单键，并且q是0至3的整数。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地被式-A-(CH2)r-B-的取代基置换，其中A和B独立地为-CRR′-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或单键，且r是1至4的整数。这样形成的新环的其中一个单键可任选地被双键置换。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地被式-(CRR′)s-X′-(C″R″R″′)d-的取代基置换，其中s和d独立地为0至3的整数，并且X′为-O-、-NR′、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′-。取代基R、R′、R″和R″′优选独立地选自氢、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的杂烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环烷基、经取代或未取代的芳基和经取代或未取代的杂芳基。
如本文中所用，术语“杂原子”或“环杂原子”意在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)、硼(B)、砷(As)和硅(Si)。
如本文中所用，“取代基”意指选自以下部分的基团：
(A)氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和
(B)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其经选自以下的至少一个取代基取代：
(i)氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和
(ii)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其经选自以下的至少一个取代基取代：
(a)氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和
(b)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其经选自以下的至少一个取代基取代：氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基。
如本文所用，“大小受限的取代基”或“大小受限的取代基基团”意指选自如上针对“取代基”描述的所有取代基的基团，其中每个经取代或未取代的烷基是经取代或未取代的C1-C20烷基，每个经取代或未取代的杂烷基是经取代或未取代的2至20元杂烷基，每个经取代或未取代的环烷基是经取代或未取代的C3-C8环烷基，每个经取代或未取代的杂环烷基是经取代或未取代的3至8元杂环烷基，每个经取代或未取代的芳基是经取代或未取代的C6-C10芳基，并且每个经取代或未取代的杂芳基是经取代或未取代的5至10元杂芳基。
如本文所用，“低级取代基”或“低级取代基基团”意指选自如上针对″取代基″描述的所有取代基的基团，其中每个经取代或未取代的烷基是经取代或未取代的C1-C8烷基，每个经取代或未取代的杂烷基是经取代或未取代的2至8元杂烷基，每个经取代或未取代的环烷基是经取代或未取代的C3-C7环烷基，每个经取代或未取代的杂环烷基是经取代或未取代的3-7元杂环烷基，每个经取代或未取代的芳基是经取代或未取代的C6-C10芳基，并且每个经取代或未取代的杂芳基是经取代或未取代的5至9元杂芳基。
在一些实施方案中，在本文化合物中描述的每个经取代的基团经至少一个取代基基团取代。更具体地，在一些实施方案中，在本文化合物中描述的每个经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基、经取代的杂芳基、经取代的亚烷基、经取代的亚杂烷基、经取代的亚环烷基、经取代的亚杂环烷基、经取代的亚芳基和/或经取代的亚杂芳基经至少一个取代基基团取代。在其它实施方案中，至少一个或所有这些基团经至少一个大小受限的取代基基团取代。在其它实施方案中，至少一个或所有这些基团经至少一个低级取代基基团取代。
在本文化合物的其它实施方案中，每个经取代或未取代的烷基可以是经取代或未取代的C1-C20烷基，每个经取代或未取代的杂烷基是经取代或未取代的2至20元杂烷基，每个经取代或未取代的环烷基是经取代或未取代的C3-C8环烷基，每个经取代或未取代的杂环烷基是经取代或未取代的3至8元杂环烷基，每个经取代或未取代的芳基是经取代或未取代的C6-C10芳基，和/或每个经取代或未取代的杂芳基是经取代或未取代的5至10元杂芳基。在本文化合物的一些实施方案中，每个经取代或未取代的亚烷基是经取代或未取代的C1-C20亚烷基，每个经取代或未取代的亚杂烷基是经取代或未取代的2至20元亚杂烷基，每个经取代或未取代的亚环烷基是经取代或未取代的C3-C8亚环烷基，每个经取代或未取代的亚杂环烷基是经取代或未取代的3-8元亚杂环烷基，每个经取代或未取代的亚芳基是经取代或未取代的C6-C10亚芳基，和/或每个经取代或未取代的亚杂芳基是经取代或未取代的5至10元亚杂芳基。
在一些实施方案中，每个经取代或未取代的烷基是经取代或未取代的C1-C8烷基，每个经取代或未取代的杂烷基是经取代或未取代的2至8元杂烷基，每个经取代或未取代的环烷基是经取代或未取代的C3-C7环烷基，每个经取代或未取代的杂环烷基是经取代或未取代的3-7元杂环烷基，每个经取代或未取代的芳基是经取代或未取代的C6-C10芳基，和/或每个经取代或未取代的杂芳基是经取代或未取代的5至9元杂芳基。在一些实施方案中，每个经取代或未取代的亚烷基是经取代或未取代的C1-C8亚烷基，每个经取代或未取代的亚杂烷基是经取代或未取代的2至8元亚杂烷基，每个经取代或未取代的亚环烷基是经取代或未取代的C3-C7亚环烷基，每个经取代或未取代的亚杂环烷基是经取代或未取代的3-7元亚杂环烷基，每个经取代或未取代的亚芳基是经取代或未取代的C6-C10亚芳基，和/或每个经取代或未取代的亚杂芳基是经取代或未取代的5至9元亚杂芳基。在一些实施方案中，所述化合物是下面实施例部分、附图或表中列出的化学物质。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；对映异构体、外消旋体、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体异构体形式(对于氨基酸而言可以根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-或定义为(D)-或(L)-)以及单个异构体涵盖在本发明的范围内。本发明的化合物不包括在本领域中已知太不稳定以致不能合成和/或分离的那些化合物。本发明意在包括呈外消旋形式和光学纯形式的化合物。光学活性(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术分解。当本文所述的化合物含有烯键或其它几何不对称中心时，并且除非另有说明，否则其意图是所述化合物包括E和Z几何异构体。
如本文中所用，术语“异构体”是指具有相同数量和种类的原子，并因此具有相同分子量，但在原子结构排列或构型方面不同的化合物。
如本文中所用，术语“互变异构体”是指平衡存在并且易于从一种异构形式转化为另一种的两种或更多种结构异构体中的一种。
对于本领域技术人员显而易见的是，本发明的某些化合物可以以互变异构形式存在，所有此类化合物的互变异构形式都在本发明的范围内。
除非另有说明，否则本文描绘的结构也意在包括该结构的所有立体化学形式；即，每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体和非对映异构体混合物都在本发明的范围内。
除非另有说明，否则本文描绘的结构还意在包括仅在一种或多种同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚置换，或碳被富含13C-或14C的碳置换以外，具有本发明结构的化合物都在本发明的范围内。
除非另有说明，否则本文描绘的结构还意在包括仅在一种或多种同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚置换，或碳被富含13C-或14C的碳置换以外，具有本发明结构的化合物都在本发明的范围内。
本发明化合物还可以在构成此类化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素放射性标记，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。无论是否具有放射性，本发明化合物的所有同位素变型都包括在本发明的范围内。
应当注意，在整个申请中，替代物用马库西群组(Markush group)形式书写，例如，每个氨基酸位置含有多于一种的可能氨基酸。特别考虑的是，马库西群组的每个成员应该单独考虑，从而包括另一个实施方案，并且马库西群组不应读作单个单元。
“类似物”根据其在化学和生物学中的普通含义使用，并且是指在结构上与另一种化合物(即，所谓的“参考”化合物)相似，但组成不同的化学化合物，例如，不同之处在于一个原子被不同元素的原子置换，或存在特定官能团，或一个官能团被另一官能团置换，或者参考化合物的一个或多个手性中心的绝对立体化学。因此，类似物是与参考化合物在功能和外观上相似或相当但在结构或来源方面不相似的化合物。
如本文中所用，术语“一”或“一个(一种)”意指一个或多个。另外，如本文中所用，短语“经[n]取代”意指特定基团可以经任何或所有命名的取代基中的一个或多个取代。例如，当基团诸如烷基或杂芳基基团经“未取代的C1-C20烷基或未取代的2至20元杂烷基”取代时，该基团可含一个或多个未取代的C1-C20烷基，和/或一个或多个未取代的2至20元杂烷基。
对本发明化合物的描述受到本领域技术人员已知的化学键合原理的限制。因此，当基团可以被许多取代基中的一个或多个取代时，选择此类取代以符合化学键合原理并且产生并非固有不稳定的和/或本领域普通技术人员已知可能在环境条件下，例如水性、中性和几种已知的生理条件不稳定的化合物。例如，杂环烷基或杂芳基通过环杂原子与分子其余部分连接，符合本领域技术人员已知的化学键合原理，从而避免固有不稳定的化合物。
术语“药学上可接受的盐”意在包括根据本文所述的化合物上发现的特定取代基，用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明的化合物含有相对酸性的官能度时，可以通过将此类化合物的中性形式与足量的所需碱(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触而获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能度时，可以通过将此类化合物的中性形式与足量的所需酸(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触而获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、甲磺酸等。还包括氨基酸的盐如精氨酸盐等，以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见例如，Berge等，“Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharmaceutical Science，1977，66，1-19)。本发明的某些具体化合物含有碱性及酸性官能度两者，这允许化合物转化为碱或酸加成盐。
因此，本发明的化合物可作为诸如与药学上可接受的酸的盐存在。本发明包括此类盐。此类盐的非限制性实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、丙酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐以及用氨基酸如谷氨酸形成的盐，和季铵盐(例如碘甲烷、碘乙烷等)。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法来制备。
化合物的中性形式优选地通过将盐与碱或酸接触并且以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式在某些物理特性，诸如在极性溶剂中的溶解度方面不同于各种盐形式。
除盐形式外，本发明还提供了呈前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是在生理条件下易于发生化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。本文所述化合物的前药可在施用后在体内转化。另外，前药可以通过化学或生物化学方法在离体环境中，例如当与合适的酶或化学试剂接触时转化为本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。通常，溶剂化形式与未溶剂化形式等效，并且涵盖在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以多种结晶或无定形形式存在。一般而言，所有物理形式对于本发明所考虑的用途而言是等效的，并且旨在属于本发明的范围内。
“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指有助于向受试者施用活性剂和受试者吸收的物质，并且可以包括在本发明的组合物中而不会对患者引起显著的毒理学不良作用。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸林格氏液(lactated Ringer’s)、普通蔗糖、普通葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味剂、盐溶液(如林格氏液)、醇、油、明胶、碳水化合物(诸如乳糖、直链淀粉或淀粉)、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷和着色剂等。此类制剂可以灭菌，并且如果需要，可以与不会和本发明的化合物产生有害反应的助剂混合，诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳香物质等。本领域技术人员将认识到其它药物赋形剂也可用于本发明。
术语“制剂”旨在包括活性化合物的调配物，其具有包封材料作为载体提供胶囊，其中有或无其它载体的活性组分被载体包围，从而与之缔合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可作为适于口服施用的固体剂型使用。
术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用，是指氨基酸残基的聚合物，其中所述聚合物可任选地与不是由氨基酸组成的部分偶联(例如，嵌段共聚物)。该术语适用于其中一个或多个氨基酸残基是相应天然存在的氨基酸的人工化学模拟物的氨基酸聚合物，以及天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。
当多肽或细胞是人工或工程化的，或衍生自或含有人工或工程化蛋白质或核酸(例如非天然或非野生型)时，它是“重组的”。例如，插入载体或任何其它异源位置，例如重组生物基因组中，使其与在自然界中发现那样通常位于多核苷酸侧翼的核苷酸序列不相关的多核苷酸是重组多核苷酸。在体外或体内由重组多核苷酸表达的蛋白质是重组多肽的实例。同样地，自然界中未出现的多核苷酸序列，例如天然存在的基因的变体是重组的。
“接触”根据其简单的普通含义使用，并且是指允许至少两种不同的物质(例如包括生物分子或细胞的化学化合物)变得足够近以反应、相互作用或物理触及的过程。然而应该认识到，所得反应产物可直接由添加的试剂之间的反应或来自一种或多种添加的试剂的可在反应混合物中产生的中间体产生。
术语“接触”可以包括允许两种物质反应、相互作用或物理触及，其中所述两种物质可以是如本文所述的化合物和蛋白质或酶。在一些实施方案中，接触包括允许本文所述的化合物与参与信号传导途径的蛋白质或酶相互作用。
如本文所定义，关于蛋白质的术语“活化”、“激活”等是指蛋白质从初始失活或减活状态转化为生物活性衍生物。该术语涉及活化或激活、敏化或上调信号转导或酶活性或疾病中减少的蛋白质的量。
如本文所定义，关于蛋白质-抑制剂相互作用的术语“抑制”等意指相对于不存在抑制剂时蛋白质的活性或功能，对蛋白质的活性或功能产生负面影响(例如降低)。在实施方案中，抑制意指相对于不存在抑制剂时蛋白质的浓度或水平对蛋白质的浓度或水平产生负面影响(例如降低)。在实施方案中，抑制是指减轻疾病或疾病症状。在实施方案中，抑制是指降低特定蛋白质靶标的活性。因此，抑制包括至少部分，部分或完全阻断刺激，减少、预防或延迟活化，或灭活、脱敏或下调信号转导或酶活性或蛋白质的量。在实施方案中，抑制是指由直接相互作用(例如抑制剂与靶蛋白结合)引起的靶蛋白活性的降低。在实施方案中，抑制是指由间接相互作用引起的靶蛋白活性的降低(例如抑制剂结合激活靶蛋白的蛋白质，从而阻止靶蛋白活化)。
术语“治疗”是指治疗或改善损伤、疾病、病理或病状(例如，病理状态、炎性病状或神经退行性病症)的任何成功标志，包括任何客观或主观参数，诸如消除；缓解；减轻症状或使患者更耐受损伤、病理或病状；减缓变性或衰退的速度；使最终变性点不那么令人虚弱；改善患者的身心健康。症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数；包括身体检查、神经精神病学检查和/或精神病学评估的结果。术语“治疗”及其各个变化形式可包括预防损伤、病理、病状或疾病(例如，病理状态、炎性病状或神经退行性病症)。在实施方案中，治疗是预防。在实施方案中，治疗不包括预防。在实施方案中，相对于对照，治疗导致生物标志物(例如，蛋白质、PEA或OEA)的水平增加。
“患者”或“有需要的受试者”是指患有或易患可通过施用本文提供的药物组合物来治疗的疾病或病状的活生物体。非限制性实例包括人、其它哺乳动物、牛、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、牛、鹿和其它非哺乳类动物。在一些实施方案中，患者为人。
“有效量”是相对于不存在化合物时足以使化合物实现所述目的(例如，实现其施用的效果，治疗疾病，降低酶活性，增加酶活性，减少信号传导途径，或减轻疾病或病状的一种或多种症状)的量。“有效量”的实例是足以有助于治疗、预防或减轻损伤或疾病(例如，病理状态、炎性病状或神经退行性病症)的一种或多种症状的量，也可以称为“治疗有效量”。一种或多种症状的“减轻”(以及该短语的语法等同短语)意指降低症状的严重程度或频率，或消除症状。药物的“预防有效量”是药物在施用给受试者时，将会具有预期的预防效果，例如预防或延迟损伤、疾病、病理或病状的发作(或复发)，或降低损伤、疾病、病理或病状或其症状(例如，病理状态、炎性病状或神经退行性病症)发作(或复发)的可能性的量。完全预防效果不一定通过施用一个剂量而产生，并且可以仅在施用一系列剂量后产生。因此，预防有效量可以在分一次或多次施用。如本文中所用，“降低活性的量”是指相对于不存在拮抗剂的情况而降低酶活性所需的拮抗剂的量。如本文中所用，“破坏功能的量”是指相对于不存在拮抗剂的情况而破坏酶或蛋白质功能所需的拮抗剂的量。确切的量将取决于治疗目的、症状严重程度或损伤或疾病的症状(例如，梗塞面积和位置)，并且本领域技术人员将使用已知技术确定(参见，例如，Lieberman，Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷，1992)；Lloyd，The Art，Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar，Dosage Calculations(1999)；和Remington：The Science and Practice ofPharmacy，2003年第20版，Gennaro编辑，Lippincott，Williams&Wilkins)。
对于本文所述的任何化合物，治疗有效量最初可以由细胞培养测定而确定。正如使用本文所述的方法或本领域已知的方法所测量的那样，目标浓度将是能够实现本文所述方法的那些活性化合物浓度。
如本领域众所周知的，还可以由动物模型确定用于人的治疗有效量。例如，可以配制用于人的剂量以达到已经发现在动物中有效的浓度。如上所述，可以通过监测化合物的有效性并向上或向下调节剂量来调节人体剂量。基于上述方法和其它方法调节剂量以在人体中实现最大功效完全在普通技术人员的能力范围内。
可以根据患者需求和所用化合物而改变剂量。在本发明的上下文中，施用给患者的剂量应足以随时间推移在患者中产生有益的治疗反应。剂量的大小也将由任何不良副作用的存在、性质和程度决定。确定用于特定情形的适当剂量在从业者的技能范围内。通常，用低于化合物最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后，以小增量增加剂量，直至达到环境下的最佳效果。剂量和间隔可以单独调整，以提供对所治疗的特定临床适应症有效的施用化合物水平。这将提供与个体疾病状态的严重程度相称的治疗方案。
“联合施用”是指本文所述的组合物在施用一种或多种附加疗法的同时，恰好在其之前或恰好在其之后施用。本发明的化合物可以单独施用或者可以联合施用给患者。联合施用意在包括单独地或呈组合同时或依次施用化合物(多于一种化合物)。因此，如果需要，制剂也可以与其它活性物质(例如PEA、皮质类固醇、抗炎剂)组合。本发明的组合物可以通过局部途径经皮递送，或配制成涂药棒、溶液、悬浮液、乳液、凝胶、乳膏、软膏、糊剂、胶状物、涂剂、粉剂和气溶胶。
在一些实施方案中，联合施用包括在第二活性剂0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内施用一种活性剂。联合施用包括同时，大致同时(例如，彼此在约1、5、10、15、20或30分钟内)，或以任何顺序依次施用两种活性剂。在一些实施方案中，联合施用可以通过共同配制来完成，即制备包含两种活性剂的单一药物组合物。在其它实施方案中，活性剂可以单独配制。在另一个实施方案中，活性剂和/或助剂可以彼此连接或偶联。
“对照”或“对照实验”根据其简单的普通含义使用，并且是指除了省略实验的程序、试剂或变量之外，如同在并行实验中一样处理实验的受试者或试剂的实验。在一些情况下，该对照用作评价实验效果的比较标准。在一些实施方案中，对照是对不存在如本文所述的化合物(包括实施方案和实施例)的情况下的蛋白质活性的测量。
如本文中所用，术语“约”意指包括指定值在内的一系列值，本领域普通技术人员合理地认为这些值与指定值相似。在实施方案中，约意指在使用本领域通常可接受的测量的标准偏差内。在实施方案中，约意指延伸到指定值的+/-10％的范围。在实施方案中，约包括指定值。
“疾病”或“病状”是指能够用本文提供的化合物或方法治疗的患者或受试者的所处状态或健康状况。在实施方案中，所述疾病是病理状态、炎性病状或神经退行性病症。
如本文中所用，术语“施用”是指向受试者口服施用，作为栓剂施用，局部接触，静脉内、腹膜内、肌肉内、病灶内、鞘内、鼻内或皮下施用，或植入缓释装置，例如小型渗透泵。施用通过任何途径进行，包括与制剂相容的肠胃外和经粘膜途径(例如，颊部、舌下、腭、牙龈、鼻、阴道、直肠或透皮)。肠胃外给药包括例如静脉内、肌肉内、小动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内。其它递送模式包括但不限于使用脂质体调配物、静脉内输注、透皮贴剂等。
如本文中所用的“细胞”是指执行足以保存或复制其基因组DNA的代谢或其它功能的细胞。细胞可以通过本领域熟知的方法鉴定，包括例如完整膜的存在，特定染料染色，产生子代的能力，或者在配子的情况下，与第二配子结合产生活性后代的能力。细胞可包括原核细胞和真核细胞。原核细胞包括但不限于细菌。真核细胞包括但不限于酵母细胞和源自植物和动物的细胞，例如哺乳动物、昆虫(例如斜纹夜蛾)和人细胞。当细胞天然不粘附于表面或经过处理(例如通过胰蛋白酶消化)不粘附于表面时，细胞可能是有用的。
术语“调节”根据其简单的普通含义使用，并且是指更改或改变一种或多种性质的行为。“调节”是指更改或改变一种或多种性质的过程。例如，当应用于调节剂对靶蛋白的作用时，调节意指通过增加或减少靶分子的性质或功能或靶分子的量来更改。
如本文中所用，“病理状态”是指炎性病状、神经退行性病症、疼痛、角膜新血管形成、糖尿病视网膜病变、干性黄斑变性、偏头痛、神经病变、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、灼痛、糖尿病性神经病变、慢性疼痛、伤害性疼痛、复杂性局部疼痛综合征(CRPS)、神经源性疼痛(包括但不限于神经性疼痛、中枢性疼痛和传入神经阻滞疼痛)、末梢性或多发性神经性疼痛、中毒性神经病变、化疗剂和抗病毒剂引起的慢性神经病变、伤害性疼痛或尿毒症诱导的瘙痒、癌症相关的疼痛、不同来源的恶性肿瘤、红细胞增多症、黄疸或胆汁淤积、缺铁症、足癣、干燥症、伤口愈合、甲状腺疾病、甲状旁腺功能亢进或更年期、舌咽神经痛、枕神经痛、疼痛、带状疱疹后神经痛、早产儿视网膜病变、窦性头痛、三叉神经痛或湿性黄斑变性。在实施方案中，疼痛，特别是重度疼痛，可以是应激源。在实施方案中，本文提供了治疗慢性疼痛病状的方法，所述慢性疼痛病状包括神经性疼痛，以及与慢性健康状况(因为此类状况常常是实质性应激源)相关的慢性或间歇性疼痛。
在实施方案中，“神经性疼痛”可包括由神经系统的原发性损害或功能障碍引起的疼痛。此类疼痛可以是慢性的并且涉及维持的疼痛感觉增强的异常状态，其中由于因神经、神经丛或神经周围软组织的损伤或变性引起的持续功能异常，疼痛阈值等持续降低。此类损伤或变性可能由伤口、压迫、感染、癌症、局部缺血或诸如糖尿病等代谢或营养病症引起。神经性疼痛可包括但不限于神经性异常性疼痛，其中疼痛感受由通常不会引起疼痛的机械刺激、热刺激或其它刺激引起；神经性痛觉过敏，其中响应于通常比经历的疼痛少的刺激发生过度疼痛。神经性疼痛的实例包括糖尿病多神经病变、嵌压性神经病变、幻觉痛、中风后丘脑性疼痛、疱疹后神经痛、拔牙后非典型面神经痛等、脊髓损伤、三叉神经痛和抗麻醉性镇痛药如吗啡的癌性疼痛。在实施方案中，神经性疼痛包括由中枢或外周神经损伤引起的疼痛。在实施方案中，其包括由单神经病变或多神经病变(例如，家族性淀粉样多神经病变)引起的疼痛。在实施方案中，与炎性疼痛相比，神经性疼痛对非类固醇抗炎剂和阿片类物质(例如吗啡)的治疗具有抗性。神经性疼痛可能在镜像部位是双侧性的，或者可能大致根据受损神经的神经支配而分布，可持续数月或数年，并且经历如同灼烧、刺穿射击、搏动、穿刺电击或其它不愉快的感觉。
如本文中所用，术语“炎性病状”是指以异常炎症(例如与对照诸如未患病的健康个人相比，炎症水平升高)为特征的疾病或病状。炎性病状的实例包括术后认知功能障碍、创伤性脑损伤、关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、青少年糖尿病、1型糖尿病、格林-巴利综合征(Guillain-Barrésyndrome)、桥本氏脑炎(Hashimoto’s encephalitis)、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、强直性脊柱炎、银屑病、干燥综合征(Sjogren’s syndrome)、脉管炎、肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、白塞氏病(Behcet’s disease)、克罗恩病(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、鱼鳞病、格雷夫斯眼病(Graves ophthalmopathy)、炎性肠病、爱迪生氏病(Addison’s disease)、白癜风、哮喘、过敏性哮喘、寻常痤疮、乳糜泻、慢性前列腺炎、炎性肠病、盆腔炎、再灌注损伤、结节病、移植排斥、间质性膀胱炎、动脉粥样硬化和特应性皮炎。
如本文中所用，术语“神经退行性病症”是指受试者的神经系统功能受损的疾病或病状。可用本文所述的化合物、药物组合物或方法治疗的神经退行性疾病的实例包括亚历山大病(Alexander′s disease)、阿尔卑斯病(Alper′s disease)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)、肌萎缩性侧索硬化症、共济失调毛细血管扩张症、巴登氏病(Batten disease)(也称为Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病)、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病(Canavan disease)、慢性疲劳综合征、科凯恩综合征(Cockayne syndrome)、皮质基底节变性、克雅二氏症(Creutzfeldt-Jakob disease)、额颞叶痴呆、杰茨曼-斯脱司勒-史茵克综合征(Gerstmann--Scheinker syndrome)、亨廷顿氏病(Huntington′sdisease)、HIV相关性痴呆、肯尼迪病(Kennedy′s disease)、克腊伯氏病(Krabbe′sdisease)、库鲁病(kuru)、路易体痴呆(Lewy body dementia)、马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease)(脊髓小脑性共济失调3型)、多发性硬化、多系统萎缩、肌痛性脑脊髓炎、嗜睡症、疏螺旋体病(Neuroborreliosis)、帕金森氏病(Parkinson′s disease)、佩梅病(Pelizaeus-Merzbacher Disease)、皮克氏病(Pick′s disease)、原发性侧索硬化、朊病毒病、雷弗素姆氏病(Refsum′s disease)、桑德霍夫病(Sandhoff′s disease)、谢耳德氏病(Schilder′s disease)、恶性贫血继发性脊髓亚急性混合变性、精神分裂症、脊髓小脑性共济失调(具有不同特征的多种类型)、脊髓性肌萎缩、Steele-Richardson-Olszewski病、进行性核上性麻痹或脊髓痨。
术语“N-酰基乙醇胺酸酰胺酶”、“NAAA”和“hNAAA”根据在本领域中的简单普通含义使用并且是指相同名称涉及非肽类酰胺水解的31kDa酶。术语“NAAA”可以指人NAAA的核苷酸序列或蛋白质序列(例如，Entrez 27163、Uniprot Q02083、RefSeq NM_014435或RefSeq NP_055250)。术语“NAAA”包括核苷酸序列或蛋白质的野生型形式及其任何突变体。在一些实施方案中，“NAAA”是野生型NAAA受体。在一些实施方案中，“NAAA”是一种或多种突变形式。术语“NAAA”XYZ是指突变体NAAA的核苷酸序列或蛋白质，其中NAAA的编号Y氨基酸通常在野生型中具有X氨基酸，而在突变体中具有Z氨基酸。在实施方案中，NAAA是人NAAA。在实施方案中，NAAA具有对应于参考号GI：109148549的核苷酸序列。在实施方案中，NAAA具有对应于RefSeq NM_014435.3的核苷酸序列。在实施方案中，NAAA具有对应于参考号GI：109148550的蛋白质序列。在实施方案中，NAAA具有对应于RefSeq NP_055250.2的蛋白质序列。在实施方案中，NAAA在酸性条件(例如，pH为约4.5-5.0)下起作用。
II.化合物
一方面，本文提供了一种具有式(I)的化合物：
R1独立地为卤素、-CF3、-CCl3、-CI3、-CBr3、-CHF2、-CHCl2、-CHI2、-CHBr2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2I、-OCH2Br、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCHBr2、-OCF3、-OCCl3、-OCI3、-OCBr3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的杂烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环烷基、经取代或未取代的芳基或经取代或未取代的杂芳基。R2独立地为卤素、-CF3、-CCl3、-CI3、-CBr3、-CHF2、-CHCl2、-CHI2、-CHBr2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2I、-OCH2Br、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCHBr2、-OCF3、-OCCl3、-OCI3、-OCBr3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的杂烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环烷基、经取代或未取代的芳基或经取代或未取代的杂芳基。R3独立地为卤素、-CF3、-CCl3、-CI3、-CBr3、-CHF2、-CHCl2、-CHI2、-CHBr2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2I、-OCH2Br、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCHBr2、-OCF3、-OCCl3、-OCI3、-OCBr3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的杂烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环烷基、经取代或未取代的芳基或经取代或未取代的杂芳基。符号Y为S或O。符号z1独立地为0至4的整数。符号z2独立地为0至8的整数。
在实施方案中，R1独立地为卤素、-CF3、-CCl3、-CI3、-CBr3、-CHF2、-CHCl2、-CHI2、-CHBr2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2I、-OCH2Br、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCHBr2、-OCF3、-OCCl3、-OCI3、-OCBr3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、经取代或未取代的C1-C8烷基、经取代或未取代的2至8元杂烷基、经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代或未取代的3至6元杂环烷基、经取代或未取代的苯基或经取代或未取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R1为卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、R4取代或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R4取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R4取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R4取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R4取代或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或R4取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R1为卤素。在实施方案中，R1为-F。在实施方案中，R1为-Cl。在实施方案中，R1为-Br。在实施方案中，R1为-I。在实施方案中，R1为-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、-OCH3、-NO2、-NH2、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3或苯基。在实施方案中，R1为-CH3。在实施方案中，R1为-CF3。在实施方案中，R1为-CN。在实施方案中，R1为-OCH3。在实施方案中，R1为-NO2。在实施方案中，R1为-NH2。在实施方案中，R1为-N(CH3)2。在实施方案中，R1为-NHC(O)CH3。在实施方案中，R1为未取代的苯基。
在实施方案中，R2独立地为卤素、-CF3、-CCl3、-CI3、-CBr3、-CHF2、-CHCl2、-CHI2、-CHBr2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2I、-OCH2Br、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCHBr2、-OCF3、-OCCl3、-OCI3、-OCBr3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、经取代或未取代的C1-C8烷基、经取代或未取代的2至8元杂烷基、经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代或未取代的3至6元杂环烷基、经取代或未取代的苯基或经取代或未取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R2为卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、R5取代或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R5取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R5取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R5取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R5取代或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或R5取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R2为经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的杂烷基。在实施方案中，R2为经取代或未取代的C1-C8烷基、经取代或未取代的2至8元杂烷基。在实施方案中，R2为经取代或未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R2为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R2为未取代的亚甲基。在实施方案中，R2为R5取代或未取代的烷基、R5取代或未取代的杂烷基。在实施方案中，R2为R5取代或未取代的C1-C8烷基、R5取代或未取代的2至8元杂烷基。在实施方案中，R2为R5取代或未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R2为未取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R2为未取代的C1-C2烷基。在实施方案中，R2为未取代的甲基。在实施方案中，R2为-OH取代的甲基。在实施方案中，R2为-OH取代的乙基。
在实施方案中，R3为卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、R6取代或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R6取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R6取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R6取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R6取代或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或R6取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R3为卤素、-CF3、-CCl3、-CI3、-CBr3、-CHF2、-CHCl2、-CHI2、-CHBr2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2I、-OCH2Br、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCHBr2、-OCF3、-OCCl3、-OCI3、-OCBr3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R6取代或未取代的C1-C8烷基、R6取代或未取代的2至8元杂烷基、R6取代或未取代的C3-C8环烷基、R6取代或未取代的3至6元杂环烷基、R6取代或未取代的苯基或R6取代或未取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R3为R6取代或未取代的C1-C8烷基、R6取代或未取代的2至8元杂烷基、R6取代或未取代的C3-C8环烷基、R6取代或未取代的3至6元杂环烷基、R6取代或未取代的苯基或R6取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R3为R6取代或未取代的C1-C8烷基。在实施方案中，R3为R6取代或未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R3为R6取代或未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R3为R6取代或未取代的C3-C8环烷基或R6取代或未取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中，R3为R6取代或未取代的C3-C8环烷基。
在实施方案中，R3为R6取代或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R3为R6取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R3为未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R3为R6取代或未取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R3为R6取代或未取代的C1-C4烷基。
在实施方案中，R3为R6取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R3为R6取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R3为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R3为R6取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R3为R6取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R3为未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R3为R6取代的C3-C6环烷基。在实施方案中，R3为未取代的C3-C6环烷基。在实施方案中，R3为R6取代的C3-C6环烷基。在实施方案中，R3为未取代的C3环烷基。在实施方案中，R3为R6取代的C4环烷基。在实施方案中，R3为未取代的C4环烷基。
在实施方案中，R3为R6取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R3为R6取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R3为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R3为R6取代或未取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中，R3为R6取代或未取代的4元杂环烷基。在实施方案中，R3为未取代的4元杂环烷基。
在实施方案中，R3为R6取代或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R3为R6取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R3为未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R3为R6取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R3为R6取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R3为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R3为-CH2CH3、-OH、-CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、异丙基、丙基、丁基、叔丁基、戊基、氧杂环丁烷-3-基、己基、4-哌啶基、-N(CH3)2或-N(CH2CH3)2。在实施方案中，R3为-CH2CH3。在实施方案中，R3为-OH。在实施方案中，R3为-CH3。在实施方案中，R3为-CH2CH2OH。在实施方案中，R3为-CH2CH2CH2OH。在实施方案中，R3为异丙基。在实施方案中，R3为丙基。在实施方案中，R3为丁基。在实施方案中，R3为叔丁基。在实施方案中，R3为戊基。在实施方案中，R3为氧杂环丁烷-3-基。在实施方案中，R3为己基、4-哌啶基。在实施方案中，R3为-N(CH3)2。在实施方案中，R3为-N(CH2CH3)2。在实施方案中，R3为未取代的C3环烷基、未取代的C4环烷基、未取代的4元杂环烷基或未取代的C2烷基。在实施方案中，R3为未取代的C4环烷基或未取代的4元杂环烷基。在实施方案中，R3为未取代的C3环烷基。在实施方案中，R3为未取代的C2烷基。在实施方案中，R3为未取代的C3烷基。
在实施方案中，Y为S。在实施方案中，Y为O。
在实施方案中，R4、R5和R6独立地为氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，如本文所述的化合物能够穿过血脑屏障。
在实施方案中，所述化合物具有式(Ia)：
其中R1、R2、R3、z2和Y如本文所述。
在实施方案中，所述化合物具有式(Ib)：
其中R1、R2、R3、z2和Y如本文所述。
在实施方案中，所述化合物具有式(Ic)：
其中R1、R2、R3、z2和Y如本文所述。
在实施方案中，所述化合物具有下式：
在实施方案中，所述化合物具有下式：
在实施方案中，所述化合物具有下式：
在实施方案中，所述化合物具有下式：
在实施方案中，所述化合物具有下式：
在实施方案中，所述化合物具有下式：
在实施方案中，所述化合物具有下式：
在实施方案中，所述化合物具有下式：
在实施方案中，所述化合物具有下式：
在实施方案中，所述化合物具有下式：
在实施方案中，所述化合物具有下式：
在实施方案中，所述化合物具有下式：
在实施方案中，所述化合物具有下式：
在实施方案中，所述化合物具有下式：
在实施方案中，所述化合物具有下式：
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在实施方案中，所述化合物具有下式：
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在实施方案中，所述化合物具有下式：
在实施方案中，所述化合物具有下式：
在实施方案中，所述化合物具有下式：
在实施方案中，所述化合物具有下式：
在实施方案中，所述化合物具有下式：
在实施方案中，所述化合物具有下式：
在实施方案中，所述化合物具有下式：
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在实施方案中，所述化合物具有下式：
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在实施方案中，z2为0至2。在实施方案中，z2为0至4。在实施方案中，z2为1至2。在实施方案中，z1为0。在实施方案中，z1为1。在实施方案中，z1为2。在实施方案中，z1为3。在实施方案中，z1为4。在实施方案中，z2为0。在实施方案中，z2为1。在实施方案中，z2为2。在实施方案中，z2为3。在实施方案中，z2为4。在实施方案中，z2为5。在实施方案中，z2为6。在实施方案中，z2为7。在实施方案中，z2为8。
在实施方案中，所述化合物不具有下式：
在实施方案中，所述化合物不具有下式：
III.药物组合物
另一方面，提供了药物组合物，其包括药学上可接受的赋形剂和如本文，包括实施方案(例如在一个方面、实施方案、实施例、图、表或权利要求中)描述的化合物或其药学上可接受的盐。在药物组合物的实施方案中，包括治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐。
在药物组合物的实施方案中，药物组合物包括第二药剂(例如治疗剂)。在药物组合物的实施方案中，药物组合物包括治疗有效量的第二药剂(例如治疗剂)。在实施方案中，药物组合物包括PEA。
IV.使用方法
一方面，提供了一种抑制N-酰基乙醇胺酸酰胺酶的方法，所述方法包括使N-酰基乙醇胺酸酰胺酶与如本文，包括实施方案(例如在一个方面、实施方案、实施例、图、表或权利要求中)描述的化合物或其药学上可接受的盐接触。在实施方案中，化合物可逆性(例如，非共价)接触N-酰基乙醇胺酸酰胺酶。
另一方面，提供了一种治疗病理状态的方法，所述病理状态包括但不限于疼痛、炎性病状或神经退行性病症，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文，包括实施方案(例如在一个方面、实施方案、实施例、图、表或权利要求中)描述的化合物或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，所述病理状态为角膜新血管形成、糖尿病视网膜病变、干性黄斑变性、偏头痛、神经性疼痛、神经病变、舌咽神经痛、枕神经痛、带状疱疹后神经痛、早产儿视网膜病变、窦性头痛、三叉神经痛或湿性黄斑变性。
在实施方案中，所述病理状态为疼痛，包括但不限于神经性疼痛、伤害性疼痛、慢性疼痛、神经病变、舌咽神经痛、枕神经痛、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、灼痛、糖尿病性神经病变、复杂性局部疼痛综合征(CRPS)、神经源性疼痛、末梢性疼痛、多发性神经性疼痛、中毒性神经病变、慢性神经病变或瘙痒。在实施方案中，所述方法表现出抗伤害性感受作用。在实施方案中，施用如本文，包括实施方案(例如在一个方面、实施方案、实施例、图、表或权利要求中)描述的化合物或其药学上可接受的盐减轻因化学刺激物、神经损伤或炎症引起的疼痛行为。
在实施方案中，所述病理状态为炎性病状，包括但不限于急性炎症、急性呼吸窘迫综合征、成人呼吸道疾病、关节炎、哮喘、动脉粥样硬化、腕管综合征、慢性支气管炎、慢性炎症、慢性阻塞性肺病(COPD)、结肠炎、晶体性关节炎、囊肿性纤维化、皮炎、血脂异常、肺气肿、纤维肌痛、胆囊疾病、齿龈炎、氧过多诱导的炎症、肠易激综合征、炎性肠病、狼疮、肌筋膜炎、肾炎、眼部炎症、骨关节炎、牙周炎、多肌炎、结节病、再狭窄、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎或脉管炎。
在实施方案中，所述病理状态为神经退行性病症，包括但不限于多发性硬化、痴呆、阿尔茨海默氏痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏病或肌萎缩侧索硬化。在实施方案中，神经退行性病症为多发性硬化。在实施方案中，神经退行性病症为阿尔茨海默氏痴呆。在实施方案中，神经退行性病症为帕金森氏病。在实施方案中，神经退行性病症为亨廷顿氏病。在实施方案中，神经退行性病症为肌萎缩侧索硬化。在实施方案中，神经退行性病症为痴呆。在实施方案中，神经退行性病症为肌痛性脑脊髓炎或慢性疲劳综合征。
在实施方案中，本文中的某些方法通过治疗症状来治疗神经退行性病症(例如，减少路易体的产生，减少α-突触核蛋白的积聚，减少细胞死亡，减少多巴胺产生细胞的损失，减少黑质中的细胞损失，减少多巴胺产生的损失，减少帕金森氏病的症状，减少运动功能的丧失，减少颤动或减缓颤动(震颤)的增加，降低刚性或刚性增加，减少运动迟缓(运动徐缓)或运动减慢，减少感觉症状，减少失眠，减少嗜睡，增加心理健康，增加心理机能，减缓心理机能的减少，减少痴呆，延迟痴呆发作，提高认知技能，减少认知技能的丧失，改善记忆力，减少记忆力下降或延长生存期)。
在该实施方案中，所述方法包括向有需要的受试者口服施用有效量的如本文所述的化合物或药物组合物。在实施方案中，如本文所述的化合物或药物组合物是片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂或锭剂。
另一方面，提供了一种治疗病理状态的方法，所述病理状态包括但不限于疼痛、炎性病状或神经退行性病症，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的NAAA抑制剂和附加药剂。在实施方案中，NAAA抑制剂是如本文，包括实施方案(例如在一个方面、实施方案、实施例、图、表或权利要求中)描述的化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，NAAA抑制剂如公开WO/2013/078430或公开WO/2009/049238中所述。在实施方案中，附加药剂包括皮质类固醇、糖皮质激素、类固醇、棕榈酰乙醇酰胺(PEA)或抗炎剂(例如，非类固醇抗炎剂)。在实施方案中，附加药剂为PEA。
应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且将对本领域技术人员建议鉴于此的各种修改或变化并且包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。出于所有目的，本文引用的所有出版物、专利和专利申请据此通过引用整体并入本文。
V.实施例
实施例1.第二代非共价NAAA抑制剂及其在多发性硬化中的用途
NAAA是催化PEA和OEA生物降解的溶酶体半胱氨酸水解酶(图1)，[1]PEA和OEA是通过激活受配体操纵的转录因子、过氧化物酶体增殖因子活化受体-α(PPAR-α)来抑制炎症的两种内源性脂酰胺。[2]驻留巨噬细胞和其它宿主防御细胞组成型地生成PEA和OEA，其量足以完全接合PPAR-α。[3]然而，这个过程在炎症期间停止，导致PPAR-α介导的信号传导减少和炎症反应加速。[3]因此，小分子NAAA抑制剂恢复发炎组织中的正常PEA和OEA水平并且在动物模型中发挥明显的抗炎作用，表明NAAA为治疗的有效靶标。[4]
图2说明NAAA抑制剂的代表性实例。每个类别按化学战剂(chemical warhead)的存在来定义，化学战剂-β-内酯、β-内酰胺或异硫氰酸酯-可以与NAAA的催化半胱氨酸(在人类中为C126，而在啮齿动物中为C131)共价反应形成可水解的硫酯键。[5]虽然有效并且在一些情况下具有系统活性，但这些分子共同具有限制其作为口服药物使用的两个特征：首先，反应性战剂的存在降低其代谢稳定性(例如，对于β-内酯3而言)[6]或增加过敏反应的风险(例如，对于β-内酰胺4和异硫氰酸酯6而言)；[7]其次，确保这些靶标被这些药剂识别的柔性疏水性片段会对其类药性产生负面影响。
本文描述了一系列新型哌嗪苯并噻唑衍生物(图2)，其在实施方案中，非共价抑制NAAA。体外和体内实验表明，这个类别的代表性成员化合物8(正如表9中的化合物19那样描绘的)对NAAA有效、有选择性并且可口服使用。而且，化合物8穿过血脑屏障，提高CNS中的PEA和OEA水平，并在MS小鼠模型中产生显著的保护作用。
旨在发现用于NAAA抑制的新化学骨架的筛选活动产生命中化合物7(表1)。为了提高效力，进行了从苯甲酰胺片段的修饰开始的结构-活性关系(SAR)集中研究。去除邻甲基(9)或用卤素(10，11)替换此类基团降低了活性。相反，用甲氧基(12)、甲磺酰基(13)或乙磺酰基(14)取代产生了更大效力的化合物。由于将乙磺酰基取代基移至苯环的间位或对位对活性具有剧烈的负面影响(15，16)，我们将研究集中在含有直链、支链或环状烷基的邻磺酰基衍生物上(表2)。结果表明，抑制效力对烷基基团的长度和大小高度敏感，取代基越大产生抑制作用越弱(例如，化合物18、23)。
表1.化合物7和9-16(如下所示的骨架)对HEK-293细胞中表达的重组hNAAA活性的抑制效力(IC50，以μM计)。符号o、m和p是指如下面骨架上所示的邻位、间位和对位取代基。
[a]值是三次或更多次测定的平均值±SEM，或单次实验中一式三份测定的平均值。
[b]100μM下＜30％抑制。
苯并噻唑衍生物的合成(表3)。去除6-F苯基取代基不会影响效力(24)，而插入吸电子基(25，26)或供电子基(27，28)则有害。在环的不同位置引入卤素可以在效力方面引起较小影响或降低(29-32)。
表2.化合物17-23对hNAAA的效力。
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进一步衍生化后，如表4所见，获得的化合物显示出一系列活性水平。为了检验哌嗪环中构象变化的影响，我们在该结构的不同位置引入了一个或两个甲基(36-39)。这些尝试证实了单取代哌嗪在该位置的重要作用，正如2，2-二甲基取代引起活性下降所示(38)。进一步支持此类作用，我们注意到抑制效力对甲基的绝对构型高度敏感，40即外消旋36的(R)-对映异构体，比(S)-对映异构体8的效力低15倍。
表3.化合物24-32对hNAAA的效力。
表4.化合物8和33-42对hNAAA的效力。
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对8和与其它类似有效的化合物(表5；表7)相比在水性缓冲液中具有更高溶解度的化合物进行后续机械研究。
表7.在磷酸盐缓冲盐水PBS中的溶解度数据。
化合物 在PBS中的溶解度(μM)
8 139±1
41 76±1
42 115±7
为了支持这项工作，如方案1所述，开发了一种收敛且易于扩展的合成。
方案1.a)(2S)-2-甲基哌嗪、NaHCO3、EtOH/H2O，回流，15小时，定量；b)EtI、2MNaOH、EtOH，室温，15小时，定量；c)Oxone、H2O，40℃，15小时，96％；d)HATU、Et3N、CH3CN，室温，15小时，43％。
当前NAAA抑制剂与酶的催化半胱氨酸共价反应。为探测8与NAAA的相互作用，利用四种方法。首先，用8(50μM)温育纯化的人(h)NAAA(2μM)，样品用胰蛋白酶消化，然后使用液相色谱质谱法(LC-MS)搜寻共价加合物。包括β-内酰胺4(20μM)作为阳性对照，其与NAAA的共价相互作用有文件证明。[8]用4温育hNAAA产生预期的酰化肽，而将酶暴露于8或其媒介物时未发现此类加合物(图3A)。类似地，通过搜寻NAAA的整个肽图谱，未检索到共价加合物(图6)。第二，用4或8(1.0μM)温育纯化hNAAA(4.0μM)，使蛋白质沉淀，然后通过LC-MS测量上清液中的化合物。而用酶定量沉淀4，正如由其与NAAA的共价结合所预计的那样，8在上清液中完全回收(图3B)。第三，我们评估8是否阻止基于共价活性的探针5与细胞提取物中的NAAA[9]5强烈标记的hNAAA的结合，并且通过用4预温育来阻断该作用(图3C)。相比之下，用化合物8预温育仅仅部分地且短时间地拮抗NAAA标记5(图3C)，这再次与可逆性相互作用一致。最后，动力学分析揭示8通过非竞争性机制抑制NAAA(图8)。总之，这些结果鉴定化合物8为非共价NAAA抑制剂。
8的前所未有的作用机制导致该化合物出乎意料和令人惊讶的作为口服剂的有用性。体外研究证明8可溶于水性缓冲液(pH 7.4)并且在小鼠血浆中稳定(表5)。类似地，8在补充有适当辅助因子的小鼠肝微粒体(MLM)中稳定。
表5. 8的水溶性和体外代谢稳定性。缩写NADPH表示烟酰胺腺嘌呤磷酸二核苷酸；PBS表示磷酸盐缓冲盐水；t1/2表示按分钟计的终末半衰期；UDPG表示尿苷二磷酸葡萄糖。
PBS中的溶解度 165μM
血浆 t1/2＞120分钟
MLM(NADPH) t1/2＞60分钟
MLM(UDPG) t1/2＞60分钟
小鼠中的实验显示，8在口服施用后被迅速大量吸收(图5A)。表6中列出的药代动力学参数指示优异的口服生物利用度和足够的终末半衰期。终末半衰期被认为是足够的，因为它足以瞬时提升脑中的PEA和OEA水平。
表6.小鼠中口服施用的8(3mg/kg)的药代动力学。缩写AUC是指曲线下面积；Cmax是指最大血浆浓度；F％是指通过与静脉内8(3mg/kg)比较计算的吸收率；Tmax是指达到Cmax的时间(分钟)。
Cmax(ng/mL) 613
Tmax(分钟) 30
t1/2(分钟) 104
AUC血浆(h x ng/mL) 988
AUC脑(h x ng/mL) 181
F％ 72
重要的是，化合物8穿过血脑屏障，达到脑与血浆的比率为0.25并在脑组织中引起PEA和OEA的实质性、可逆性积聚(图5A-5B)。相反在花生四烯酰乙醇胺的水平上未看到变化，花生四烯酰乙醇胺是一种被脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)而非NAAA降解的内源性大麻素脂酰胺。[3]
初始靶标选择性筛选显示，8(10μM)对一组＞50种常见受体、离子通道和神经递质转运体(表8)几乎没有影响或没有影响。而且，正如从图5B中报告的靶标接合研究中所预计的那样，8对FAAH的抑制作用较弱(IC50≈10μM)，[10]而对酸性神经酰胺酶(一种与NAAA具有33-34％序列同一性的半胱氨酸酰胺酶)[1]或单酰基甘油脂酶(一种降解内源性大麻素酯即2-花生四烯酰-sn-甘油的丝氨酸酯酶)没有作用。[11]
表8.在Eurofins(Paris，France)进行测定。AT1，血管紧张素受体1；A1、A2a、A3，腺苷受体1、2a和3；BZD，苯并二氮杂B2，缓激肽受体2；CB1，大麻素受体1；CCK1，缩胆囊素A；C；CXCR2，白细胞介素8β；D1、D2s，多巴胺受体1、2s；EP4，前列腺素E2受体4；ETA，内皮素受体A；GABA，γ-氨基丁酸；GAL2，半乳糖转运体；H1、H2，组胺受体1、2；5-HT，血清素受体；KV，钾通道V；M1、M2、M3，毒蕈碱型受体1、2和3；MC4，黑皮质素-4受体；MT1，褪黑素受体1；NK2、NK3，神经激肽受体2和3；NOP，孤菲肽受体(nociception receptor)；NTS1，神经降压素受体1；OX1、OX2，食欲素受体1和2；SKCa，小电导钙激活型钾通道；sst，生长抑素受体；TP，血栓素受体；TRH1，促甲状腺激素释放激素受体；TRPV1，香草素受体；V1a，血管升压素受体1a；VPAC1，血管活性肠肽(VIP)受体1；Y1、Y2，神经肽Y受体1和2；α1、α2、β1、β2，肾上腺素能受体α1、α2、β1和β2；δ2，δ-阿片受体2；κ，κ-阿片受体；μ，μ-阿片受体。
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MS是伴有PEA和OEA的脑脊髓和血浆水平改变的一种慢性神经炎性病症。[8，12]因为PEA施用减弱MS实验性变应性脑脊髓炎(EAE)模型中的痉挛状态，[13]所以我们测试了通过用化合物8处理而增加内在PEA/OEA信号传导在该模型中是否有益。将EAE小鼠和虚假免疫对照用8(30mg/kg，每天两次)或其媒介物处理28天，同时记录临床评分和体重增加。用化合物8处理对虚假免疫小鼠没有影响，而延迟了疾病症状的发作，减弱了疾病强度，并且使EAE动物的体重增加标准化。而且，8减少了EAE小鼠脊髓中的单核细胞浸润和小胶质细胞活化(图8)，这是疾病的两个关键神经解剖学关联。
在实施方案中，本实施例描述了一类抑制NAAA活性的新型苯并噻唑哌嗪衍生物。在实施方案中，化合物通过非共价和非竞争性机制抑制NAAA活性。该类的代表性成员8在经验证的MS小鼠模型中显示出优异的口服PK特性，良好的脑渗透性(例如，穿过血脑屏障的能力)和强保护活性。该药剂作为新一代非共价NAAA抑制剂的例子，其可以在治疗神经炎性病症诸如MS中具有治疗应用。
实施例2.一般实验细节
溶剂和试剂从商业供应商处获得，并且无需进一步纯化即可使用。为简单起见，溶剂和试剂如下所示：乙腈(CH3CN)、氯化铵(NH4Cl)、1-[双-(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、丁基锂(nBuLi)、碳酸铯(Cs2CO3)、环己烷(Cy)、二氯甲烷(DCM)、乙醚(Et2O)、二甲亚砜(DMSO)、乙醇(EtOH)、乙酸乙酯(EtOAc)、盐酸(HCl)、氢化铝锂(LiAlH4)、甲磺酰氯(MsCl)、甲醇(MeOH)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、碳酸钾(K2CO3)、过一硫酸氢钾(OxoneTM)、叔丁醇钾(tBuOK)、室温(rt)、碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸钠(Na2CO3)、氢氧化钠(NaOH)、四氢呋喃(THF)、甲苯(Tol)、三乙胺(Et3N)、水(H2O)。
使用Teledyne ISCO装置(Rf)和不同尺寸的预填充硅胶柱(4g至120g)进行自动柱色谱纯化。使用极性增加的Cy和EtOAc或DCM和MeOH混合物作为洗脱液。使用Supelco硅胶在TLC Al箔0.2mm上，以荧光指示剂254nm进行TLC分析。
在配备有BBI探针和Z梯度的Bruker Avance III 400系统(对于1H为400.13MHz，对于13C为100.62MHz)上运行NMR实验。使用氘化二甲亚砜(DMSO-d6)作为溶剂，在300K下获得光谱。使用残留的非氘化溶剂作为内标，按百万分率记录1H和13C光谱的化学位移(DMSO-d6：2.50ppm，1H；39.52ppm，13C)。数据报告如下：化学位移(ppm)，多重性(表示为：bs，宽信号；s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；p，五重峰；sx，六重峰；m，多重峰及其组合)，以赫兹(Hz)计的耦合常数(J)和累积强度。
在配备有ESI离子源的Synapt G2Quadrupole-ToF仪器(Waters，USA)上进行精确质量测量；将化合物在H2O/CH3CN中稀释至50μM并进行分析。将亮氨酸脑啡肽(2ng/mL)用作用于光谱校准的锁定质量参照化合物。
在Waters ACQUITY UPLC/MS系统上进行UPLC/MS分析，该系统由配备有电喷雾电离接口和光电二极管阵列检测器的SQD(单四极杆检测器)质谱仪组成。PDA范围为210-400nm。在具有VanGuard BEH C18前置柱(5x2.1mmID，粒度1.7μm)的ACQUITY UPLC BEH C18柱(50x2.1mmID，粒度1.7μm)上进行分析。流动相是用AcOH调节在pH 5下于H2O中的10mMNH4\OAc。应用正和负模式的电喷雾电离。用一定梯度进行分析：3分钟内5至95％B。流速0.5mL/分钟。温度40℃。
使用钠灯(589nm)作为光源，在Rudolf Research Analytical Autopol II自动旋光仪上测量旋光度；浓度以g/100mL表示，使用CHCl3作为溶剂和1dm杯。通过NMR和UPLC/MS分析测定，所有最终化合物展示出≥95％的纯度。
一般程序A.向适当哌嗪(1.0当量)的EtOH(5mL)溶液中添加NaHCO3(3.0当量)的H2O(3mL)溶液，然后添加适当的2-氯苯并噻唑(1.0当量)。将反应混合物在回流下搅拌15小时，然后减压蒸发溶剂。然后使残留物隔离在EtOAc和H2O之间，用盐水洗涤有机相并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，通过柱色谱法纯化粗产物，如每种情况下所示用Cy/EtOAc或DCM/MeOH洗脱。
一般程序B.5分钟后向相应苯甲酸(1.0当量)、Et3N(1.1当量)和HATU(1.0当量)的CH3CN(5mL)溶液中添加适当哌嗪(0.5当量)。在室温下搅拌反应物15小时，然后减压蒸发溶剂。使残留物隔离在EtOAc和H2O之间，用NaHCO3、H2O、盐水洗涤有机相，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，通过柱色谱法纯化粗产物，如每种情况下所示用Cy/EtOAc洗脱。
一般程序C.向2-硫基苯甲酸(1.0当量)的EtOH(5mL)溶液中添加相应的烷基溴或烷基碘(2.0当量)和2M NaOH(2.0当量)。在室温下搅拌混合物15小时，然后减压蒸发溶剂。将残留物在2M HCl中研磨，过滤并减压干燥以获得相应的2-烷硫基苯甲酸。
一般程序D.向2-烷硫基苯甲酸(1.0当量)的H2O(5mL)悬浮液中添加Oxone(2.5当量)。将混合物在40℃下搅拌15小时，然后冷却至室温并用EtOAc萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥。溶剂蒸发后，将粗产物用于下一步骤，无需进一步纯化。
[4-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-基]-(邻甲苯基)甲酮(本文也称为7或化合物7)：
根据一般程序B使用43和2-甲基苯甲酸(34mg，0.25mmol)制备化合物7。通过柱色谱法(Cy：EtOAc，50：50)纯化粗产物得到呈白色固体的7(60mg，68％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(dd，J＝8.7，2.7，1H)，7.46(dd，J＝8.8，4.8，1H)，7.33(ddd，J＝7.6，6.7，1.8，1H)，7.29(dd，J＝7.6，1.8，1H)，7.25(dd，J＝6.7，1.6，1H)，7.23(dd，J＝7.5，1.8，1H)，7.13(td，J＝9.1，2.7，1H)，3.82(bs，2H)，3.74-3.60(m，2H)，3.60-3.47(m，2H)，3.32-3.27(m，2H)，2.24(s，3H)。13C NMR(101 MHz，DMSO-d6)δ168.7，168.0，157.3(d，J＝237.4)，148.9，136.0，133.8，131.4(d，J＝11.2)，130.2，128.8，125.8，125.8，119.3(d，J＝8.8)，113.5(d，J＝23.7)，108.1(d，J＝27.5)，48.1，47.7，45.5，40.2，18.6。UPLC-MS：2.58分钟，356[M+H]+。HRMS C19H19FN3OS[M+H]+：计算值356.1233，测量值：356.1241Δppm 2.2。
(2-乙基磺酰基苯基)-[(2S)-4-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]甲酮(本文称为8或化合物8)
根据一般程序B使用54和60(56mg，0.26mmol)制备化合物8。通过柱色谱法(DCM：MeOH，99：1)纯化粗产物得到呈白色固体的8(43mg，43％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03-7.90(m，1H)，7.90-7.79(m，1H)，7.78-7.65(m，2H)，7.63-7.46(m，1H)，7.46-7.39(m，1H)，7.16-7.07(m，1H)，5.03-3.07(m，9H)，1.33-1.07(m，6H)。13C NMR(101MHz，DMSO)δ168.5，167.5，166.7，158.4，156.0，149.0，136.6，136.4，135.1，134.4，134.3，131.3，131.2，130.6，130.5，130.2，129.7，129.6，127.65，127.0，125.4，123.1，119.1，119.0，118.7，115.3，114.7，113.6，113.4，111.8，110.2，108.2，108.1，107.7，52.1，51.8，51.6，51.1，50.5，50.4，47.0，46.9，44.6，44.2，41.6，41.5，16.5，15.7，15.4，14.6，13.7，6.8，6.7。UPLC-MS：2.26分钟，448[M+H]+。HRMS C21H23FN3O3S2[M+H]+：计算值448.1165，测量值：448.1177Δppm 2.7.[α]20 D＝+39°(c 1.0，CHCl3)。
[4-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-基]-苯基-甲酮(本文称为9或化合物9)：
根据一般程序B使用43和苯甲酸(26mg，0.21mmol)制备化合物9。通过柱色谱法(Cy：EtOAc，50：50)纯化粗产物得到呈白色固体的9(64mg，88％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(dd，J＝8.7，2.7，1H)，7.52-7.42(m，6H)，7.14(td，J＝9.1，2.8，1H)，3.90-3.42(m，8H)。13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ169.79，168.53，157.76(d，J＝237.3)，149.37，135.98，131.82(d，J＝11.5)，130.23，128.97，127.50，119.80(d，J＝9.5)，114.06(d，J＝23.1)，108.62(d，J＝27.7)，48.89-47.81(m)，47.42-46.48(m)，41.75-41.15(m)。UPLC-MS：2.38分钟，342[M+H]+。HRMS C18H17FN3OS[M+H]+：计算值342.1076测量值：342.1076Δppm 0。
(2-氯苯基)-[4-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(本文称为10或化合物10)：
根据一般程序B使用43和2-氯苯甲酸(78mg，0.5mmol)制备化合物10。通过柱色谱法(Cy：EtOAc，70：30)纯化粗产物得到呈白色固体的10(150mg，68％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73(dd，J＝8.7，2.7，1H)，7.56(dd，J＝6.8，1.7，1H)，7.51-7.40(m，4H)，7.13(td，J＝9.1，2.7，1H)，3.82(dq，J＝13.1，7.8，6.6，2H)，3.67(t，J＝5.2，2H)，3.61-3.52(m，2H)，3.33-3.26(m，2H)。13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ168.0，165.8，157.4(d，J＝237.7)，148.9，135.4，131.4(d，J＝11.3)，130.7，129.5，129.2，128.1，127.7，119.4(d，J＝8.9)，113.6(d，J＝23.9)，108.2(d，J＝27.4)，48.0，47.6，45.5，40.5。UPLC-MS：2.34分钟，376378[M+H]+。HRMS C18H16ClFN3OS[M+H]+：计算值376.0687测量值：376.0692Δppm 1.3。
[4-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-基]-(2-氟苯基)甲酮(本文称为11或化合物11)：
根据一般程序B使用43和2-氟苯甲酸(35mg，0.25mmol)制备化合物11。通过柱色谱法(Cy：EtOAc，50：50)纯化粗产物得到呈白色固体的11(69mg，76％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(dd，J＝8.7，2.7，1H)，7.54(dddd，J＝8.5，7.3，5.5，1.8，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.37-7.28(m，2H)，7.13(td，J＝9.1，2.7，1H)，3.82(t，J＝5.2，2H)，3.67(t，J＝5.3，2H)，3.55(dd，J＝6.5，4.0，2H)，3.40(t，J＝5.2，2H)。13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ168.0，164.2，157.6(d，J＝246.1)，157.3(d，J＝237.7)，148.9，131.7(d，J＝8.1)，131.4(d，J＝11.1)，128.9(d，J＝3.6)，125.0(d，J＝3.2)，123.7(d，J＝18.0)，119.3(d，J＝8.8)，115.9(d，J＝21.3)，113.6(d，J＝23.7)，108.2(d，J＝27.4)，48.1，47.6，45.8，40.7。UPLC-MS：2.52分钟，360[M+H]+。HRMS C18H16F2N3OS[M+H]+：计算值360.0982测量值：360.0982Δppm 0。
[4-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮(本文称为12或化合物12)：
根据一般程序B使用43和2-甲氧基苯甲酸(32mg，0.21mmol)制备化合物12。通过柱色谱法(Cy：EtOAc，30：70)纯化粗产物得到呈灰白色固体的12(60mg，78％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73(dd，J＝8.7，2.7，1H)，7.46(dd，J＝8.8，4.8，1H)，7.42(ddd，J＝8.3，7.4，1.8，1H)，7.24(dd，J＝7.4，1.7，1H)，7.13(td，J＝9.2，2.8，1H)，7.11(dd，J＝8.5，0.8，1H)，7.02(td，J＝7.4，0.9，1H)，3.81(s，3H)，3.80-3.72(m，2H)，3.68-3.60(m，2H)，3.53(t，J＝5.2，1H)，3.29(t，J＝5.8，1H)。13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ168.5，167.2，157.8(d，J＝237.5)，155.3，149.3，131.8(d，J＝9.6)，131.1，128.3，125.6，121.2，119.8(d，J＝9.6)，114.0(d，J＝24.2)，111.8，108.6(d，J＝26.4)，55.9，48.6，48.2，46.1，40.9。UPLC-MS：2.48分钟，372[M+H]+。HRMS C19H19FN3O2S[M+H]+：计算值372.1182测量值：372.118Δppm-0.5。
[4-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-基]-(2-甲基磺酰基苯基)甲酮(本文称为13或化合物13)：
根据一般程序B使用43和2-甲基磺酰基苯甲酸(66mg，0.33mmol)制备化合物13。通过柱色谱法(DCM：MeOH，90：10)纯化粗产物得到呈灰白色固体的13(80mg，60％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(dd，J＝7.9，1.2，1H)，7.84(td，J＝7.5，1.3，1H)，7.74(td，J＝7.7，1.3，1H)，7.74(dd，J＝8.8，2.7，1H)，7.58(dd，J＝7.5，1.3，1H)，7.47(dd，J＝8.8，4.8，1H)，7.14(td，J＝9.1，2.7，1H)，3.89(ddd，J＝12.8，6.8，3.5，1H)，3.74(td，J＝12.1，5.3，2H)，3.67-3.48(m，3H)，3.43-3.19(m，2H)，3.30(s，3H)。13C NMR(101 MHz，DMSO-d6)δ167.5，167.2，157.5(d，J＝237.9)，149.0，137.5，135.9，134.4，131.5(d，J＝11.4)，130.1，129.5，127.7，119.5(d，J＝8.9)，113.8(d，J＝23.7)，108.3(d，J＝27.7)，47.4，46.3，45.1，40.8。UPLC-MS：2.06分钟，420[M+H]+。HRMS C19H19N3O3FS2[M+H]+：计算值420.0852测量值：420.085Δppm-0.5。
(2-乙基磺酰基苯基)-[4-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(本文称为14或化合物14)：
根据一般程序B使用43和60(45mg，0.21mmol)制备化合物14。通过柱色谱法(DCM：MeOH，95：5)纯化粗产物得到呈灰白色固体的14(52mg，57％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(dd，J＝7.9，1.2，1H)，7.84(td，J＝7.5，1.3，1H)，7.76-7.71(m，2H)，7.58(dd，J＝7.5，1.3，1H)，7.47(dd，J＝8.8，4.8，1H)，7.13(td，J＝9.1，2.8，1H)，3.92-3.81(m，1H)，3.78-3.68(m，2H)，3.66-3.58(m，1H)，3.60-3.52(m，2H)，3.49-3.38(m，2H)，3.38-3.33(m，1H)，3.23(dt，J＝13.4，4.9，1H)，1.12(t，J＝7.4，3H)。13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ167.9，167.2，157.3(d，J＝237.6)，148.9，136.2，135.2，134.3，131.4(d，J＝11.7)，130.4，129.7，127.7，119.4(d，J＝8.7)，113.5(d，J＝23.7)，108.1(d，J＝27.6)，50.4，47.2，46.1，40.7，6.8。UPLC-MS：2.32分钟，434[M+H]+。HRMS C20H21FN3O3S2[M+H]+：计算值434.1008测量值：434.1015Δppm 1.6
(3-乙基磺酰基苯基)-[4-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(本文称为15或化合物15)：
根据一般程序B使用43和3-乙基磺酰基苯甲酸(54mg，0.12mmol)制备化合物15。通过柱色谱法(DCM：MeOH，90：10)纯化粗产物得到呈灰白色固体的15(79mg，73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(dt，J＝7.7，1.5，1H)，7.95(t，J＝1.7，1H)，7.84(dt，J＝7.6，1.4，1H)，7.77(t，J＝7.7，1H)，7.74(dd，J＝8.7，2.6，1H)，7.47(dd，J＝8.8，4.8，1H)，7.14(td，J＝9.1，2.8，1H)，3.81(bs，2H)，3.69(bs，2H)，3.61(bs，2H)，3.49(bs，2H)，3.36(q，J＝7.4，2H)，1.13(t，J＝7.4，3H)。13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ168.5，168.0，157.8(d，J＝237.5)，149.4，139.4，137.2，132.6，131.9(d，J＝11.1)，130.4，129.3，126.8，119.8(d，J＝8.9)，114.0(d，J＝23.8)，108.7(d，J＝27.5)，49.5，48.3(bs)，46.2，41.5，7.6。UPLC-MS：2.29分钟，434[M+H]+。HRMS C20H21FN3O3S2[M+H]+：计算值434.1008测量值：434.101Δppm 0.5。
(4-乙基磺酰基苯基)-[4-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(本文称为16或化合物16)：
根据一般程序B使用43和4-乙基磺酰基苯甲酸(54mg，0.12mmol)制备化合物16。通过柱色谱法(DCM：MeOH，90：10)纯化粗产物得到呈灰白色固体的16(79mg，73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00-7.96(m，2H)，7.77-7.70(m，3H)，7.47(dd，J＝8.9，4.8，1H)，7.14(td，J＝9.1，2.7，1H)，3.81(bs，1H)，3.70(bs，1H)，3.59(bs，1H)，3.45(bs，1H)，3.36(q，J＝7.4，1H)，1.13(t，J＝7.3，2H)。13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ168.0，167.8，157.3(d，J＝237.3)，148.9，140.6，139.3，131.4(d，J＝11.4)，128.2，127.9，119.4(d，J＝8.8)，113.6(d，J＝23.6)，108.2(d，J＝27.3)，49.0，47.7(bs)，46.0(bs)，40.7(bs)，7.1。UPLC-MS：2.3分钟，434[M+H]+。HRMS C20H21FN3O3S2[M+H]+：计算值434.1008测量值：434.1017Δppm 2.1。
[4-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-基]-(2-丙基磺酰基苯基)甲酮(本文称为17或化合物17)：
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根据一般程序B使用43和2-丙基磺酰基苯甲酸(47mg，0.21mmol)制备化合物17。通过柱色谱法(DCM：MeOH，85：15)纯化粗产物得到呈灰白色固体的17(50mg，54％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(dd，J＝7.9，1.2，1H)，7.84(td，J＝7.5，1.3，1H)，7.77-7.70(m，2H)，7.57(dd，J＝7.5，1.3，1H)，7.46(dd，J＝8.9，4.8，1H)，7.13(td，J＝9.1，2.8，1H)，3.91-3.82(m，1H)，3.79-3.68(m，2H)，3.65-3.58(m，1H)，3.56(t，J＝5.6，2H)，3.46-3.35(m，2H)，3.31(s，1H)，3.23(dt，J＝13.5，5.0，1H)，1.75-1.59(m，1H)，1.58-1.41(m，1H)，0.92(t，J＝7.4，3H)。13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ168.1，167.3，157.4(d，J＝237.2)，149.0，136.2，135.9，134.4，131.5(d，J＝11.0)，130.2，129.8，127.8，119.4(d，J＝8.6)，113.6(d，J＝24.3)，108.2(d，J＝27.2)，57.5，47.3，46.2，40.7，15.9，12.7。UPLC-MS：2.54分钟，448[M+H]+。HRMS C21H23FN3O3S2[M+H]+：计算值448.1165测量值：448.1185Δppm 4.5。
(2-丁基磺酰基苯基)-[4-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(本文称为18或化合物18)：
根据一般程序B使用43和2-丁基磺酰基苯甲酸(64mg，0.26mmol)制备化合物18。通过柱色谱法(Cy：EtOAc，30：70)纯化粗产物得到呈灰白色固体的18(65mg，56％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(dd，J＝7.9，1.2，1H)，7.84(td，J＝7.5，1.3，1H)，7.78-7.68(m，2H)，7.57(dd，J＝7.5，1.2，1H)，7.46(dd，J＝8.8，4.8，1H)，7.13(td，J＝9.1，2.7，1H)，3.87(ddd，J＝12.7，6.9，3.6，1H)，3.80-3.68(m，2H)，3.66-3.58(m，1H)，3.56(t，J＝5.2，1H)，3.49-3.38(m，2H)，3.38-3.29(m，1H)，3.23(dt，J＝13.5，4.9，1H)，1.73-1.58(m，1H)，1.50-1.38(m，1H)，1.38-1.27(m，2H)，0.83(t，J＝7.2，3H)。13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ168.2，167.5，157.5(d，J＝237.5)，149.0，136.2，135.9，134.5，131.5(d，J＝10.1)，130.3，130.0，127.9，119.6(d，J＝8.8)，113.8(d，J＝23.7)，108.3(d，J＝27.5)，55.7，47.4，46.3，40.9，24.1，21.0，13.5。UPLC-MS：2.73分钟，462[M+H]+。HRMS C22H25FN3O3S2[M+H]+：计算值462.1321测量值：462.1325Δppm 0.9。
[4-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-基]-(2-异丙基磺酰基苯基)甲酮(本文称为19或化合物19)：
根据一般程序B使用43和2-异丙基磺酰基苯甲酸(64mg，0.28mmol)制备化合物19。通过柱色谱法(DCM：MeOH，90：10)纯化粗产物得到呈灰白色固体的19(84mg，67％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(dd，J＝7.9，1.2，1H)，7.84(td，J＝7.5，1.3，1H)，7.79-7.68(m，2H)，7.58(dd，J＝7.5，1.2，1H)，7.47(dd，J＝8.8，4.8，1H)，7.13(td，J＝9.1，2.8，1H)，3.91-3.80(m，1H)，3.77-3.71(m，2H)，3.71-3.65(m，1H)，3.65-3.58(m，1H)，3.58-3.53(m，2H)，3.39-3.28(m，2H)，3.22(dt，J＝13.6，5.0，1H)，1.29(d，J＝6.9，3H)，1.04(d，J＝6.8，3H)。13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ168.3，167.5，157.5(d，J＝237.8)，149.0，136.6，134.5，134.3，131.5(d，J＝11.7)，131.1，129.8，128.0，119.5(d，J＝8.8)，113.8(d，J＝22.6)，108.3(d，J＝28.4)，55.1，47.4，46.3，40.9，16.5，13.1。UPLC-MS：2.53分钟，448[M+H]+。HRMS C21H23FN3O3S2[M+H]+：计算值448.1165测量值：448.1177Δppm 2.7。
(2-环丙基磺酰基苯基)-[4-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(本文称为20或化合物20)：
向54(108mg，0.20mmol)的THF(4mL)溶液中添加tBuOK(34mg，0.30mmol)并在室温下搅拌混合物2小时。用NH4Cl溶液(5mL)淬灭反应并用EtOAc萃取化合物，用Na2SO4干燥并蒸发产生残留物，通过柱色谱法(DCM：MeOH 99：1)纯化残留物以得到呈白色固体的20(60mg，67％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(dd，J＝7.9，0.9，1H)，7.82(td，J＝7.5，1.2，1H)，7.74(dd，J＝8.7，2.7，1H)，7.71(td，J＝7.8，1.3，1H)，7.57(dd，J＝7.5，1.0，1H)，7.47(dd，J＝8.8，4.8，1H)，7.13(td，J＝9.1，2.7，1H)，3.87(ddd，J＝13.6，6.5，3.6，1H)，3.79-3.69(m，2H)，3.63(ddd，J＝12.4，7.5，3.7，1H)，3.56(t，J＝5.3，2H)，3.35(dt，J＝13.4，5.3，1H)，3.24(dt，J＝13.7，5.0，1H)，3.02(tt，J＝8.0，4.8，1H)，1.37-1.25(m，1H)，1.17-1.06(m，1H)，1.05-0.97(m，1H)，0.97-0.88(m，1H)。13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ167.9，167.3，157.3(d，J＝237.4)，148.9，137.1，135.9，134.0，131.4(d，J＝11.3)，129.9，129.3，127.6，119.3(d，J＝8.9)，113.5(d，J＝23.9)，108.1(d，J＝27.5)，47.3，46.1，40.6，32.9，6.2，5.0。UPLC-MS：2.2分钟，446[M+H]+。HRMS C21H21FN3O3S2[M+H]+：计算值446.1008测量值：446.1022Δppm 3.1。
(2-环丁基磺酰基苯基)-[4-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(本文称为21或化合物21)：
根据一般程序B使用43和2-环丁基磺酰基苯甲酸(130mg，0.54mmol)制备化合物21。通过柱色谱法(DCM：MeOH，90：10)纯化粗产物得到呈灰白色固体的21(149mg，60％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(dd，J＝7.9，1.2，1H)，7.82(td，J＝7.5，1.3，1H)，7.76-7.67(m，2H)，7.56(td，J＝7.5，7.0，1.3，1H)，7.46(dd，J＝8.8，4.8，1H)，7.13(td，J＝9.1，2.7，1H)，4.28(p，J＝8.0，1H)，3.89-3.79(m，1H)，3.78-3.66(m，2H)，3.65-3.58(m，1H)，3.55(t，J＝5.3，2H)，3.31(dt，J＝13.5，5.8，5.2，1H)，3.21(dt，J＝13.5，5.1，1H)，2.54-2.43(m，1H)，2.29-2.14(m，2H)，2.04-1.83(m，3H)。13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ168.0，167.2，157.3(d，J＝237.3)，148.9，136.4，134.4，134.4，131.4(d，J＝11.2)，130.5，129.8，127.8，119.4(d，J＝8.9)，113.6(d，J＝23.6)，108.2(d，J＝26.6)，56.3，47.3，46.2，40.7，23.0，20.6，16.3。UPLC-MS：2.31分钟，460[M+H]+。HRMS C22H23FN3O3S2[M+H]+：计算值460.1165测量值：460.1174Δppm 2。
(2-环戊基磺酰基苯基)-[4-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(本文称为22或化合物22)：
根据一般程序B使用43和2-环戊基磺酰基苯甲酸(127mg，0.5mmol)制备化合物22。通过柱色谱法(Cy：EtOAc，50：50)纯化粗产物得到呈白色固体的22(183mg，77％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98(dd，J＝7.9，0.9，1H)，7.83(td，J＝7.5，1.2，1H)，7.76-7.69(m，2H)，7.56(dd，J＝7.5，1.0，1H)，7.46(dd，J＝8.8，4.8，1H)，7.13(td，J＝9.1，2.7，1H)，4.01-3.93(m，1H)，3.84(ddd，J＝13.4，6.6，3.7，1H)，3.73(ddd，J＝18.0，8.0，3.4，2H)，3.62(ddt，J＝11.0，7.2，3.8，1H)，3.55(t，J＝5.4，2H)，3.37-3.27(m，1H)，3.20(dt，J＝13.4，4.8，1H)，2.16-2.02(m，1H)，1.96-1.83(m，1H)，1.78-1.46(m，6H)。13C NMR(101 MHz，DMSO-d6)δ168.0，167.3，157.3(d，J＝237.4)，148.9，136.2，135.5，134.2，131.4(d，J＝11.7)，130.5，129.7，127.8，119.3(d，J＝8.8)，113.5(d，J＝24.0)，108.1(d，J＝27.3)，63.5，47.2，46.1，40.7，28.0，25.6，25.4，24.9。UPLC-MS：2.42分钟，474[M+H]+。HRMSC23H25FN3O3S2[M+H]+：计算值474.1321测量值：474.133Δppm 1.9。
(2-环己基磺酰基苯基)-[4-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(本文称为23或化合物23)：
根据一般程序B使用43和2-环己基磺酰基苯甲酸(56mg，0.21mmol)制备化合物23。通过柱色谱法(DCM：MeOH，30：70)纯化粗产物得到呈白色固体的23(75mg，73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(dd，J＝7.9，1.2，1H)，7.84(td，J＝7.5，1.2，1H)，7.77-7.69(m，2H)，7.57(dd，J＝7.6，1.2，1H)，7.46(dd，J＝8.8，4.8，1H)，7.13(td，J＝9.1，2.8，1H)，3.92-3.82(m，1H)，3.80-3.67(m，2H)，3.66-3.58(m，1H)，3.56(t，J＝5.4，2H)，3.44(tt，J＝12.4，3.5，1H)，3.32(dt，J＝13.5，5.0，1H)，3.22(dt，J＝13.5，5.0，1H)，2.09(d，J＝12.7，1H)，1.85(d，J＝12.4，1H)，1.71(d，J＝10.9，1H)，1.61(d，J＝9.6，1H)，1.57-1.42(m，2H)，1.41-1.29(m，1H)，1.29-1.00(m，3H)。13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ168.2，167.5，157.5(d，J＝237.1)，149.0，136.6，134.5，134.3，131.5(d，J＝10.9)，131.2，129.7，128.0，119.6(d，J＝8.5)，113.8(d，J＝24.0)，108.3(d，J＝28.4)，62.6，47.4，47.4，46.3，40.9，26.3，24.9，24.6，24.5，22.9。UPLC-MS：2.83分钟，488[M+H]+。HRMS C24H27FN3O3S2[M+H]+：计算值488.1478测量值：488.1487Δppm 1.8。
[4-(1，3-苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-基]-(2-乙基磺酰基苯基)甲酮(本文称为24或化合物24)：
根据一般程序A使用44和2-氯-1，3-苯并噻唑(58mg，0.34mmol)制备化合物24。通过柱色谱法(Cy：EtOAc，90：10)纯化粗产物得到呈白色固体的24(60mg，54％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(dd，J＝7.9，1.2，1H)，7.85(td，J＝7.5，1.3，1H)，7.78(dd，J＝8.0，1.2，1H)，7.73(td，J＝7.7，1.3，1H)，7.58(dd，J＝7.5，1.3，1H)，7.48(dd，J＝8.2，1.1，7H)，7.29(ddd，J＝8.2，7.3，1.3，1H)，7.09(td，J＝7.6，1.2，1H)，3.92-3.81(m，1H)，3.82-3.68(m，2H)，3.68-3.60(m，1H)，3.58(t，J＝5.2，2H)，3.49-3.36(m，2H)，3.36-3.32(m，1H)，3.23(dt，J＝13.5，5.0，1H)，1.12(t，J＝7.4，3H)。13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ152.2，136.3，135.3，134.3，130.4，130.4，129.7，127.8，126.0，121.5，121.3，118.7，50.4，47.3，46.2，40.7，6.8。UPLC-MS：2.33分钟，415[M+H]+。HRMS C20H22N3O3S2[M+H]+：计算值416.1103测量值：416.1103Δppm 0。
[4-(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-基]-(2-乙基磺酰基苯基)甲酮(本文称为25或化合物25)：
根据一般程序A使用44和2，6-二氯-1，3-苯并噻唑(61mg，0.3mmol)制备化合物25。通过柱色谱法(Cy：EtOAc，70：30)纯化粗产物得到呈白色固体的25(83mg，65％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(dd，J＝7.9，1.1，1H)，7.94(d，J＝2.3，1H)，7.85(td，J＝7.5，1.2，1H)，7.73(td，J＝7.7，1.2，1H)，7.58(dd，J＝7.5，1.2，1H)，7.45(d，J＝8.6，1H)，7.30(dd，J＝8.6，2.3，1H)，3.87(ddd，J＝11.9，6.7，2.8，1H)，3.81-3.68(m，2H)，3.67-3.60(m，1H)，3.58(t，J＝6.3，2H)，3.48-3.34(m，2H)，3.34-3.27(m，1H)，3.24(dt，J＝13.3，4.9，1H)，1.12(t，J＝7.4，2H)。13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ169.1，167.8，151.5，136.6，135.6，134.8，132.4，130.8，130.3，128.2，126.7，125.7，121.4，120.1，50.9，47.7，46.6，41.2，7.2。UPLC-MS：2.65分钟，450[M+H]+。HRMS C20H21ClN3O3S2[M+H]+：计算值450.0713测量值：450.072Δppm 1.6。
(2-乙基磺酰基苯基)-[4-[6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]哌嗪-1-基]甲酮(本文称为26或化合物26)：
根据一般程序A使用44和2-氯-6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑(140mg，0.59mmol)制备化合物26。通过柱色谱法(DCM：EtOAc，80：20)纯化粗产物得到呈白色固体的26(120mg，51％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(s，1H)，7.97(dd，J＝7.9，1.2，1H)，7.85(td，J＝7.5，1.3，1H)，7.74(td，J＝7.7，1.3，1H)，7.63-7.56(m，3H)，3.94-3.84(m，1H)，3.84-3.78(m，1H)，3.79-3.73(m，1H)，3.73-3.67(m，1H)，3.67-3.58(m，2H)，3.49-3.37(m，2H)，3.37-3.32(m，1H)，3.29-3.21(m，1H)，1.13(t，J＝7.4，3H)。13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ170.3，167.2，155.2，136.2，135.2，134.3，130.9，130.4，129.7，127.7，123.1，121.6(q，J＝30.5)，120.7(q，J＝245.0)，119.1，118.5，50.4，47.3，46.1，40.7，6.8。UPLC-MS：2.38分钟，483[M+H]+。HRMS C21H21FN3O33S2[M+H]+：计算值484.0976测量值：484.098Δppm 0.8。
(2-乙基磺酰基苯基)-[4-(6-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(本文称为27或化合物27)：
根据一般程序A使用44和2-氯-6-甲基-1，3-苯并噻唑(56mg，0.31mmol)制备化合物27。通过柱色谱法(Cy：EtOAc，50：50)纯化粗产物得到呈白色固体的27(71mg，57％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(dd，J＝7.9，1.2，1H)，7.84(td，J＝7.5，1.2，1H)，7.73(td，J＝7.7，1.3，1H)，7.63-7.54(m，2H)，7.37(d，J＝8.2，1H)，7.10(dd，J＝8.2，1.7，1H)，3.85(dt，J＝11.8，4.6，1H)，3.78-3.67(m，2H)，3.66-3.57(m，1H)，3.54(t，J＝5.3，2H)，3.49-3.36(m，2H)，3.36-3.27(m，1H)，3.23(dt，J＝13.5，5.0，1H)，2.34(s，3H)，1.12(t，J＝7.4，3H)。13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ167.5，167.3，150.1，136.3，135.3，134.4，130.8，130.6，130.4，129.8，127.8，127.2，121.2，118.5，50.5，47.3，46.2，40.8，20.8，6.9。UPLC-MS：2.52分钟，429[M+H]+。HRMS C21H24N3O3S2[M+H]+：计算值430.1259测量值：430.1267Δppm 1.9。
(2-乙基磺酰基苯基)-[4-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(本文称为28或化合物28)：
根据一般程序A使用44和2-氯-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑(61mg，0.31mmol)制备化合物28。通过柱色谱法(Cy：EtOAc，30：70)纯化粗产物得到呈白色固体的28(49mg，35％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(dd，J＝7.8，1.2，1H)，7.84(td，J＝7.4，1.2，1H)，7.73(td，J＝7.7，1.4，2H)，7.58(dd，J＝7.5，1.2，1H)，7.43(d，J＝2.6，1H)，7.39(d，J＝8.8，1H)，6.89(dd，J＝8.8，2.7，1H)，3.85(ddd，J＝13.5，6.8，3.7，1H)，3.75(s，3H)，3.69(m，2H)，3.57(ddd，J＝12.0，7.6，3.8，1H)，3.52(t，J＝5.3，2H)，3.47-3.36(m，2H)，3.36-3.27(m，1H)，3.22(dt，J＝13.4，4.9，1H)，1.12(t，J＝7.4，3H)。13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ167.6，167.0，154.9，146.4，136.4，135.4，134.6，131.7，130.6，130.0，128.0，119.5，114.1，105.7，55.8，50.7，47.5，47.5，46.4，41.0，7.0。UPLC-MS：2.3分钟，445[M+H]+。HRMS C21H24N3O4S2[M+H]+：计算值446.1208测量值：446.1214Δppm 1.3。
(2-乙基磺酰基苯基)-[4-(4-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(本文称为29或化合物29)：
根据一般程序A使用44和2-氯-4-氟-1，3-苯并噻唑(67mg，0.36mmol)制备化合物29。通过柱色谱法(Cy：EtOAc，50：50)纯化粗产物得到呈白色固体的29(74mg，59％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(dd，J＝8.0，1.2，1H)，7.85(td，J＝7.6，1.3，1H)，7.74(td，J＝7.7，1.3，1H)，7.62(dd，J＝7.8，1.2，1H)，7.59(dd，J＝7.5，1.3，1H)，7.15(ddd，J＝11.2，8.1，1.2，1H)，7.08(td，J＝8.0，4.8，1H)，3.92-3.83(m，1H)，3.83-3.70(m，2H)，3.69-3.63(m，1H)，3.60(t，J＝5.6，2H)，3.49-3.38(m，2H)，3.38-3.28(m，1H)，3.24(dt，J＝13.8，5.0，1H)，1.13(t，J＝7.4，3H)。13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ168.3，167.3，152.5(d，J＝248.6)，140.3(d，J＝13.3)，136.2，135.3，134.4，133.1(d，J＝4.4)，130.4，129.8，127.8，122.0(d，J＝6.8)，117.4(d，J＝3.7)，112.2(d，J＝17.9)，50.5，47.4，47.3，46.1，40.7，6.8。UPLC-MS：2.39分钟，433[M+H]+。HRMS C20H21FN3O3S2[M+H]+：计算值434.1008测量值：434.1013Δppm 1.2。
(2-乙基磺酰基苯基)-[4-(5-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(本文称为30或化合物30)：
根据一般程序A使用44和2-氯-5-氟-1，3-苯并噻唑(49mg，0.26mmol)制备化合物30。通过柱色谱法(Cy：EtOAc，50：50)纯化粗产物得到呈白色固体的30(40mg，35％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(dd，J＝7.9，1.1，2H)，7.85(td，J＝7.5，1.2，1H)，7.80(dd，J＝8.7，5.5，1H)，7.73(td，J＝7.7，1.3，1H)，7.58(dd，J＝7.5，1.2，2H)，7.29(dd，J＝10.4，2.5，1H)，6.95(td，J＝9.0，2.6，1H)，3.92-3.82(m，1H)，3.82-3.68(m，2H)，3.70-3.60(m，1H)，3.61-3.55(m，2H)，3.49-3.36(m，2H)，3.36-3.27(m，1H)，3.24(dt，J＝13.5，4.9，1H)，1.12(t，J＝7.4，3H)。13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ170.2，167.4，161.6(d，J＝238.9)，153.6(d，J＝12.4)，136.3，135.3，134.5，130.5，129.9，127.9，126.1，122.4(d，J＝10.1)，109.0(d，J＝24.2)，105.3(d，J＝24.1)，50.6，47.3，46.2，40.8，6.9。UPLC-MS：2.37分钟，433[M+H]+。HRMS C20H21FN3O3S2[M+H]+：计算值434.1008测量值：434.1012Δppm 0.9。
(2-乙基磺酰基苯基)-[4-(7-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(本文称为31或化合物31)：
根据一般程序A使用44和2-氯-7-氟-1，3-苯并噻唑(50mg，0.27mmol)制备化合物31。通过柱色谱法(Cy：EtOAc，50：50)纯化粗产物得到呈白色固体的31(66mg，56％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(dd，J＝7.7，1.0，1H)，7.86(td，J＝7.5，0.8，1H)，7.75(t，J＝7.6，1H)，7.60(dd，J＝7.8，1.0，2H)，7.39-7.29(m，2H)，7.00(ddd，J＝9.5，6.3，2.7，1H)，3.88(dd，J＝8.5，3.9，0H)，3.85-3.71(m，1H)，3.71-3.65(m，0H)，3.65-3.58(m，2H)，3.48-3.37(m，2H)，3.37-3.29(m，1H)，3.26(dt，J＝8.3，4.6，0H)，1.13(t，J＝7.4，3H)。13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ168.5，167.5，156.2(d，J＝244.7)，155.3(d，J＝2.5)，136.3，135.3，134.5，130.5，130.0，127.9，127.6(d，J＝7.7)，116.4(d，J＝16.1)，115.2(d，J＝2.2)，107.6(d，J＝18.4)，50.6，47.6，46.2，40.9，6.9。UPLC-MS：2.49分钟，433[M+H]+。HRMSC20H21FN3O3S2[M+H]+：计算值434.1008测量值：434.1011Δppm 0.7。
[4-(7-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-基]-(2-乙基磺酰基苯基)甲酮(本文称为32或化合物32)：
根据一般程序A使用44和2，6-二氯-1，3-苯并噻唑(101mg，0.5mmol)制备化合物32。通过柱色谱法(Cy：EtOAc，50：50)纯化粗产物得到呈白色固体的32(103mg，46％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，7.86(t，J＝7.4Hz，1H)，7.75(t，J＝7.6Hz，1H)，7.60(d，J＝7.4Hz，1H)，7.45(d，J＝7.9Hz，1H)，7.34(t，J＝8.0Hz，1H)，7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，3.96-3.55(m，6H)，3.50-3.17(m，4H)，1.14(t，J＝7.4Hz，3H)。13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ167.5，167.3，153.2，136.2，135.3，134.4，130.4，130.0，129.8，127.8，127.6，124.8，121.0，117.4，50.4，47.3(2xC)，46.1，40.7，6.8。UPLC-MS：2.65分钟，450[M+H]+。HRMS C20H21ClN3O3S2[M+H]+：计算值450.0713测量值：450.0713Δppm 0.9。
(2-乙基磺酰基苯基)-[4-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]甲酮(本文称为36或化合物36)：
根据一般程序B使用46和60(125mg，0.58mmol)制备化合物36。通过柱色谱法(DCM：MeOH，50：50)纯化粗产物得到呈白色固体的36(120mg，42％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00-7.91(m，1H)，7.89-7.79(m，1H)，7.77-7.68(m，2H)，7.63-7.46(m，1H)，7.46-7.41(m，1H)，7.16-7.08(m，1H)，5.03-3.05(m，9H)，1.36-1.05(m，6H)。13C NMR(101 MHz，DMSO)δ168.5，167.5，166.7，158.4，156.0，149.0，136.6，136.4，135.1，134.4，134.3，131.3，131.2，130.6，130.5，130.2，129.7，129.6，127.65，127.0，125.4，123.1，119.1，119.0，118.7，115.3，114.7，113.6，113.4，111.8，110.2，108.2，108.1，107.7，52.1，51.8，51.6，51.1，50.5，50.4，47.0，46.9，44.6，44.2，41.6，41.5，16.5，15.7，15.4，14.6，13.7，6.8，6.7。UPLC-MS：2.22分钟，448[M+H]+。HRMS C21H23FN3O3S2[M+H]+：计算值448.1165测量值：448.1172Δppm 1.6。
(2-乙基磺酰基苯基)-[4-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]甲酮(本文称为37或化合物37)：
根据一般程序B使用50和60(39mg，0.18mmol)制备化合物37。通过柱色谱法(Cy：EtOAc，30：70)纯化粗产物得到呈白色固体的37(30mg，43％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02-7.92(m，1H)，7.90-7.78(m，1H)，7.78-7.50(m，3H)，7.45(dt，J＝8.8，4.4，1H)，7.17-7.06(m，1H)，4.54-2.82(m，9H)，1.42-1.05(m，6H)。13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ168.6，168.4，167.4，158.4，156.1，156.0，149.0，148.9，136.5，136.3，136.2，135.5，135.0，134.9，134.4，134.3，134.2，131.2，131.1，130.3，130.2，130.1，129.7，128.0，127.9，119.3，119.2，119.1，113.6，113.4，108.2，108.0，51.9，51.3，51.1，50.8，50.5，50.4，46.3，45.3，44.9，42.6，42.3，41.0，26.3，13.9，6.8。UPLC-MS：2.28分钟，448[M+H]+。HRMSC21H23FN3O3S2[M+H]+：计算值448.1165测量值：448.1165Δppm 0。
(2-乙基磺酰基苯基)-[4-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-2，2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮(本文称为38或化合物38)：
根据一般程序B使用51和60(50mg，0.23mmol)制备化合物38。通过柱色谱法(DCM：MeOH，99：1)纯化粗产物得到呈白色固体的38(30mg，34％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93(d，J＝7.8，1H)，7.82(t，J＝7.4，1H)，7.72(dd，J＝8.6，2.5，1H)，7.69(t，J＝7.8，1H)，7.52(d，J＝7.4，1H)，7.44(dd，J＝8.7，4.8，1H)，7.12(td，J＝9.3，1.6，1H)，3.80(s，2H)，3.63-3.50(m，2H)，3.49-3.16(m，4H)，1.61(s，3H)，1.54(s，3H)，1.11(t，J＝7.3，3H)。13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ168.0，167.2，157.0(d，J＝236.5)，149.3，138.0，134.4，134.3，131.0(d，J＝11.3)，130.1，129.3，127.2，118.9(d，J＝8.8)，113.4(d，J＝23.7)，108.1(d，J＝27.3)，58.2，55.1，50.5，46.7，43.1，23.3，21.9，6.8。UPLC-MS：2.38分钟，462[M+H]+。HRMSC22H25FN3O3S2[M+H]+：计算值462.1321测量值：462.1322Δppm 0.2。
(2-乙基磺酰基苯基)-[4-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-2，6-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮(本文称为39或化合物39)：
根据一般程序B使用52和60(45mg，0.21mmol)制备化合物39。通过柱色谱法(DCM：MeOH，99：1)纯化粗产物得到呈白色固体的39(11mg，12％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(td，J＝7.9，1.0，1H)，7.84(tt，J＝7.5，1.3，1H)，7.77-7.57(m，3H)，7.43(ddd，J＝8.8，4.8，1.9，1H)，7.12(tt，J＝9.2，2.2，1H)，5.11-3.07(m，8H)，1.40-1.20(m，6H)，1.16-1.07(m，3H)。13C NMR(101 MHz，DMSO-d6)δ168.6，167.4，157.2(d，J＝233.9)，149.1，136.9，135.9(d，J＝26.8)，134.3，134.3，134.0，130.9，130.2，129.6，129.5，128.3，127.1，119.0(d，J＝8.5)，113.5(d，J＝23.3)，108.1(d，J＝27.3)，51.9，51.6，51.3，51.0，50.7，50.2，50.0，50.0，44.6，43.9，20.1，19.8，19.0，18.9，6.8，6.8。UPLC-MS：2.37分钟，448[M+H]+。HRMS C22H25FN3O3S2[M+H]+：计算值462.1321测量值：462.1319Δppm-0.2。
(2-乙基磺酰基苯基)-[(2R)-4-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]甲酮(本文称为40或化合物40)：
根据一般程序B使用53和60(64mg，0.3mmol)制备化合物40。通过柱色谱法(DCM：MeOH，99：1)纯化粗产物得到呈白色固体的40(81mg，70％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03-7.90(m，1H)，7.90-7.79(m，1H)，7.78-7.65(m，2H)，7.63-7.46(m，1H)，7.46-7.39(m，1H)，7.16-7.07(m，1H)，5.03-3.07(m，9H)，1.33-1.07(m，6H)。13C NMR(101MHz，DMSO)δ 168.5，167.5，166.7，158.4，156.0，149.0，136.6，136.4，135.1，134.4，134.3，131.3，131.2，130.6，130.5，130.2，129.7，129.6，127.65，127.0，125.4，123.1，119.1，119.0，118.7，115.3，114.7，113.6，113.4，111.8，110.2，108.2，108.1，107.7，52.1，51.8，51.6，51.1，50.5，50.4，47.0，46.9，44.6，44.2，41.6，41.5，16.5，15.7，15.4，14.6，13.7，6.8，6.7。UPLC-MS(2.26分钟，448[M+H]+)。HRMS C21H23FN3O3S2[M+H]+：计算值448.1165测量值：448.117Δppm 1.1.[α]20 D＝-36°(c 1.0，CHCl3)。
[(2S)-4-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-(2-丙基磺酰基苯基)甲酮(本文称为41或化合物41)：
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根据一般程序B使用54和4-丙基磺酰基苯甲酸(170mg，0.7mmol)制备化合物41。通过柱色谱法(Cy：EtOAc，50：50)纯化粗产物得到呈白色固体的41(250mg，74％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00-7.96(m，2H)，7.77-7.70(m，3H)，7.47(dd，J＝8.9，4.8，1H)，7.14(td，J＝9.1，2.7，1H)，3.81(bs，1H)，3.70(bs，1H)，3.59(bs，1H)，3.45(bs，1H)，3.36(q，J＝7.4，1H)，1.13(t，J＝7.3，2H)。13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ168.0，167.8，157.3(d，J＝237.3)，148.9，140.6，139.3，131.4(d，J＝11.4)，128.2，127.9，119.4(d，J＝8.8)，113.6(d，J＝23.6)，108.2(d，J＝27.3)，49.0，47.7(bs)，46.0(bs)，40.7(bs)，7.1。UPLC-MS：2.3分钟，434[M+H]+。HRMS C22H25FN3O3S2[M+H]+：计算值462.1321测量值：462.1328Δppm 1.5.[α]20 D＝+35°(c 1.0，CHCl3)
(2-环丙基磺酰基苯基)-[(2S)-4-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]甲酮(本文称为42或化合物42)：
向58(185mg，0.33mmol)的THF(7mL)溶液添加tBuOK(56mg，0.50mmol)并在室温下搅拌混合物2小时。用NH4Cl溶液(5mL)淬灭反应并用EtOAc萃取化合物，用Na2SO4干燥并蒸发产生残留物，通过柱色谱法(Cy：EtOAc 30：70)纯化残留物以得到呈白色固体的42(135mg，88％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96-7.86(m，1H)，7.87-7.76(m，1H)，7.77-7.66(m，2H)，7.65-7.46(m，1H)，7.46-7.40(m，1H)，7.19-7.04(m，1H)，5.10-2.83(m，8H)，1.38-0.86(m，7H)。13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ168.6，168.5，168.4，168.3，167.6，167.0，166.9，166.8，158.4，156.1，149.0，137.4，137.0，136.2，136.1，135.8，134.1，134.0，133.8，131.3，131.2，129.9，129.8，129.6，129.4，129.2，128.0，127.6，127.5，126.9，119.2，119.1，113.6，113.4，108.2，108.0，52.2，51.8，51.6，51.1，50.4，50.1，47.4，47.1，46.9，44.6，44.2，41.6，41.5，40.1，35.5，35.4，33.0，32.9，15.7，15.4，14.5，13.7，6.3，6.2，5.1，5.0，4.9。UPLC-MS：2.28分钟，460[M+H]+。HRMS C22H23FN3O3S2[M+H]+：计算值460.1165测量值：460.1173Δppm 1.7.[α]20 D＝+49°(c 1.0，CHCl3)。
6-氟-2-哌嗪-1-基-1，3-苯并噻唑(本文称为43或化合物43)。根据一般程序A使用2-氯-6-氟-1，3-苯并噻唑(374mg，2.0mmol)和哌嗪制备化合物43。通过柱色谱法(Cy：EtOAc，1：1)纯化粗产物得到呈白色固体的43(384mg，81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.7(dd，J＝8.8，2.7，1H)，7.4(dd，J＝8.8，4.8，1H)，7.1(td，J＝9.1，2.8，1H)，3.5-3.4(m，4H)，2.8-2.8(m，4H)。UPLC-MS：1.51分钟，237[M+H]+。
(2-乙基磺酰基苯基)-哌嗪-1-基-甲酮(本文称为44或化合物44)。根据一般程序B使用60(1.07g，5.00mmol)和哌嗪制备化合物44。通过柱色谱法(DCM：MeOH，99：1)纯化粗产物得到呈白色固体的44(1.28g，91％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.9(d，J＝7.9，1H)，7.8(td，J＝7.5，1.2，1H)，7.7(td，J＝7.7，1.2，1H)，7.5(d，J＝7.4，1H)，3.6(ddd，J＝12.9，6.2，3.7，1H)，3.5(ddd，J＝9.2，6.9，3.5，1H)，3.4-3.3(m，2H)，3.0(ddd，J＝13.1，6.4，3.5，1H)，3.0(ddd，J＝13.0，7.0，3.3，1H)，2.8-2.6(m，3H)，2.6(ddt，J＝10.6，7.0，3.5，1H)，1.1(t，J＝7.4，3H)。UPLC-MS：1.08分钟，283[M+H]+。
6-氟-2-(4-哌啶基)-1，3-苯并噻唑(本文称为45或化合物45)。步骤1：在0℃下向1-叔丁氧羰基哌啶-4-羧酸(2.29g，10mmol)的DCM(xxmL)溶液添加草酰氯(1.03mL，12mmol并在室温下搅拌该溶液30分钟，然后添加2，4-二氟苯胺(1.02mL，10mmol，接着滴加吡啶(0.81mL，10mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，然后减压蒸发。通过柱色谱法(Cy：EtOAc70：30)纯化残留物获得呈白色固体的4-[(2，4-二氟苯基)氨甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.43g，71％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.68(s，1H)，7.76(td，J＝9.0，6.4，1H)，7.28(ddd，J＝11.4，9.1，2.8，1H)，7.09-6.99(m，1H)，3.97(d，J＝12.7，2H)，2.76(s，2H)，2.63(tt，J＝11.3，3.5，1H)，1.77(d，J＝11.1，2H)，1.46(qd，J＝12.3，4.0，2H)，1.40(s，9H)。UPLC-MS：2.47分钟，283[M-C4H9]+，339[M-H]-。
步骤2：向来自步骤1的化合物(2.43g，7.14mmol)的Tol(14mL)溶液添加劳森试剂(Lawesson reagent)(2.89g，7.14mmol)并在回流下搅拌混合物6小时。减压去除溶剂并用Et2O洗涤残留物得到白色固体，将其用于下一步骤，无需任何进一步纯化。将固体溶于NMP(28mL)和K2CO3(0.99g，7.14mmol)中并在100℃下搅拌混合物2小时。将悬浮液倒入H2O中并用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥并蒸发产生呈黄色固体的45(0.51g，39％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(dd，J＝8.9，2.6，1H)，7.95(dd，J＝8.8，5.1，1H)，7.34(td，J＝9.1，2.7，1H)，3.18(tt，J＝11.5，3.7，1H)，3.03(dt，J＝12.4，3.2，2H)，2.63(td，J＝12.1，2.0，2H)，2.01(dq，J＝13.1，3.4，2H)，1.66(qd，J＝12.1，3.9，2H)。UPLC-MS：1.51分钟，237[M+H]+。
(2-乙基磺酰基苯基)-(4-哌啶基)甲酮(本文称为46或化合物46)。
步骤1：向2-溴苯硫酚(0.50g，0.31mL，2.64mmol)的DMF(9mL)的溶液中添加Cs2CO3(0.86g，2.64mmol)，接着添加碘乙烷(0.53mL，6.61mmol)。在室温下搅拌反应物15小时。用EtOAc稀释混合物并添加H2O。分为两层并用EtOAc萃取水相(3次)。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发得到呈褐色油的1-溴-2-乙基磺酰基-苯(0.53g，93％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(dd，J＝7.9，1.1，0H)，7.38(td，J＝7.5，7.0，1.2，1H)，7.34(dd，J＝7.9，1.8，0H)，7.09(ddd，J＝8.0，7.1，1.8，0H)，3.01(q，J＝7.3，2H)，1.28(t，J＝7.3，3H)。UPLC-MS：2.85分钟。
步骤2：在烘干的烧瓶中，将来自步骤1的化合物(188mg，0.75mmol)溶于无水THF(4mL)中并将溶液冷却至-78℃。添加nBuli(0.48mL，1.21mmol)并在-78℃在氮气下搅拌混合物30分钟。然后，添加4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(107mg，0.50mmol)的无水THF(2mL)溶液并搅拌反应物4小时。减压去除溶剂并通过柱色谱法(Cy：EtOAc 80.20)纯化残留物产生4-[(2-乙基磺酰基苯基)-羟基-甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(48mg，27％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.42(dd，J＝7.1，2.2，1H)，7.32(dd，J＝7.5，1.7，1H)，7.25-7.16(m，2H)，5.21(d，J＝4.5，1H)，4.78(t，J＝5.0，1H)，3.92(bs，2H)，2.96(q，J＝7.3，2H)，2.55(bs，2H)，1.62(s，2H)，1.58-1.49(m，1H)，1.38(s，9H)，1.34-1.26(m，2H)，1.17(t，J＝7.1，3H)。UPLC-MS：2.90分钟，352[M+H]+。
步骤3：将来自步骤2的化合物(38mg，0.10mmol)溶于无水DCM(2mL)中并添加戴斯马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(61mg，0.14mmol)并且在室温下搅拌反应物12小时。用DCM稀释混合物并添加H2O。分为两相并用DCM萃取水层(3次)。合并的有机相用Na2SO4干燥并蒸发得到4-(2-乙基磺酰基苯甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(38mg，定量的)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98(dd，J＝7.8，1.3，1H)，7.85(td，J＝7.5，1.3，1H)，7.77(dd，J＝7.7，1.4，1H)，7.75(td，J＝7.5，1.3，1H)，3.97(d，J＝13.3，2H)，3.38(q，J＝7.5，2H)，3.20(tt，J＝11.5，3.8，1H)，2.76(bs，2H)，1.80(d，J＝12.8，2H)，1.43(qd，J＝12.9，3.9，2H)，1.40(s，9H)，1.14(t，J＝7.4，3H)。UPLC-MS：2.54分钟，381[M+H]+，380[M-H]-。
步骤4：将来自步骤3的化合物(68mg，0.18mmol)溶于4M于二噁烷(1mL)中的HCl中并在室温下搅拌混合物12小时。减压蒸发溶剂得到呈白色固体的46(57mg，定量的)。UPLC-MS：1.29分钟，282[M+H]+。
2-乙基磺酰基苯甲醛(本文称为47或化合物47)。
步骤1：向60(50mg，0.24mmol)的THF(3mL)溶液添加2M LiAlH4(0.24mL，0.48mmol)并在室温下搅拌所得混合物3小时。用H2O(2mL)淬灭反应物并搅拌30分钟。通过硅藻土垫过滤形成的固体并用EtOAc稀释滤液，用H2O洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发得到(2-乙基磺酰基苯基)甲醇(46mg，定量的)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(dd，J＝7.9，1.3，1H)，7.67(td，J＝7.5，1.3，1H)，7.60(dd，J＝7.6，1.5，1H)，7.53(td，J＝7.6，1.4，1H)，4.93(s，2H)，3.26(q，J＝7.4，2H)，1.31(t，J＝7.5，3H)。UPLC-MS：1.39分钟，201[M+H]+，218[M+NH4]+。
步骤2：向来自步骤1的化合物(46mg，0.24mmol)的Et2O(5mL)溶液中添加二氧化锰(83mg，0.96mmol)。在室温下搅拌悬浮液15小时，然后通过硅藻土垫过滤并用DCM洗涤。蒸发滤液产生呈黄色油的47(45mg，定量的)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H)，8.17-8.09(m，2H)，7.90-7.78(m，2H)，3.33(q，J＝7.5，2H)，1.36(t，J＝7.4，3H)。UPLC-MS：1.62分钟，199[M+H]+，216[M+NH4]+。
6-氟-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-1，3-苯并噻唑(本文称为48或化合物48)。化合物48根据一般程序A使用2-氯-6-氟-1，3-苯并噻唑(187mg，1.00mmol)和2-甲基哌嗪制备以得到呈黄色油的48(251mg，定量的)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68(dd，J＝8.7，2.7，1H)，7.41(dd，J＝8.8，4.8，1H)，7.10(td，J＝9.1，2.7，1H)，3.83(d，J＝10.5，1H)，3.78(d，J＝12.3，1H)，3.05(td，J＝12.0，3.3，1H)，2.95(d，J＝12.2，1H)，2.79-2.63(m，3H)，1.02(d，J＝5.8，3H)。UPLC-MS：1.40分钟，252[M+H]+。
4-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(本文称为49或化合物49)。根据一般程序A使用2-氯-4-氟-1，3-苯并噻唑(88mg，0.5mmol)和3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备化合物49。通过柱色谱法(Cy：EtOAc，95：5)纯化粗产物得到呈白色固体的49(58mg，35％)。UPLC-MS：2.69分钟，352[M+H]+。
6-氟-2-(2-甲基哌嗪-1-基)-1，3-苯并噻唑(本文称为50或化合物50)。将49(58mg，0.16mmol)溶液溶于DCM中，在0℃下添加三氟乙酸(0.1mL，1.31mmol)并在室温下搅拌混合物3小时。蒸发溶剂并将残留物溶于EtOAc中并用饱和Na2CO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发得到呈褐色油的50(40mg，定量的)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(dd，J＝8.7，2.8，1H)，7.44-7.37(m，1H)，7.10(td，J＝9.1，2.8，1H)，4.13-4.02(m，1H)，3.72-3.60(m，1H)，3.25(qd，J＝12.8，3.8，1H)，3.02-2.93(m，1H)，2.87(dd，J＝12.4，3.9，1H)，2.80(d，J＝12.4，1H)，2.66(td，J＝12.3，3.7，1H)，1.28(d，J＝6.7，3H)。UPLC-MS：1.49分钟，352[M+H]+。
2-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-6-氟-1，3-苯并噻唑(本文称为51或化合物51)。化合物51根据一般程序A使用2-氯-6-氟-1，3-苯并噻唑(187mg，1.00mmol)和2，2-二甲基哌嗪制备以得到呈黄色固体的51(265mg，定量的)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.66(dd，J＝8.7，2.7，1H)，7.38(dd，J＝8.8，4.8，1H)，7.09(td，J＝9.1，2.7，1H)，3.47-3.42(m，2H)，3.26(s，2H)，2.86-2.81(m，2H)，1.07(s，6H)。UPLC-MS：1.51分钟，266[M+H]+。
2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-氟-1，3-苯并噻唑(本文称为52或化合物52)。化合物52根据一般程序A使用2-氯-6-氟-1，3-苯并噻唑(187mg，1.00mmol)和2，6-二甲基哌嗪制备以得到呈黄色固体的52(265mg，定量的)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67(dd，J＝8.7，2.7，1H)，7.41(dd，J＝8.8，4.9，1H)，7.10(td，J＝9.2，2.8，1H)，3.81(dd，J＝12.2，2.3，2H)，2.87-2.72(m，2H)，2.62(dd，J＝12.0，10.9，2H)，1.03(d，J＝6.3，6H)。UPLC-MS：1.54分钟，266[M+H]+。
6-氟-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1，3-苯并噻唑(本文称为53或化合物53)。化合物53根据一般程序A使用2-氯-6-氟-1，3-苯并噻唑(187mg，1.00mmol)和(2R)-2-甲基哌嗪制备以得到呈黄色固体的53(251mg，定量的)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68(dd，J＝8.7，2.7，1H)，7.41(dd，J＝8.8，4.8，1H)，7.10(td，J＝9.1，2.7，1H)，3.83(d，J＝10.5，1H)，3.78(d，J＝12.3，1H)，3.05(td，J＝12.0，3.3，1H)，2.95(d，J＝12.2，1H)，2.79-2.63(m，3H)，1.02(d，J＝5.8，3H)。UPLC-MS：1.40分钟，252[M+H]+.[α]20 D＝+66°(c 1.0，CHCl3)。
6-氟-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-1，3-苯并噻唑(本文称为54或化合物54)。化合物54根据一般程序A使用2-氯-6-氟-1，3-苯并噻唑(187mg，1.00mmol)和(2S)-2-甲基哌嗪制备以得到呈黄色固体的54(251mg，定量的)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68(dd，J＝8.7，2.7，1H)，7.41(dd，J＝8.8，4.8，1H)，7.10(td，J＝9.1，2.7，1H)，3.83(d，J＝10.5，1H)，3.78(d，J＝12.3，1H)，3.05(td，J＝12.0，3.3，1H)，2.95(d，J＝12.2，1H)，2.79-2.63(m，3H)，1.02(d，J＝5.8，3H)。UPLC-MS：1.40分钟，252[M+H]+.[α]20 D＝-64°(c 1.0，CHCl3)。
[4-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-基]-[2-(3-羟丙基磺酰基)苯基]甲酮(本文称为55或化合物55)。根据一般程序B使用43和2-(3-羟丙基磺酰基)苯甲酸(244mg，1.0mmol)制备化合物55。通过柱色谱法(EtOAc)纯化粗产物得到呈白色固体的55(383mg，83％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(dd，J＝7.9，0.9，1H)，7.84(td，J＝7.5，1.1，1H)，7.78-7.70(m，2H)，7.58(dd，J＝7.5，0.9，1H)，7.47(dd，J＝8.8，4.8，1H)，7.13(td，J＝9.1，2.7，1H)，4.63(t，J＝5.4，1H)，3.92-3.81(m，1H)，3.79-3.68(m，2H)，3.67-3.58(m，1H)，3.56(t，J＝5.3，2H)，3.50-3.38(m，4H)，3.35(dd，J＝14.5，6.0，1H)，3.23(dt，J＝13.4，4.8，1H)，1.87-1.73(m，1H)，1.67-1.54(m，1H)。UPLC-MS：1.95分钟，464[M+H]+，522[M+AcO]-。
3-[2-[4-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]磺酰基丙基甲磺酸酯(本文称为56或化合物56)。向55(232mg，0.5mmol)的DCM(6mL)溶液中添加MsCl(46μL，0.6mmol，1.2当量)和Et3N(84μL，0.60mmol，1.2当量)并在室温下搅拌混合物3小时。用DCM稀释溶液并用2M HCl和H2O洗涤，用Na2SO4干燥并减压蒸发获得呈白色固体的56(255mg，94％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(dd，J＝7.9，1.0，1H)，7.87(td，J＝7.5，1.2，1H)，7.75(td，J＝7.7，1.3，1H)，7.74(dd，J＝8.6，2.8，1H)，7.60(dd，J＝7.5，1.0，1H)，7.47(dd，J＝8.8，4.8，1H)，7.13(td，J＝9.1，2.7，1H)，4.25(t，J＝6.2，2H)，3.88(ddd，J＝12.4，6.6，3.4，1H)，3.80-3.68(m，2H)，3.65-3.48(m，5H)，3.40-3.35(m，1H)，3.24(ddd，J＝13.5，5.9，4.1，1H)，3.16(s，3H)，2.14-2.01(m，1H)，1.98-1.86(m，1H)。UPLC-MS：2.16分钟，542[M+H]+，600[M+AcO]-。
[(2S)-4-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-[2-(3-羟丙基磺酰基)苯基]甲酮(本文称为57或化合物57)。根据一般程序B使用54和2-(3-羟丙基磺酰基)苯甲酸(244mg，1.0mmol)制备化合物57。通过柱色谱法(EtOAc)纯化粗产物得到呈白色固体的57(215mg，45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03-7.92(m，1H)，7.91-7.80(m，1H)，7.80-7.68(m，2H)，7.67-7.47(m，1H)，7.45(ddd，J＝7.6，4.8，2.6，1H)，7.24-7.07(m，1H)，5.12-3.00(m，12H)，1.34-1.18(m，3H)，1.18-1.06(m，2H)。UPLC-MS：2.03分钟，478[M+H]+，536[M+AcO]-。
3-[2-[4-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]磺酰基丙基甲磺酸酯(本文称为58或化合物58)。向58(215mg，0.4mmol)的DCM(7mL)溶液中添加MsCl(70μL，0.9mmol，2.0当量)和Et3N(125μL，0.90mmol，2当量)并在室温下搅拌混合物3小时。用DCM稀释溶液并用2M HCl和H2O洗涤，用Na2SO4干燥并减压蒸发得到残留物，通过柱色谱法(EtOAC)纯化残留物以获得呈白色固体的58(201mg，80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06-7.94(m，1H)，7.91-7.80(m，1H)，7.80-7.67(m，2H)，7.67-7.46(m，1H)，7.48-7.38(m，1H)，7.21-7.06(m，1H)，5.06-3.02(m，14H)，2.16-1.83(m，2H)，1.34-1.16(m，3H)。UPLC-MS：2.24分钟，556[M+H]+，614[M+AcO]-。
2-乙基硫基苯甲酸(本文称为59或化合物59)。化合物59根据一般程序C使用2-硫基苯甲酸(1.0g，6.4mmol)和碘乙烷制备以得到呈白色固体的59(1.09g，定量的)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.95(s，1H)，7.86(dd，J＝7.8，1.5，1H)，7.51(ddd，J＝7.9，7.3，1.6，1H)，7.39(dd，J＝8.1，1.1，1H)，7.19(td，J＝7.5，1.3，1H)，2.93(q，J＝7.3，2H)，1.27(t，J＝7.3，3H)。UPLC-MS：1.37分钟，183[M+H]+，181[M-H]-。
2-乙基磺酰基苯甲酸(本文称为60或化合物60)。化合物60根据一般程序D使用59(300mg，1.6mmol)制备以得到呈白色固体的60(340mg，96％.)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝13.72(s，1H)，7.95(dd，J＝7.6，1.3，1H)，7.82(td，J＝7.6，1.4，1H)，7.75(td，J＝7.7，1.6，1H)，7.73(dd，J＝7.3，1.3，1H)，3.52(q，J＝7.4，2H)，1.16(t，J＝7.4，3H)。UPLC-MS：0.78分钟，197[M-OH]+，215[M+H]+，232[M+NH4]+，169[M-COOH]-，231[M-H]-。
2-丙基硫基苯甲酸(本文称为61或化合物61)。化合物61根据一般程序C使用2-硫基苯甲酸(1.54g，10.0mmol)和碘丙烷制备以得到呈白色固体的61(1.89g，96％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.95(s，1H)，7.85(dd，J＝7.8，1.6，1H)，7.51(ddd，J＝8.6，7.3，1.6，1H)，7.40(dd，J＝8.2，1.1，1H)，7.20(td，J＝7.5，1.1，1H)，2.90(t，J＝7.3，2H)，1.64(h，J＝7.3，2H)，1.02(t，J＝7.3，3H)。UPLC-MS：1.58分钟，179[M-OH]+，197[M+H]+，151[M-COOH]-，195[M-H]-。
2-丙基磺酰基苯甲酸(本文称为62或化合物62)。化合物62根据一般程序D使用61(1.89g，9.2mmol)制备以得到呈黄色油的62(1.90g，91％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝13.71(s，1H)，7.96(dd，J＝7.7，1.3，1H)，7.81(td，J＝7.5，1.4，1H)，7.75(td，J＝7.6，1.6，0H)，7.73(dd，J＝7.3，1.2，2H)，3.55-3.46(m，2H)，1.68-1.58(m，2H)，0.94(t，J＝7.4，3H)。UPLC-MS：0.95分钟，211[M-OH]+，229[M+H]+，246[M+NH4]+，183[M-COOH]-，227[M-H]-。
2-丁基硫基苯甲酸(本文称为63或化合物63)。化合物63根据一般程序C使用2-硫基苯甲酸(300mg，2.2mmol)和碘丁烷制备以得到呈白色固体的63(426mg，93％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.94(s，1H)，7.85(dd，J＝7.8，1.6，1H)，7.50(ddd，J＝8.8，7.3，1.6，1H)，7.39(dd，J＝8.2，1.1，1H)，7.19(td，J＝7.5，1.1，1H)，2.93-2.87(m，2H)，1.66-1.52(m，2H)，1.51-1.36(m，2H)，0.91(t，J＝7.3，3H)。UPLC-MS：1.86分钟，193[M-OH]+，211[M+H]+，165[M-COOH]-，209[M-H]-。
2-丁基磺酰基苯甲酸(本文称为64或化合物64)。化合物64根据一般程序D使用63(1.89g，9.2mmol)制备以得到呈白色固体的64(370mg，70％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.71(s，1H)，7.99(dd，J＝7.6，1.5，1H)，7.85(td，J＝7.6，1.6，1H)，7.81-7.78(m，1H)，7.77-7.73(m，2H)，3.50-3.44(m，2H)，1.69-1.52(m，4H)，1.47-1.28(m，4H)，0.85(t，J＝7.3，4H)。UPLC-MS：0.95分钟，225[M-OH]+，243[M+H]+，260[M+NH4]+，197[M-COOH]-，241[M-H]-。
2-异丙基硫基苯甲酸(本文称为65或化合物65)。化合物65根据一般程序C使用2-硫基苯甲酸(334mg，2.2mmol)和异丙碘制备以得到呈白色固体的65(410mg，96％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.95(s，1H)，7.79(dd，J＝7.7，1.5，1H)，7.50(ddd，J＝8.4，6.8，1.5，1H)，7.46(dd，J＝8.2，1.5，1H)，7.21(ddd，J＝8.1，6.9，1.5，1H)，3.58(hept，J＝6.6，1H)，1.27(d，J＝6.6，6H)。UPLC-MS：1.49分钟，179[M-OH]+，197[M+H]+，151[M-COOH]-，195[M-H]-。
2-异丙基磺酰基苯甲酸(本文称为66或化合物66)。化合物66根据一般程序D使用65(410mg，2.1mmol)制备以得到呈黄色固体的66(350mg，70％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.72(s，1H)，7.93(dd，J＝8.1，1.3，1H)，7.84-7.79(m，1H)，7.77-7.71(m，2H)，3.89(hept，J＝6.9，1H)，1.20(d，J＝6.9，6H)。UPLC-MS：0.94分钟，211[M-OH]+，229[M+H]+，246[M+NH4]+，183[M-COOH]-，227[M-H]-。
2-(3-羟丙基硫基)苯甲酸(本文称为67或化合物67)。化合物67根据一般程序C使用2-硫基苯甲酸(1.54g，10.0mmol)和3-羟丙基溴制备以得到呈白色固体的67(2.0g，95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(dd，J＝7.8，1.5，1H)，7.50(ddd，J＝8.2，7.2，1.6，1H)，7.40(dd，J＝8.2，1.0，1H)，7.19(td，J＝7.4，1.0，1H)，4.61(bs，1H)，3.52(t，J＝6.2，2H)，2.94(t，J＝7.4，2H)，1.75(p，J＝6.4，2H)。UPLC-MS：0.98分钟，195[M-OH]+，213[M+H]+，211[M-H]-。
2-(3-羟丙基磺酰基)苯甲酸(本文称为68或化合物68)。化合物68根据一般程序D使用67(2.12g，10.0mmol)制备以得到呈白色固体的68(2.05mg，84％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝13.70(bs，1H)，7.96(dd，J＝7.6，1.0，1H)，7.81(td，J＝7.5，1.4，1H)，7.75(td，J＝7.6，1.6，1H)，7.73(dd，J＝7.3，1.2，1H)，4.64(bs，1H)，3.58-3.51(m，2H)，3.44(t，J＝6.2，2H)，1.78-1.68(m，2H)。UPLC-MS：0.50分钟，227[M-OH]+，245[M+H]+，262[M+NH4]+，199[M-COOH]-，243[M-H]-。
2-环丁基硫基苯甲酸(本文称为69或化合物69)。化合物69根据一般程序C使用2-硫基苯甲酸(250mg，1.6mmol)和环丁基溴制备以得到呈褐色油的69(134mg，40％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝13.49(s，1H)，8.02(dd，J＝7.7，1.5，1H)，7.62(dd，J＝8.2，1.2，1H)，7.56(ddd，J＝8.3，7.1，1.5，1H)，7.34(td，J＝7.4，1.3，1H)，3.95(p，J＝7.8，1H)，2.59-2.51(m，2H)，2.10-1.87(m，4H)。UPLC-MS：1.71分钟，191[M-OH]+，209[M+H]+，207[M-H]-。
2-环丁基磺酰基苯甲酸(本文称为70或化合物70)。化合物70根据一般程序D使用69(134g，0.6mmol)制备以得到呈灰白色固体的70(147mg，94％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.64(s，1H)，7.95(dd，J＝7.8，1.3，1H)，7.79(td，J＝7.5，1.4，1H)，7.76-7.67(m，2H)，4.47(p，J＝8.2，1H)，2.45-2.33(m，2H)，2.20-2.08(m，2H)，2.04-1.85(m，2H).UPLC-MS：1.03分钟，223[M-OH]+，241[M+H]+，258[M+NH4]+，195[M-COOH]-，239[M-H]-。
2-环戊基硫基苯甲酸(本文称为71或化合物71)。化合物71根据一般程序C使用2-硫基苯甲酸(1.54g，10.0mmol)和环戊基溴制备以得到呈黄色油的71(2.22g，定量的)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.93(s，1H)，7.83(dd，J＝7.8，1.4，1H)，7.50(ddd，J＝8.3，6.9，1.5，1H)，7.45(dd，J＝8.2，1.5，1H)，7.19(ddd，J＝8.0，6.9，1.5，1H)，3.69(tt，J＝7.5，5.9，1H)，2.14(dq，J＝12.7，6.7，2H)，1.77-1.54(m，4H)，1.50(dq，J＝13.0，6.3，2H)。UPLC-MS：1.70分钟，205[M-OH]+，223[M+H]+，177[M-COOH]-，221[M-H]-。
2-环戊基磺酰基苯甲酸(本文称为72或化合物72)。化合物72根据一般程序D使用71(2.12g，10.0mmol)制备以得到呈白色固体的72(2.41g，95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.67(s，1H)，7.96(dd，J＝7.7，1.3，1H)，7.79(dd，J＝7.4，1.3，1H)，7.76-7.69(m，2H)，4.19(tt，J＝8.8，6.6，1H)，1.94(dq，J＝12.9，6.5，2H)，1.87-1.65(m，4H)，1.65-1.52(m，2H)。UPLC-MS：0.50分钟，239[M-OH]+，255[M+H]+，272[M+NH4]+，209[M-COOH]-，237[M-OH]-，253[M-H]-。
2-环己基硫基苯甲酸(72)。化合物72根据一般程序C使用2-硫基苯甲酸(250mg，1.8mmol)和环己基碘制备以得到呈褐色油的72(125mg，29％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.50(s，1H)，8.02(dd，J＝7.7，1.5，1H)，7.62(dd，J＝8.2，1.2，1H)，7.56(ddd，J＝8.3，7.1，1.5，1H)，7.34(td，J＝7.5，1.3，1H)，3.34(tt，J＝6.5，3.3，1H)，2.02-1.90(m，2H)，1.78-1.67(m，2H)，1.66-1.54(m，1H)，1.47-1.16(m，5H)。UPLC-MS：2.01分钟，219[M-OH]+，237[M+H]+，191[M-COOH]-，235[M-H]-。
2-环己基磺酰基苯甲酸(本文称为74或化合物74)。化合物74根据一般程序D使用73(125mg，0.5mmol)制备以得到呈白色固体的74(120mg，85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.21(s，1H)，7.90(dd，J＝7.7，1.6，1H)，7.85-7.76(m，1H)，7.76-7.70(m，2H)，3.63(tt，J＝12.1，3.3，1H)，1.90-1.75(m，4H)，1.68-1.58(m，1H)，1.43(qd，J＝12.8，11.5，3.5，2H)，1.26-1.08(m，3H)。UPLC-MS：1.27分钟，251[M-OH]+，269[M+H]+，286[M+NH4]+，223[M-COOH]-，267[M-H]-。
3-乙基硫基苯甲酸(本文称为75或化合物75)。化合物75根据一般程序C使用3-硫基苯甲酸(250mg，1.6mmol)和碘乙烷制备以得到呈白色固体的75(285mg，96％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.82(t，J＝1.8，1H)，7.73(dt，J＝7.6，1.4，1H)，7.49(ddd，J＝7.8，2.0，1.2，1H)，7.40(t，J＝7.7，1H)，3.01(q，J＝7.3，2H)，1.25(t，J＝7.3，3H)。UPLC-MS：1.59分钟，181[M-H]-。
3-乙基磺酰基苯甲酸(本文称为76或化合物76)。化合物76根据一般程序D使用75(280mg，1.5mmol)制备以得到呈黄色固体的76(300mg，96％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.53(s，1H)，8.35(t，J＝1.8，1H)，8.28(dt，J＝7.8，1.4，1H)，8.13(ddd，J＝7.8，2.0，1.2，1H)，7.81(t，J＝7.8，1H)，3.36(q，J＝7.3，2H)，1.10(t，J＝7.3，3H)。UPLC-MS：0.90分钟，232[M+NH4]+，213[M-H]-。
4-乙基硫基苯甲酸(本文称为77或化合物77)。化合物77根据一般程序C使用4-硫基苯甲酸(250mg，1.6mmol)和碘乙烷制备以得到呈黄色固体的77(250mg，86％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.83(s，1H)，7.84(d，J＝8.5，1H)，7.36(d，J＝8.5，1H)，3.06(q，J＝7.3，1H)，1.28(t，J＝7.3，2H)。UPLC-MS：1.68分钟，183[M+H]+，200[M+NH4]+，181[M-H]-。
4-乙基磺酰基苯甲酸(本文称为79或化合物79)。化合物79根据一般程序D使用77(280mg，1.5mmol)制备以得到呈黄色固体的79(300mg，96％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝13.53(s，1H)，8.17(d，J＝8.5，2H)，8.01(d，J＝8.5，2H)，3.36(q，J＝7.3，3H)，1.10(t，J＝7.3，3H)。UPLC-MS：0.79分钟，232[M+NH4]+，213[M-H]-。
NAAA测定。富含酶的溶解产物的制备。使细胞悬浮在具有0,32M蔗糖的20mM TrisHCl(pH 7.4)中，进行超声处理并在4℃下以800×g离心15分钟。然后上清液在4℃下以12.000×g超速离心30分钟。使团块重新悬浮在PBS缓冲液(pH 7.4)中并且在-80℃下经受三次冻融循环。最后将悬浮液在4℃下以105.000×g超速离心，收集上清液，测量蛋白质浓度并且将样品等分并储存在-80℃下直至使用。
荧光h-NAAA测定。用由人脾脏cDNA文库(目录号639124，Clontech，MountainView，CA，USA)克隆的人NAAA编码序列稳定转染的HEK293细胞用作酶源。在96孔微型板(Black OptiPlateTM-96F；PerkinElmer，Massachusetts，USA)中进行测定，总反应体积为200μL。将hNAAA蛋白制剂(4.0μg)用不同浓度的试验化合物或媒介物对照(5％DMSO)在100mM含3.0mM DTT、0，1％NP40 0，1％，0，05％BSA、150mM NaCl的柠檬酸盐/磷酸盐缓冲液(pH 4.5)中预温育10分钟。将N-(4-甲基-2-氧代-色烯-7-基)-十六碳酰胺(PAMCA)用作底物(5.0μM)并且反应在37℃下进行50分钟。用EnVision 2014Multilabel Reader(PerkinElmer，Massachusetts，USA)，使用340nm的激发波长和450nm的发射波长测量荧光。使用GraphPad Prism 5(GraphPad Software Inc.，CA，USA)，应用标准斜率曲线拟合，通过对log[浓度]/抑制曲线的非线性回归分析来计算IC50值。
体外代谢稳定性。微粒体稳定性实验。用小鼠微粒体(NADPH和UDPG系统)进行体外温育。化合物用微粒体在100mM TRIS缓冲液(pH 7.4)中预温育15分钟。在零时，添加辅因子。每份样品的最终温育条件为：1.25mg/mL肝微粒体，5mM化合物(最终DMSO 0.1％)和1mMNADP、20mM G6P、2mM MgCl2、G6P脱氢酶2单位(NADPH系统)或5mM UDP葡糖二酸、5mM糖二酸1，4内酯和2mM MgCl2辅因子(UDPG系统)。将混合物在振荡下保持在37℃。在不同时间点取等分试样(50mL)并用0.15mL掺有500nM华法林(内标)的CH3CN进行破碎。将有微粒体但无辅因子的参考温育物保持在37℃并且在时程结束时取样。涡旋和离心后，通过LC MS/MS对3mL上清液进行分析并通过多反应监测(MRM)进行检测。
质粒稳定性实验。将化合物添加到在37℃下预温育的空白大鼠血浆中。最终分子浓度为2mM。最终DMSO浓度为2.5％。将混合物在振荡下保持在37℃。在不同时间点取等分试样(50mL)并用150mL掺有500nM华法林(内标)的CH3CN进行破碎。涡旋和离心后，通过LCMS/MS，通过多反应监测(MRM)对3mL上清液进行分析。
水动力学溶解度。由试验化合物的10mM DMSO储备溶液在pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中测定水动力学溶解度。通过将10mM DMSO储备溶液等分试样在PBS(pH 7.4)中以250μM的目标浓度温育来进行该研究，得到2.5％DMSO的最终浓度。温育在25℃振荡下进行24小时，然后离心并通过UPLC/MS定量上清液中溶解的化合物。最终的水动力学溶解度通过在特定波长(215nm)下的UV定量来测定，并通过将上清液的峰面积除以试验化合物参比的峰面积并进一步乘以试验化合物参比的浓度和稀释系数来计算。UPLC/MS分析在WatersACQUITY UPLC/MS系统上进行，该系统由配备有电喷雾电离接口和光电二极管阵列检测器的SQD(单四极杆检测器)质谱仪组成。PDA范围为210-400nm。分析在具有VanGuard BEH C18前置柱(5x2.1mmID，粒径1.7μm)的ACQUITY UPLC BEH C18柱(50x2.1mmID，粒径1.7μm)上进行。流动相是用AcOH调节为pH5的于H2O中的10mM NH4OAc(A)和pH 5的于MeCN-H2O(95：5)中的10mM NH4OAc(B)。
使用以下通用MS调谐参数，在100-500Da质量扫描范围内应用正离子模式的电喷雾电离：毛细管3.0kV；锥孔电压25V；离子源温度125℃；锥孔气体100L/h；去溶剂化气体800L/h；去溶剂化温度400℃。
动物模型。动物处理。将雄性C57BL/6小鼠(20-35g，Charles River)分组饲养在通风笼中并自由获取食物和水。将其在受控温度(2l±1℃)和相对湿度(55％±10％)下保持处于12小时光/暗循环(上午8：00光照)。所有努力都是为了将动物所受的痛苦减到最少，并使用所需最少数量的动物来产生可靠的结果。所有程序均按照欧洲共同体理事会道德准则(2010年9月22日的指示2010/63/EU)进行，并由意大利卫生部认可。
临床疾病的EAE诱导和评价。根据Stromnes I.M.&Goverman J.M.，2006描述的方法，用髓鞘少突胶质细胞糖蛋白35-55(MOG35-55)(Hooke laboratories Inc.Lawrence，MA)在10周龄雌性C57BL/6小鼠(Charles River)中主动诱导实验性变应性脑脊髓炎。每只小鼠接受200μg在不完全弗氏佐剂中乳化的MOG35-55，其含有8mg/mL结核分枝杆菌(菌株H37Ra；Difco)。在免疫接种当天和两天后注射百日咳毒素(200ng，Sigma)。对照小鼠(虚假免疫)接受相同的处理，但MOG35-55除外。从免疫接种后第1天开始，每天两次用8(30mg/kg溶于15％PEG、15％吐温80盐水溶液中)或媒介物处理MOG35-55免疫小鼠和对照小鼠。每天监测体重和临床评分(0＝无临床体征；0.5＝部分尾部无力1＝尾部瘫痪；2＝协调运动丧失，后肢麻痹；2.5＝一只后肢瘫痪；3＝两只后肢瘫痪；3，5＝后肢瘫痪和前肢虚弱；4＝前肢瘫痪；5＝垂死)。
组织病理学和免疫荧光。免疫接种后15天对小鼠实施安乐死，并用冰冷的4％多聚甲醛的PBS(pH 7.4)溶液经心脏灌注。取出脊髓，在4℃下在相同的固定液中后固定过夜并冷冻，收集20μm的连续矢状切片。对苏木精和曙红(H&E)染色切片进行免疫细胞浸润的评估；分析Iba1免疫荧光染色切片的小胶质细胞/巨噬细胞活化状态(Iba-1，Wako，Richmond，VA，USA)。用546Alexa Fluor二次抗体(Thermo Fischer Scientific，Waltham，MA)使Iba1的免疫染色可视化。
药代动力学研究。将化合物分别以3mg/kg和3mg/kg剂量口服或静脉内施用给C57B6/J小鼠。媒介物分别是按体积计为15/15/70％的PEG400/吐温80/盐水溶液。使用每个剂量三只动物。口服施用后在0、15、30、60、120、240、480分钟时收集血液和脑样品。静脉内施用后在0、5、15、30、60、120和240分钟时收集血液和脑样品。用媒介物处理的对照动物也包括在该研究中。在时间点处死动物并收集血液和脑样品。通过在4℃下以3.270x g离心15分钟从血液中分离出血浆，收集在Eppendorf管中并冷冻(-80℃)。将脑样品在RIPA缓冲液(150mM NaC1、1.0％Triton X-100、0.5％脱氧胆酸钠、0.1％十二烷基硫酸钠、50mM Tris，pH8.0)中匀化，然后分成两个等分试样保持在-80℃下直至分析。按照下面针对血浆样品描述的相同程序，将等分试样用于化合物脑水平评价。保留第二等分试样用于通过二辛可宁酸(BCA)测定进行蛋白质含量评价。将样品(血浆和脑匀浆)在冰浴中解冻，然后离心20分钟，将各自的等分试样(50μL)转移到96深孔板中，并添加150μl萃取溶液，萃取溶液由掺有200nM分析物(14)的结构类似物的冷乙腈组成，用分析物本身作为内标进行紧密洗脱。搅拌(3分钟)后，将板在4℃下以3000xg离心20分钟。然后将80μl上清液转移到96孔板中并添加80μL的H2O。将标准化合物掺入净溶剂(添加有20％CH3CN的PBS pH 7.4)中以制备1nM-10μM范围的校准曲线。还制备了3个将化合物掺入空白小鼠血浆中至20,200和2000nM最终浓度的质量对照样品。校准品和QC用与血浆样品使用的相同提取溶液进行破碎。预先在净溶剂中稀释100000倍的给药溶液也包括在样品中并进行测试。在Waters ACQUITY UPLC/MS TQD系统上监测血浆和脑水平，该系统由配备有电喷雾电离接口的TQD(三重四极杆检测器)质谱仪组成；将各自3uL样品注射到反相柱(Acquity UPLC BEH C182.1X 50mm，1.7μm粒径)上，并用线性CH3CN梯度分离。柱和UPLC-MS系统购自Waters Inc.Milford，USA。流速设为0.5mL/分钟。洗脱液为A＝H2O和B＝CH3CN，均添加有0.1％甲酸。在10％B下0.5分钟后，在2分钟内施加从10％至100％的B的线性梯度，然后在100％下保持10秒。在梯度之后，将系统在10％B下再处理1分钟。将化合物量化，监测其MRM峰面积：(母体：碰撞能量为40eV时m/z＝448-＞169，碰撞能量为25eV时m/z＝448-＞197；内标：碰撞能量为40eV时m/z＝434-＞169，碰撞能量为40eV时m/z＝434-＞197)，然后在校准曲线上绘制基于内标峰面积计算的响应因子。MS参数为；正离子模式；毛细管2.5KV；锥孔35V；源温度130℃；锥孔气体100L/h；去溶剂化气体800L/h；去溶剂化温度400℃。然后使用PK Solutions Excel应用程序(SummitResearch Service，USA)分析用上述系统测量的时间/浓度曲线，以得出药代动力学数据(最大观察浓度(Cmax)；最大时间(Tmax)；实验时间点的累积曲线下面积(AUC)；分布体积(Vd)；全身清除率(Cl))。
抑制机理。hNAAA纯化及激活。由所述的过表达hNAAA的HEK293细胞系产生hNAAA并纯化(A.Armirotti等人，ACS Med Chem Lett 2012，3，422-426)。纯化的酶在37℃下于激活缓冲液中[100mM磷酸钠/柠檬酸钠缓冲液、3mM DL-二硫苏糖醇(DTT)、0.1％Triton X100，pH 4.5]温育3小时并通过SDS-PAGE和考马斯蓝(Coomassie blue)染色检查酶激活。
通过LC-MS/MS分析共价加合物。hNAAA上可能的抑制剂共价加合物的存在通过高分辨率纳米LC-MS/MS分析来检查。纯化的hNAAA溶液(2μM)用8(50μM于2％DMSO中，最终浓度)在37℃下温育1.5小时。4(20μM)用作C126酰化的阳性对照。还包括无抑制剂的对照(DMSO 2％)。反应时间后，用10体积的冷丙酮使样品沉淀并以12000xg离心10分钟。使团块重新悬浮在50μl的50mM NH4HCO3(pH 8)中并添加胰蛋白酶(1：50w/w)，在37℃下保持16小时。使团块重新悬浮在50μl的NH4HCO3(pH 8)中并添加蛋白质组学级胰蛋白酶(1：50w/w)，在37℃下保持16小时。在配备有BEH C18反相柱(1×100mm)的UPLC色谱系统上分析所得到的肽。在8分钟内用3至50％线性梯度的CH3CN水溶液(均添加有0.1％甲酸)洗脱肽。流速设为0.09mL/分钟。洗脱的肽在阳离子模式下在Synapt G2 qTOF质谱仪(UPLC、柱和qTOF仪器购自Waters，Milford MA，USA)上通过高分辨率串联质谱法进行分析。使用15至45eV的碰撞能量线性斜坡来诱导洗脱肽的主链片段化。将以500nL/分钟输注的500nM葡糖-血纤维蛋白肽用作锁定喷雾质量。使用嵌入MassLynx软件套件中的BioLynx软件分析MS/MS数据。使用MassLynx和ProteinLynx软件(Waters，USA)解释LC-MS数据。
基于竞争性活性的蛋白质分析(ABPP)。对于竞争性ABPP，将50μl来自过表达hNAAA的HEK293细胞系的溶酶体富集物(0.5mg/mL)在37℃下与指定抑制剂一起温育2小时，最终浓度为20μM(DMSO 2％)。在该预温育时间结束时，按20μM添加基于活性的探针5(S.Romeo等人ACS Chem.Biol.2015，10，2057-2064)，在37℃下保持15分钟或3.5小时。接下来，通过以指定的最终浓度添加以下试剂来进行点击化学反应：100μM叠氮化物-PEG3-Alexa Fluor545(CLK-AZ109，Jena Bioscience)，1mM三(2-羧乙基)膦(TCEP)盐酸盐，100μM三[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)，1mM CuSO4.5H2O(A.E.Speers，B.F.Cravatt.CurrProtoc.Chem.Biol.2009，1，29-41)。先将TBTA按83.5mM溶于DMSO中，然后用4体积的叔丁醇稀释。通过涡旋混合反应物并在25℃下温育2小时。通过SDS-PAGE分析样品(10μL)，并在532nm波长下扫描凝胶荧光(Fuji Film FLA-9000仪器)。
抑制剂回收测定。将hNAAA(25μL的4μM溶液)与指定抑制剂以1μM的浓度在激活缓冲液中于37℃温育2小时。接下来用10体积的乙腈使样品沉淀，并以12000x g离心10分钟。回收上清液并通过LC-MS/MS分析添加的抑制剂的存在。无蛋白质的对照样品(仅缓冲液)用作100％回收参考。使用上述用于药代动力学研究的相同方法检测和定量抑制剂。
实施例3.抑制数据
表9.
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表10.具有下式的结构的取代基的修饰：
表11.具有下式的结构的取代基的修饰：
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表12.具有下式的结构的取代基的修饰：
实施例4.竞争性测定
可以在图10A-10D中找到竞争性测定结果。测定条件包括HEK29-hNAAA溶酶体制剂(0.5mg/mL)。化合物浓度为500μM。探针浓度为5μM。通过点击化学添加叠氮化物Fluor 545，并且在532nm下进行荧光检测。
表13.CD1小鼠PK数据(静脉内，3mpk)。AUC计算：小鼠的总循环血量＝1mL(基于文献)；血浆水平＝血液水平；表示为ng*分钟/ml的AUC(血浆)变成ng*分钟/BOD，表示为ng*分钟/ml的AUC(脑)变成ng*分钟/脑。
表14.C57小鼠PK数据(口服，10mpk)。AUC计算：小鼠的总循环血量＝1mL(基于文献)；血浆水平＝血液水平；表示为ng*分钟/ml的AUC(血浆)变成ng*分钟/BOD，表示为ng*分钟/ml的AUC(脑)变成ng*分钟/脑。
表15.C57小鼠PK数据(口服，30mpk)。AUC计算：小鼠的总循环血量＝1mL(基于文献)；血浆水平＝血液水平；表示为ng*分钟/ml的AUC(血浆)变成ng*分钟/BOD，表示为ng*分钟/ml的AUC(脑)变成ng*分钟/脑。
实施例5.NAAA在帕金森氏病6-羟基多巴胺(6-OHDA)模型中的作用
使用以移码催化失活形式表达蛋白质的基因改良小鼠(NAAA-/-小鼠)研究了NAAA在帕金森氏病6-羟基多巴胺(6-OHDA)模型中的作用。NAAA-/-小鼠组成性地缺乏NAAA mRNA、蛋白质和酶活性，并且不能通过改变同功异构酶(脂酰胺酶诸如脂肪酸酰胺水解酶和酸性神经酰胺酶)或产生PEA的酶(N-酰基-磷脂酰乙醇胺磷脂酶D，NAPE-PLD)的表达来弥补这种缺乏。纯合NAAA缺失保护小鼠免受6-OHDA施用的细胞学、神经化学和行为后果：毒素注射后3周，与野生型同窝小鼠相比，显示NAAA-/-小鼠具有(i)提高的黑质TH+神经元存活(图22A)；(ii)更高的纹状体多巴胺水平(图22B)；和(iii)更高的纹状体TH+纤维密度(图22C)。而且，相对于野生型对照，NAAA-/-小鼠具有(iv)显著减弱的对多巴胺能激动剂阿扑吗啡的运动反应(对侧旋转)(0.1mg-kg-1，皮下；图22D)；(v)延长的在旋转棒性能试验中落下的潜伏期(图22E)；和(vi)显著更低的死亡率(图22F)。在杂合NAAA+/-小鼠中观察到相当的，尽管稍微弱一些的对6-OHDA的抗性(图22A-F)。伴随遗传性NAAA缺失的显著神经保护表型揭示了这种酶在对6-OHDA的神经毒性反应中的重要作用。
发现用19702(化合物19)处理可以表型模拟遗传性NAAA去除。在暴露于6-OHDA的野生型小鼠中，用化合物19702(30mg-kg-1，腹膜内)的3周、每日两次方案发挥了一系列神经保护作用，包括在SN中提高TH+神经元的存活(图22A)和在纹状体中，增加多巴胺和多巴胺代谢物含量(图22B)及更高的TH+纤维密度(图22C)。另外，用NAAA抑制剂处理减弱了对阿扑吗啡的行为反应(图22D)，延长了在旋转棒试验中落下的潜伏期(图22E)，并降低了死亡率(图22F)。用较低剂量19702(10mg-kg-1)的类似方案也降低了致死率，但没有显著影响对阿扑吗啡的反应(未显示)。因此，如Naaa基因部分或完全消融所见，细胞内NAAA活性的药理学抑制强烈抵抗6-OHDA神经毒性。
实施方案
实施方案1
一种实施方案1的具有下式的化合物，
其中
R1独立地为卤素、-CF3、-CCl3、-CI3、-CBr3、-CHF2、-CHCl2、-CHI2、-CHBr2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2I、-OCH2Br、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCHBr2、-OCF3、-OCCl3、-OCI3、-OCBr3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的杂烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环烷基、经取代或未取代的芳基或经取代或未取代的杂芳基；
R2独立地为卤素、-CF3、-CCl3、-CI3、-CBr3、-CHF2、-CHCl2、-CHI2、-CHBr2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2I、-OCH2Br、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCHBr2、-OCF3、-OCCl3、-OCI3、-OCBr3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的杂烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环烷基、经取代或未取代的芳基或经取代或未取代的杂芳基；
R3独立地为卤素、-CF3、-CCl3、-CI3、-CBr3、-CHF2、-CHCl2、-CHI2、-CHBr2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2I、-OCH2Br、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCHBr2、-OCF3、-OCCl3、-OCI3、-OCBr3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的杂烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环烷基、经取代或未取代的芳基或经取代或未取代的杂芳基；
Y为S或O；
z1独立地为0至4的整数；
z2独立地为0至8的整数；并且
其中所述化合物不具有下式：
实施方案2
根据实施方案1所述的化合物，其中
R1独立地为卤素、-CF3、-CCl3、-CI3、-CBr3、-CHF2、-CHCl2、-CHI2、-CHBr2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2I、-OCH2Br、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCHBr2、-OCF3、-OCCl3、-OCI3、-OCBr3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、经取代或未取代的C1-C8烷基、经取代或未取代的2至8元杂烷基、经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代或未取代的3至6元杂环烷基、经取代或未取代的苯基或经取代或未取代的5至6元杂芳基；
R2独立地为卤素、-CF3、-CCl3、-CI3、-CBr3、-CHF2、-CHCl2、-CHI2、-CHBr2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2I、-OCH2Br、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCHBr2、-OCF3、-OCCl3、-OCI3、-OCBr3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、经取代或未取代的C1-C8烷基、经取代或未取代的2至8元杂烷基、经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代或未取代的3至6元杂环烷基、经取代或未取代的苯基或经取代或未取代的5至6元杂芳基；
R3独立地为卤素、-CF3、-CCl3、-CI3、-CBr3、-CHF2、-CHCl2、-CHI2、-CHBr2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2I、-OCH2Br、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCHBr2、-OCF3、-OCCl3、-OCI3、-OCBr3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、经取代或未取代的C1-C8烷基、经取代或未取代的2至8元杂烷基、经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代或未取代的3至6元杂环烷基、经取代或未取代的苯基或经取代或未取代的5至6元杂芳基。
实施方案3
根据实施方案1或2所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
其中z2为0-2。
实施方案4
根据实施方案1或2所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
其中z2为0-2。
实施方案5
根据实施方案1或2所述的化合物，其中所述化合物具有下式：其中z2为0-2。
实施方案6
根据实施方案1或2中任一项所述的化合物，其中z1为1。
实施方案7
根据实施方案1至6中任一项所述的化合物，其中R1为卤素。
实施方案8
根据实施方案1至7中任一项所述的化合物，其中R1为-F。
实施方案9
根据实施方案1至8中任一项所述的化合物，其中Y为S。
实施方案10
根据实施方案1至8中任一项所述的化合物，其中Y为O。
实施方案11
根据实施方案1至5中任一项所述的化合物，其中z2为1至2。
实施方案12
根据实施方案1至5中任一项所述的化合物，其中z2为2。
实施方案13
根据实施方案1至12中任一项所述的化合物，其中R2为经取代或未取代的烷基或经取代或未取代的杂烷基。
实施方案14
根据实施方案1至12中任一项所述的化合物，其中R2为经取代或未取代的C1-C8烷基或经取代或未取代的2至8元杂烷基。
实施方案15
根据实施方案1至12中任一项所述的化合物，其中R2为经取代或未取代的C1-C4烷基。
实施方案16
根据实施方案1至12中任一项所述的化合物，其中R2为未取代的C1-C4烷基。
实施方案17
根据实施方案1至12中任一项所述的化合物，其中R2为未取代的亚甲基。
实施方案18
根据实施方案1至17中任一项所述的化合物，其中R3为经取代或未取代的C1-C8烷基、经取代或未取代的2至8元杂烷基、经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代或未取代的3至6元杂环烷基、经取代或未取代的苯基或经取代或未取代的5至6元杂芳基。
实施方案19
根据实施方案1至17中任一项所述的化合物，其中R3为经取代或未取代的C1-C8烷基。
实施方案20
根据实施方案1至17中任一项所述的化合物，其中R3为经取代或未取代的C1-C4烷基。
实施方案21
根据实施方案1至17中任一项所述的化合物，其中R3为经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代或未取代的3至6元杂环烷基、经取代或未取代的苯基或经取代或未取代的5至6元杂芳基。
实施方案22
根据实施方案1至17中任一项所述的化合物，其中R3为经取代或未取代的C3-C8环烷基或经取代或未取代的3至6元杂环烷基。
实施方案23
根据实施方案1至17中任一项所述的化合物，其中R3为经取代或未取代的C3-C8环烷基。
实施方案24
根据实施方案1所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
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实施方案25
一种药物组合物，其包含实施方案1至24中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
实施方案26
一种抑制N-酰基乙醇胺酸酰胺酶的方法，所述方法包括使所述N-酰基乙醇胺酸酰胺酶与具有下式的化合物接触：
其中
R1独立地为卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-OCH2X1、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX1 3、-OCHX1 2、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的杂烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环烷基、经取代或未取代的芳基或经取代或未取代的杂芳基；
R2独立地为卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-OCH2X2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX2 3、-OCHX2 2、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的杂烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环烷基、经取代或未取代的芳基或经取代或未取代的杂芳基；
R3独立地为卤素、-CX3 3、-CHX3 2、-OCH2X3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX3 3、-OCHX3 2、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的杂烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环烷基、经取代或未取代的芳基或经取代或未取代的杂芳基；
Y为S或O；
X1、X2和X3独立地为-F、-Cl、-Br或-I；并且
z1独立地为0至4的整数；
z2独立地为0至8的整数。
实施方案27
一种治疗病理状态的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的具有下式的化合物：
其中
R1独立地为卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-OCH2X1、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX1 3、-OCHX1 2、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的杂烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环烷基、经取代或未取代的芳基或经取代或未取代的杂芳基；
R2独立地为卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-OCH2X2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX2 3、-OCHX2 2、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的杂烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环烷基、经取代或未取代的芳基或经取代或未取代的杂芳基；
R3独立地为卤素、-CX3 3、-CHX3 2、-OCH2X3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX3 3、-OCHX3 2、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的杂烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环烷基、经取代或未取代的芳基或经取代或未取代的杂芳基；
Y为S或O；
X1、X2和X3独立地为-F、-Cl、-Br或-I；并且
z1独立地为0至4的整数；
z2独立地为0至8的整数。
实施方案28
根据实施方案26或27所述的方法，其中R1独立地为卤素、-CF3、-CCl3、-CI3、-CBr3、-CHF2、-CHCl2、-CHI2、-CHBr2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2I、-OCH2Br、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCHBr2、-OCF3、-OCCl3、-OCI3、-OCBr3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、经取代或未取代的C1-C8烷基、经取代或未取代的2至8元杂烷基、经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代或未取代的3至6元杂环烷基、经取代或未取代的苯基或经取代或未取代的5至6元杂芳基；R2独立地为卤素、-CF3、-CCl3、-CI3、-CBr3、-CHF2、-CHCl2、-CHI2、-CHBr2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2I、-OCH2Br、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCHBr2、-OCF3、-OCCl3、-OCI3、-OCBr3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、经取代或未取代的C1-C8烷基、经取代或未取代的2至8元杂烷基、经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代或未取代的3至6元杂环烷基、经取代或未取代的苯基或经取代或未取代的5至6元杂芳基；R3独立地为卤素、-CF3、-CCl3、-CI3、-CBr3、-CHF2、-CHCl2、-CHI2、-CHBr2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2I、-OCH2Br、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCHBr2、-OCF3、-OCCl3、-OCI3、-OCBr3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、经取代或未取代的C1-C8烷基、经取代或未取代的2至8元杂烷基、经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代或未取代的3至6元杂环烷基、经取代或未取代的苯基或经取代或未取代的5至6元杂芳基。
实施方案29
根据实施方案26至28中任一项所述的方法，其中所述化合物具有下式：
其中z2为0-2。
实施方案30
根据实施方案26至28中任一项所述的方法，其中所述化合物具有下式：
其中z2为0-2。
实施方案31
根据实施方案26至28任一项所述的方法，其中所述化合物具有下式：
其中z2为0-2。
实施方案32
根据实施方案26至28中任一项所述的方法，其中z1为1。
实施方案33
根据实施方案26至32中任一项所述的方法，其中R1为卤素。
实施方案34
根据实施方案26至33中任一项所述的方法，其中R1为-F。
实施方案35
根据实施方案26至34中任一项所述的方法，其中Y为S。
实施方案36
根据实施方案26至34中任一项所述的方法，其中Y为O。
实施方案37
根据实施方案26至31中任一项所述的方法，其中z2为1至2。
实施方案38
根据实施方案26至371中任一项所述的方法，其中z2为2。
实施方案39
根据实施方案26至38中任一项所述的方法，其中R2为经取代或未取代的烷基或经取代或未取代的杂烷基。
实施方案40
根据实施方案26至39中任一项所述的方法，其中R2为经取代或未取代的C1-C8烷基或经取代或未取代的2至8元杂烷基。
实施方案41
根据实施方案26至39中任一项所述的方法，其中R2为经取代或未取代的C1-C4烷基。
实施方案42
根据实施方案26至39中任一项所述的方法，其中R2为未取代的C1-C4烷基。
实施方案43
根据实施方案26至39中任一项所述的方法，其中R2为未取代的亚甲基。
实施方案44
根据实施方案26至43中任一项所述的方法，其中R3为经取代或未取代的C1-C8烷基、经取代或未取代的2至8元杂烷基、经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代或未取代的3至6元杂环烷基、经取代或未取代的苯基或经取代或未取代的5至6元杂芳基。
实施方案45
根据实施方案26至43中任一项所述的方法，其中R3为经取代或未取代的C1-C8烷基。
实施方案46
根据实施方案26至43中任一项所述的方法，其中R3为经取代或未取代的C1-C4烷基。
实施方案47
根据实施方案26至43中任一项所述的方法，其中R3为经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代或未取代的3至6元杂环烷基、经取代或未取代的苯基或经取代或未取代的5至6元杂芳基。
实施方案48
根据实施方案26至43中任一项所述的方法，其中R3为经取代或未取代的C3-C8环烷基或经取代或未取代的3至6元杂环烷基。
实施方案49
根据实施方案26至43中任一项所述的方法，其中R3为经取代或未取代的C3-C8环烷基。
实施方案50
根据实施方案26或27所述的方法，其中所述化合物具有下式：
/>
/>
实施方案51
根据实施方案26所述的方法，其中所述化合物可逆性接触所述N-酰基乙醇胺酸酰胺酶。
实施方案52
根据实施方案27所述的方法，其中所述病理状态为疼痛。
实施方案53
根据实施方案27所述的方法，其中所述病理状态为炎性病状。
实施方案54
根据实施方案27所述的方法，其中所述病理状态为神经退行性病症。
实施方案55
根据实施方案27所述的方法，其中所述病理状态为角膜新血管形成、糖尿病视网膜病变、干性黄斑变性、偏头痛、神经性疼痛、神经病变、舌咽神经痛、枕神经痛、疼痛、带状疱疹后神经痛、早产儿视网膜病变、窦性头痛、三叉神经痛或湿性黄斑变性。
实施方案56
根据实施方案52所述的方法，其中所述疼痛为神经性疼痛、伤害性疼痛、慢性疼痛、神经病变、舌咽神经痛、枕神经痛、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、灼痛、糖尿病性神经病变、复杂性局部疼痛综合征(CRPS)、神经源性疼痛、末梢性疼痛、多发性神经性疼痛、中毒性神经病变、慢性神经病变或瘙痒。
实施方案57
根据实施方案53所述的方法，其中所述炎性病状为急性炎症、急性呼吸窘迫综合征、成人呼吸道疾病、关节炎、哮喘、动脉粥样硬化、腕管综合征、慢性支气管炎、慢性炎症、慢性阻塞性肺病(COPD)、结肠炎、晶体性关节炎、囊肿性纤维化、皮炎、血脂异常、肺气肿、纤维肌痛、胆囊疾病、齿龈炎、氧过多诱导的炎症、肠易激综合征、炎性肠病、狼疮、肌筋膜炎、肾炎、眼部炎症、骨关节炎、牙周炎、多肌炎、结节病、再狭窄、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、脉管炎。
实施方案58
根据实施方案54所述的方法，其中所述神经退行性病症为多发性硬化、阿尔茨海默氏痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏病或肌萎缩侧索硬化。
实施方案59
根据实施方案54或58中任一项所述的方法，其中所述神经退行性病症为多发性硬化。
实施方案60
根据实施方案54或58所述的方法，其中所述神经退行性病症为帕金森氏病。
实施方案61
根据实施方案27至60中任一项所述的方法，所述方法包括向有需要的受试者口服施用有效量的实施方案1-24中任一项的化合物。
参考文献
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Claims (54)

1.一种具有下式的化合物：
其中
R1独立地为卤素、-CF3、-CCl3、-CI3、-CBr3、-CHF2、-CHCl2、-CHI2、-CHBr2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2I、-OCH2Br、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCHBr2、-OCF3、-OCCl3、-OCI3或-OCBr3；
R2独立地为未取代的C1-C4烷基；
R3为未取代的C1-C8烷基、未取代的2至8元杂烷基、未取代的C3-C8环烷基或未取代的3至8元杂环烷基；
Y为S或O；
z1为0或1的整数；
z2为0、1或2的整数；
其中所述化合物不具有下式：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中z1为1。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1为卤素。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1为-F。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中Y为S。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中Y为O。
9.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中z2为1或2。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2为未取代的甲基。
11.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R3为未取代的2至8元杂烷基。
12.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R3为未取代的C1-C4烷基。
13.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R3为–CH(CH3)2。
14.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R3为未取代的C1-C8直链烷基。
15.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R3为未取代的3至6元杂环烷基。
16.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R3为未取代的C3-C8环烷基。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
18.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式：或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
20.一种药物组合物，其包含权利要求1至19中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂，只是以下化合物未被排除：
21.具有下式的化合物在制备用于抑制N-酰基乙醇胺酸酰胺酶的药物中的用途：
其中
R1独立地为卤素、-CF3、-CCl3、-CI3、-CBr3、-CHF2、-CHCl2、-CHI2、-CHBr2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2I、-OCH2Br、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCHBr2、-OCF3、-OCCl3、-OCI3或-OCBr3；
R2独立地为未取代的C1-C4烷基；
R3为未取代的C1-C8烷基、未取代的2至8元杂烷基、未取代的C3-C8环烷基或未取代的3至8元杂环烷基；
Y为S或O；
z1为0或1；并且
z2为0、1或2。
22.具有下式的化合物在制备用于治疗病理状态的药物中的用途；其中所述病理状态为疼痛、炎性病状、神经退行性病症、角膜新血管形成、糖尿病视网膜病变、干性黄斑变性、早产儿视网膜病变或湿性黄斑变性：
其中
R1独立地为卤素、-CF3、-CCl3、-CI3、-CBr3、-CHF2、-CHCl2、-CHI2、-CHBr2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2I、-OCH2Br、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCHBr2、-OCF3、-OCCl3、-OCI3或-OCBr3；
R2独立地为未取代的C1-C4烷基；
R3为未取代的C1-C8烷基、未取代的2至8元杂烷基、未取代的C3-C8环烷基或未取代的3至8元杂环烷基；
Y为S或O；
z1为0或1；并且
z2为0、1或2。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述化合物具有下式：
24.根据权利要求22所述的用途，其中所述化合物具有下式：
25.根据权利要求21-24中任一项所述的用途，其中z1为1。
26.根据权利要求21-24中任一项所述的用途，其中R1为卤素。
27.根据权利要求21-24中任一项所述的用途，其中R1为-F。
28.根据权利要求21-24中任一项所述的用途，其中Y为S。
29.根据权利要求21-24中任一项所述的用途，其中Y为O。
30.根据权利要求21-24中任一项所述的用途，其中z2为1或2。
31.根据权利要求21-24中任一项所述的用途，其中R2为未取代的甲基。
32.根据权利要求21-24中任一项所述的用途，其中R3为未取代的2至8元杂烷基。
33.根据权利要求21-24中任一项所述的用途，其中R3为未取代的C1-C4烷基。
34.根据权利要求21-24中任一项所述的化合物，其中R3为–CH(CH3)2。
35.根据权利要求21-24中任一项所述的化合物，其中R3为未取代的C1-C8直链烷基。
36.根据权利要求21-24中任一项所述的用途，其中R3为未取代的3至6元杂环烷基。
37.根据权利要求21-24中任一项所述的用途，其中R3为未取代的C3-C8环烷基。
38.根据权利要求22所述的用途，其中所述化合物具有下式：
39.根据权利要求22所述的用途，其中所述化合物具有下式：或其药学上可接受的盐。
40.根据权利要求22所述的用途，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
41.根据权利要求22-24和38-40中任一项所述的用途，其中所述病理状态为角膜新血管形成、糖尿病视网膜病变、干性黄斑变性、偏头痛、早产儿视网膜病变或湿性黄斑变性。
42.根据权利要求22-24和38-40中任一项所述的用途，其中所述病理状态为疼痛；并且其中所述疼痛为偏头痛、窦性头痛、神经性疼痛、舌咽神经痛、灼痛、糖尿病性神经病变或者复杂性局部疼痛综合征。
43.根据权利要求42所述的用途，其中所述神经性疼痛为枕神经痛、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛或中毒性神经病变。
44.根据权利要求22-24和38-40中任一项所述的用途，其中所述病理状态为炎性病状；其中所述炎性病状为急性呼吸窘迫综合征、成人呼吸道疾病、关节炎、哮喘、动脉粥样硬化、腕管综合征、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、结肠炎、囊肿性纤维化、皮炎、血脂异常、肺气肿、纤维肌痛、胆囊疾病、齿龈炎、氧过多诱导的炎症、肠易激综合征、炎性肠病、狼疮、肌筋膜炎、肾炎、眼部炎症、牙周炎、多肌炎、结节病、再狭窄、溃疡性结肠炎或脉管炎。
45.根据权利要求44所述的用途，其中所述关节炎为骨关节炎、类风湿性关节炎或晶体性关节炎。
46.根据权利要求22-24和38-40中任一项所述的用途，其中所述病理状态为神经退行性病症；其中所述神经退行性病症为多发性硬化、阿尔茨海默氏痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏病或肌萎缩侧索硬化。
47.根据权利要求46所述的用途，其中所述神经退行性病症为多发性硬化。
48.根据权利要求46所述的用途，其中所述神经退行性病症为帕金森氏病。
49.根据权利要求22-24和38-40中任一项所述的用途，其中施用为口服施用。
50.根据权利要求21所述的用途，其中所述化合物具有下式：
51.根据权利要求21所述的用途，其中所述化合物具有下式：
52.根据权利要求21所述的用途，其中所述化合物具有下式：
/>
/>
53.根据权利要求21所述的用途，其中所述化合物具有下式：或其药学上可接受的盐。
54.根据权利要求21所述的用途，其中所述化合物具有下式：或其药学上可接受的盐。/>
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