CN109476589A - 青光眼治疗药 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有sGC激活作用的新型青光眼治疗药。一种青光眼治疗药或者降眼压剂，含有式(I－a)或者式(I－b)表示的、LogD值大于1.5且小于2.5的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。[式(I－a)和(I－b)中的符号表示说明书中的含义。]

Description

青光眼治疗药
技术领域
本发明涉及含有sGC激活剂的青光眼治疗药。
背景技术
青光眼是在向脑传递视觉信息的视神经发生损伤而使视神经萎缩、视野变窄的疾病。作为其种类，已知有原发性开角型青光眼(primary open-angle glaucoma；POAG)、正常眼压性青光眼(normal tensiong laucoma)、原发性闭角型青光眼(primary angle-closure glaucoma)、发育性青光眼、继发性青光眼等。另外，虽然视野正常但眼压慢性变高的状态的高眼压症是青光眼的危险因素之一。
原发性开角型青光眼(POAG)的发病机制是作为眼房水出口的小梁网被缓慢堵塞，使得眼压(intraocular pressure；IOP)上升。正常眼压性青光眼是尽管眼压在正常范围(10～21mmHg)但患有青光眼的疾病，被分类为开角型青光眼。原发性闭角型青光眼是因房角变狭而妨碍眼房水流出使眼压上升的疾病。
在青光眼的治疗中，最优先的是降低眼压，不发展成更严重的视野障碍，为了降低眼压，可进行药物治疗、激光治疗、手术，但这些现有的治疗不能令全部患者都满意，需求一种含有现有治疗药中没有的新型作用机制、新型结构的有效成分的青光眼治疗药。
可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)是由鸟苷三磷酸(GTP)产生环状鸟苷一磷酸(cGMP)的酶，由α亚基和β亚基的二聚体构成。β亚基与血红素(ヘム)结合，通常与血红素配位的铁与作为第105位氨基酸的组氨酸残基彼此发生作用，形成非活性结构。已知一氧化氮(NO)是生物体内主要的sGC的激活因子，其与存在于sGC的β亚基的血红素铁彼此作用，解除血红素铁与β亚基的组氨酸残基的彼此作用，由此转变成活性型的结构。由被激活的sGC产生的cGMP激活蛋白激酶、离子通道等，发挥血管平滑肌的松弛、血小板活化的抑制、细胞增殖的抑制、嗅觉的神经传递等各种各样的作用(非专利文献1、2)。
sGC也参与眼压的调整，在非专利文献3中启示了sGC激活剂通过减少作为眼房水出口的小梁网、巩膜静脉窦(Schlemm’s canal)的细胞容积，从而促进眼房水的排出，显现出眼压下降。因此，可期待sGC激活剂作为青光眼治疗药。另一方面，认为青光眼的情况下氧化应激亢进，另外，由于在氧化应激亢进的症状下血红素铁的氧化、血红素的分解亢进，所以作为对青光眼的治疗剂，优选非血红素依赖型的sGC激活剂(非专利文献4、5)。此外，氧化应激亢进的程度根据患者而不同，成为药效的波动、副作用的主要因素，所以由血红素铁的氧化状态所致的激活效果的变化越少越好。
在专利文献1中记载了吡唑羧酸和咪唑羧酸衍生物在猴高眼压模型中显示出高的效果。但是，虽说明了这些衍生物是非血红素依赖型的，但对于由血红素铁的氧化状态所致的激活效果的变化程度，没有进行研究。另外，专利文献1公开了代表性非血红素依赖型的sGC激活剂即西那西呱(cinaciguat)的降眼压作用小。
另一方面，作为非血红素依赖型的sGC激活剂，在专利文献2中公开了通式A表示的化合物(式中的符号参照该公报)，
另外，在专利文献3中公开了通式B表示的化合物(式中的符号参照该公报)。
这些化合物的活性与西那西呱相比，根据血红素铁的氧化状态显示出非依赖型，但对于降眼压作用完全没有任何研究。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2015/095515号
专利文献2：国际公开第2013/157528号
专利文献3：国际公开第2015/056663号
非专利文献
非专利文献1：实验药理学手册(Handbook of Experimental Pharmacology)，德国，施普林格(Springer-Verlag)，2009年，191卷，p.309-339
非专利文献2：实验药理学手册(Handbook of Experimental Pharmacology)，德国，施普林格(Springer-Verlag)，2009年，191卷，p.277-308
非专利文献3：细胞生理学与生物化学(Cellular Physiology andBiochemistry)，瑞士，S.Karger AG公司，2011年，28卷，p.1145-1154
非专利文献4：临床调查杂志(The Journal of Clinical Investigation)，美国，美国临床研究学会(American Society for Clinical Investigation)，2006年，116卷，p.2552-2561
非专利文献5：欧洲呼吸杂志(European Respiratory Journal)，瑞士，欧洲呼吸学会(European Respiratory Society)，2008年，32卷，p.881-891
发明内容
本发明的目的在于提供具有sGC激活作用的新型青光眼治疗药。
本发明人以具有sGC激活作用的化合物为对象研究了具有降眼压作用的化合物，结果发现在上述专利文献2和3所记载的化合物中，具有特定的化学结构且LogD值在一定的范围内的化合物是非血红素依赖型的，且具有优异的降眼压作用，作为青光眼治疗药有用，进而完成了本发明。
即，本发明涉及下述的[1]～[5]。
[1]一种青光眼治疗药或者降眼压剂，含有式(I－a)或者式(I－b)表示的、LogD值大于1.5且小于2.5的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
[A表示C1-C3亚烷基链，其中，1个亚甲基可以被氧原子或硫原子取代；
Ra表示从下式中选择的基团，
Rb表示从下式中选择的基团，
R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R1b、R2b和R3b表示氢原子、卤素原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、卤代C1-C4烷基、可以具有取代基的乙炔基、在芳香环上可以具有取代基的芳基、在芳香环上可以具有取代基的芳氧基、在苯环上可以具有取代基的苄基、在苯环上可以具有取代基的苯乙基、在苯环上可以具有取代基的苄氧基或者在苯环上可以具有取代基的苯氧基甲基；
Arb表示芳基，或者含有氮原子、氧原子或硫原子的5-6元环的杂芳基；
X1a和X2a彼此独立地表示CH或者氮原子；
Xb表示氢原子或者卤素原子；
Y1a和Y2a彼此独立地表示亚甲基、氧原子或硫原子，但不同时为硫原子；
Yb表示氢原子、C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基、氰基或者卤素原子；
Wb表示CH或者氮原子；
l表示1～3的整数，l为2以上时，R1b可以彼此不同；
m表示1或2；
n表示3～5的整数。]
[2]一种降眼压剂，含有上述式(I－a)或者式(I－b)表示的、LogD值大于1.5且小于2.5的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
[3]一种上述式(I－a)或者式(I－b)表示的LogD值大于1.5且小于2.5的化合物或其药学上可接受的盐的应用，用于制造青光眼治疗药或者降眼压剂。
[4]一种上述式(I－a)或者式(I－b)表示的LogD值大于1.5且小于2.5的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗青光眼或者降低眼压。
[5]一种治疗青光眼的方法或者降低眼压的方法，其特征在于，给予上述式(I－a)或者式(I－b)表示的、LogD值大于1.5且小于2.5的化合物或其药学上可接受的盐的有效量。
本发明中使用的由上述式(1-a)或者式(1-b)表示且logD值大于1.5且小于2.5的化合物或其药学上可接受的盐具有受血红素铁的氧化状态的影响小的sGC激活作用，且具有优异的降眼压作用，因此可降低广大青光眼患者的眼压，作为青光眼治疗药有用。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
本说明书中“C1-C3亚烷基链”表示碳原子数1～3的直链状的亚烷基。具体而言，可举出-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-。
本说明书中“C1-C3亚烷基链”的“1个亚甲基可以被氧原子或硫原子取代”表示C1-C3亚烷基链的任意的亚甲基被O或S取代。“C1-C3亚烷基链”为碳原子数1个的亚甲基时，也含有-O-、-S-。具体而言，可举出-CH2O-、-CH2S-、-(CH2)2S-、-(CH2)2O-、-CH2OCH2-等。
本说明书中，作为“卤素原子”，可举出氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
本说明书中，“C1-C6烷基”表示碳原子数1～6的直链状的烷基或者碳原子数3～6的支链状的烷基。作为C1-C6烷基的例子，可举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
本说明书中，“C1-C6烷氧基”表示上述“C1-C6烷基”的1个氢原子取代为氧原子的基团。具体而言为碳原子数1～6的直链状烷氧基或者碳原子数3～6的支链烷氧基，作为C1-C6烷氧基的例子，可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。
本说明书中，“C3-C6环烷基”表示碳原子数3～6的环状的烷基。具体而言，可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
本说明书中，“C3-C6环烷氧基”表示上述“C3-C6环烷基”的1个氢原子取代为氧原子的基团。具体而言，可举出环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
本说明书中，“卤代C1-C4烷基”表示碳原子数1～4的直链状或者碳原子数3或4的支链状的烷基即C1-C4烷基的1个以上的氢原子取代为卤素原子的基团。作为卤代C1-C4烷基的例子，可举出氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、2-氯乙基、2,2-二氯乙基、2,2,2-三氯乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、五氟乙基、2-溴乙基、2,2,2-三溴乙基、3,3,3-三氯丙基、3,3,3-三氟丙基、3,3,3-三溴丙基、4,4,4-三氯丁基、4,4,4-三氟丁基。
本说明书中，“卤代C1-C4烷氧基”表示上述“卤代C1-C4烷基”的1个氢原子取代为氧原子的基团。作为卤代C1-C4烷氧基的例子，可举出氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氯乙氧基、2,2-二氯乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、1,1,2,2,2-五氟乙氧基、3,3,3-三氯丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、4,4,4-三氯丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基等。
本说明书中，“芳基”表示碳原子数6～10的单环式或者多环式的芳香族烃基。作为芳基的例子，可举出苯基、萘基，更具体而言，可举出苯基、1-萘基、2-萘基。
本说明书中，“芳氧基”表示上述“芳基”的1个氢原子取代为氧原子的基团。作为芳氧基的例子，可举出苯氧基、萘氧基，更具体而言，可举出苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基。
本说明书中，作为“含有氮原子、氧原子或硫原子的5-6元环的杂芳基”，表示含有1～2个氮原子、氧原子或硫原子等的碳原子数4～5个的单环式杂芳基。具体而言，可举出呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。
本说明书中，“可以具有取代基”表示无取代或者在可取代的位置具有1个以上、优选1～2个、更优选1个的相同或不同的取代基。作为该取代基，可举出卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、卤代C1-C4烷基、芳基等。各取代基的定义与上述的意思相同，可以进一步具有取代基。
以下示出式(I－a)表示的化合物的优选方式。
作为R1a、R2a、R3a、R4a和R5a表示的卤素原子，优选为氟原子、氯原子，更优选为氟原子。
R1a、R2a、R3a、R4a和R5a表示的可以具有取代基的C1-C6烷基具有取代基时，作为该取代基，可举出C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基，其中，优选为C3-C6环烷基，特别优选为环己基。作为可以具有取代基的C1-C6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2-甲氧基乙基、2-环丙基乙基、2-环己基乙基，更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基，进一步优选为异丙基、叔丁基。
作为R1a、R2a、R3a、R4a和R5a表示的C1-C6烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基，更优选为异丙氧基和叔丁氧基。
作为R1a、R2a、R3a、R4a和R5a表示的C3-C6环烷基，优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基，更优选为环丙基、环丁基。
作为R1a、R2a、R3a、R4a和R5a表示的C3-C6环烷氧基，可举出环丙氧基、环戊氧基、环己氧基，更优选为环丙氧基、环己氧基。
作为R1a、R2a、R3a、R4a和R5a表示的卤代C1-C4烷基，优选为1个以上氟原子取代的C1-C4烷基，更优选为1～5个氟原子取代的C1-C4烷基。具体而言可举出三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、五氟乙基等，更优选为三氟甲基。
R1a、R2a、R3a、R4a和R5a表示的可以具有取代基的乙炔基具有取代基时，作为该取代基，优选为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或者芳基，作为芳基，优选为苯基，该芳基可以进一步具有卤素原子、C1-C6烷基或者卤代C1-C4烷基等取代基。作为可以具有取代基的乙炔基，优选无取代或者具有1个取代基的乙炔基，可举出苯乙烯基、乙炔基、3-甲基-1-丁炔-1-基、环丙基乙炔基、环己基乙炔基、苯基乙炔基等，优选为3-甲基-1-丁炔-1-基、环丙基乙炔基。
作为R1a、R2a、R3a、R4a和R5a表示的在芳香环上可以具有取代基的芳基或者在芳香环上可以具有取代基的芳氧基的芳香环，优选为苯环。芳香环具有取代基时，作为取代基，优选为卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基。作为可以具有取代基的芳基或者芳氧基，优选无取代或者具有1～2个取代基的芳基或者芳氧基，更优选在对位具有1个取代基的芳基或者芳氧基。作为可以具有取代基的芳基或者芳氧基，具体而言，可举出苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、4-氯苯氧基、4-叔丁基苯氧基、4-甲氧基苯氧基等，优选为苯基、4-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、4-叔丁基苯氧基，更优选为苯基、苯氧基。
作为R1a、R2a、R3a、R4a和R5a表示的在苯环上可以具有取代基的苄基、在苯环上可以具有取代基的苯乙基、在苯环上可以具有取代基的苄氧基或者在苯环上可以具有取代基的苯氧基甲基(以下将从苄基到苯氧基甲基统称为式(I－a)的苄基等)，优选无取代或者在苯环上具有1～2个取代基的基团，特别优选在对位具有1个取代基的基团。作为该取代基，优选为卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基，更优选为卤代C1-C4烷基，最优选为三氟甲基。作为苄基等，优选为苯乙基、苄氧基，特别优选为苄氧基。作为在苯环上可以具有取代基的式(I－a)的苄基等，具体而言，可举出苄基、苯乙基、苄氧基、苯氧基甲基、(4-氟)苯乙基、(4-氟)苄氧基、(4-三氟甲基)苯乙基、(4-三氟甲基)苄氧基、(4-叔丁基)苯乙基、(4-叔丁基)苄氧基等，优选为苯乙基、苄氧基、苯氧基甲基，更优选为苄氧基、苯氧基甲基。
n最优选为4。
X1a和X2a最优选为CH。
Ra表示的基团为下式时，
(式中，m为1或2的整数，
Y1a和Y2a彼此独立地为亚甲基、O或者S，但不同时为S)，
具体而言，可举出下式表示的基团。
其中，优选从下式中选择的基团。
作为Ra表示的基团，
优选从下式中选择的基团，
特别优选为下式。
作为R1a，优选可以具有取代基的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、可以具有取代基的乙炔基、在芳香环上可以具有取代基的芳基、在芳香环上可以具有取代基的芳氧基、在苯环上可以具有取代基的苄基、在苯环上可以具有取代基的苯乙基、在苯环上可以具有取代基的苄氧基或者在苯环上可以具有取代基的苯氧基甲基。更优选可以具有取代基的C1-C6烷基、可以具有取代基的乙炔基、在苯环上可以具有取代基的苄氧基或者在苯环上可以具有取代基的苯氧基甲基。作为R1a的取代位置，优选为间位或对位。在此，作为C1-C6烷基上的取代基，优选为C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基。作为乙烯基或者乙炔基上的取代基，优选为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、卤代苯基、C1-C6烷基苯基、卤代C1-C4烷基苯基。作为芳基，优选为苯基，作为芳氧基，优选为苯氧基，作为这些芳基或者芳氧基上的取代基，优选为卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基。作为苯环上的取代基，优选为卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基。
作为R2a，优选为可以具有取代基的乙炔基、在苯环上可以具有取代基的苄基、在苯环上可以具有取代基的苯乙基、在苯环上可以具有取代基的苄氧基或者在苯环上可以具有取代基的苯氧基甲基，更优选为在苯环上可以具有取代基的苯乙基、在苯环上可以具有取代基的苄氧基。最优选为在苯环上可以具有取代基的苯乙基。在此，作为乙炔基上的取代基，优选为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、卤代苯基、C1-C6烷基苯基、卤代C1-C4烷基苯基。作为苯环上的取代基，优选为卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基。
作为R3a，优选为氢原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基。最优选为氢原子。R3a的取代位置最优选为对位。在此，作为C1-C6烷基上的取代基，优选为C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基。
作为R4a，优选为氢原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、在芳香环上可以具有取代基的芳基、或者在芳香环上可以具有取代基的芳氧基。最优选为氢原子。R4a的取代位置优选为6位。在此，作为C1-C6烷基上的取代基，优选为C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基。作为芳基，优选为苯基，作为芳氧基，优选为苯氧基，作为这些芳基或者芳氧基上的取代基，优选为卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基。
作为R5a，优选为氢原子、在苯环上可以具有取代基的苄基、在苯环上可以具有取代基的苯乙基、在苯环上可以具有取代基的苄氧基或者在苯环上可以具有取代基的苯氧基甲基，更优选为氢原子和苯乙基。R5a的取代位置优选为6位。在此，作为苯环上的取代基，优选为卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基。
通式(I－a)中，优选A为亚甲基、-O-、-CH2CH2-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-或者-CH2CH2O-；
n为3～5的整数；
Ra为下式。
在此，R1a、R2a、Y1a、Y2a和m与上述的R1a、R2a、Y1a、Y2a和m相同。
通式(I―a)中，更优选A为亚甲基、-O-、-CH2CH2-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-或者-CH2CH2O-；
n为4；
Ra为下式。
在此，R1a、R2a、Y1a、Y2a和m与上述的R1a、R2a、Y1a、Y2a和m相同。
在该优选方式中，作为R1a，优选为可以具有取代基的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、可以具有取代基的乙炔基、在芳香环上可以具有取代基的芳基、在芳香环上可以具有取代基的芳氧基、在苯环上可以具有取代基的苄基、在苯环上可以具有取代基的苯乙基、在苯环上可以具有取代基的苄氧基或者在苯环上可以具有取代基的苯氧基甲基。更优选为可以具有取代基的C1-C6烷基、可以具有取代基的乙炔基、在苯环上可以具有取代基的苄氧基或者在苯环上可以具有取代基的苯氧基甲基。在此，烷基、乙炔基、芳基、芳氧基和苯环上的取代基优选与上述的基团相同。
作为R2a，优选为可以具有取代基的乙炔基、在苯环上可以具有取代基的苄基、在苯环上可以具有取代基的苯乙基、在苯环上可以具有取代基的苄氧基或者在苯环上可以具有取代基的苯氧基甲基，更优选为在苯环上可以具有取代基的苯乙基、在苯环上可以具有取代基的苄氧基。最优选为在苯环上可以具有取代基的苯乙基。在此，乙炔基和苯环上的取代基优选与上述的基团相同。
在该优选方式中，
Ra为下式时，
优选从下式中选择的基团，
最优选为下式。
以下示出作为本发明医药品的有效成分的式(I－a)的化合物中的其它优选方式。
优选为式(1－c)表示的化合物。
式(1－c)中Xc表示亚甲基、单键或者氧原子，优选表示亚甲基。RC表示以下的式子所示的基团。
优选表示以下的式子所示的基团。
R1c表示氢原子、卤素原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、卤代C1-C4烷基、可以具有取代基的乙炔基、在芳香环上可以具有取代基的芳基、在芳香环上可以具有取代基的芳氧基、在苯环上可以具有取代基的苄基、在苯环上可以具有取代基的苯乙基、在苯环上可以具有取代基的苄氧基或者在苯环上可以具有取代基的苯氧基甲基。
作为R1c，优选为可以具有取代基的C1-C6烷基、可以具有取代基的乙炔基、在苯环上可以具有取代基的苯乙基、在苯环上可以具有取代基的苄氧基或者在苯环上可以具有取代基的苯氧基甲基。其中，优选为可以具有取代基的C1-C6烷基、可以具有取代基的乙炔基、在苯环上可以具有取代基的苄氧基或者在苯环上可以具有取代基的苯氧基甲基。
作为R1c表示的卤素原子，优选为氟原子、氯原子，更优选为氟原子。
作为R1c表示的可以具有取代基的C1-C6烷基，优选为无取代的C1-C6烷基，更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基，其中，特别优选为异丙基、叔丁基。
作为R1c表示的C1-C6烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基，更优选为异丙氧基和叔丁氧基。
作为R1c表示的C3-C6环烷氧基，优选为环丙氧基、环戊氧基、环己氧基，更优选为环丙氧基。
作为R1c表示的C3-C6环烷基，优选为环丙基、环丁基、环戊基，其中，更优选为环丙基。
作为R1c表示的卤代C1-C4烷基，优选为1个以上的氟原子取代的C1-C4烷基，其中，更优选为1～5个氟原子取代的C1-C4烷基。具体而言，可举出三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、五氟乙基等，其中，特别优选为三氟甲基。
R1c表示的可以具有取代基的乙炔基具有取代基时，作为该取代基，优选为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或者芳基，作为芳基，优选为苯基，该芳基可以进一步具有卤素原子、C1-C6烷基或者卤代C1-C4烷基等取代基。作为可以具有取代基的乙炔基，优选无取代或者具有1个取代基的乙炔基，可举出苯乙烯基、乙炔基、3-甲基-1-丁炔-1-基、环丙基乙炔基、环己基乙炔基、苯基乙炔基等，优选为3-甲基-1-丁炔-1-基、环丙基乙炔基。
作为R1c表示的在芳香环上可以具有取代基的芳基或者在芳香环上可以具有取代基的芳氧基的芳香环，优选为苯环。芳香环具有取代基时，作为取代基，优选为卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基。作为可以具有取代基的芳基或者芳氧基，优选无取代或者具有1～2个取代基的芳基或者芳氧基，更优选在对位具有1个取代基的芳基或者芳氧基。作为可以具有取代基的芳基或者芳氧基，具体而言，可举出苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、4-氯苯氧基、4-叔丁基苯氧基、4-甲氧基苯氧基等，优选为苯基、4-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、4-叔丁基苯氧基，更优选为苯基、苯氧基。
作为R1c表示的在苯环上可以具有取代基的苄基、在苯环上可以具有取代基的苯乙基、在苯环上可以具有取代基的苄氧基或者在苯环上可以具有取代基的苯氧基甲基(以下将苄基到苯氧基甲基统称为式(I－c)的苄基等)，优选无取代或者在苯环上具有1～2个取代基的基团，特别优选在对位具有1个取代基的基团。作为该取代基，优选为卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基，更优选为卤代C1-C4烷基，最优选为三氟甲基。作为苄基等，优选为苯乙基、苄氧基，特别优选为苄氧基。作为在苯环上可以具有取代基的式(I－c)的苄基等，具体而言，可举出苄基、苯乙基、苄氧基、苯氧基甲基、(4-氟)苯乙基、(4-氟)苄氧基、(4-三氟甲基)苯乙基、(4-三氟甲基)苄氧基、(4-叔丁基)苯乙基、(4-叔丁基)苄氧基等，优选为苯乙基、苄氧基、苯氧基甲基，更优选为苄氧基、苯氧基甲基。
接下来，示出式(I－b)表示的化合物的优选方式。
作为R1b、R2b和R3b表示的卤素原子，优选为氟原子、氯原子。
R1b、R2b和R3b表示的可以具有取代基的C1-C6烷基具有取代基时，作为该取代基，可举出C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基，其中，优选为C3-C6环烷基，特别优选为环戊基、环己基。作为可以具有取代基的C1-C6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3,3-二甲基丁基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基，更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基，进一步优选为异丙基、叔丁基，特别优选为叔丁基。
作为R1b、R2b和R3b表示的C3-C6环烷基，优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基，其中，更优选为环丙基。
作为R1b、R2b和R3b表示的C3-C6环烷氧基，可举出环丙氧基、环戊氧基、环己氧基，更优选为环丙氧基。
作为R1b、R2b和R3b表示的卤代C1-C4烷基，优选为1个以上的氟原子取代的C1-C4烷基，其中，更优选为1～5个氟原子取代的C1-C4烷基。具体而言，可举出三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、五氟乙基等，其中，特别优选为三氟甲基。
R1b、R2b和R3b表示的可以具有取代基的乙炔基具有取代基时，作为该取代基，优选为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或者芳基，作为芳基，优选为苯基，该芳基可以进一步具有卤素原子、C1-C6烷基或者卤代C1-C4烷基等取代基。作为可以具有取代基的乙炔基，优选无取代或者具有1个取代基的乙炔基，可举出苯乙烯基、乙炔基、3-甲基-1-丁炔-1-基、环丙基乙炔基、环己基乙炔基、苯基乙炔基等，优选为3-甲基-1-丁炔-1-基、环丙基乙炔基。
作为R1b、R2b和R3b表示的在芳香环上可以具有取代基的芳基或者在芳香环上可以具有取代基的芳氧基的芳香环，优选为苯环。芳香环具有取代基时，作为取代基，优选为卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基。作为可以具有取代基的芳基或者芳氧基，优选无取代或者具有1～2个取代基的芳基或者芳氧基，更优选在对位具有1个取代基的芳基或者芳氧基。作为可以具有取代基的芳基或者芳氧基，具体而言，可举出苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、4-氯苯氧基、4-叔丁基苯氧基、4-甲氧基苯氧基等，优选为苯基、4-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、4-氯苯氧基、4-叔丁基苯氧基，更优选为苯基、苯氧基、4-氯苯氧基。
作为R1b、R2b和R3b表示的在苯环上可以具有取代基的苄基、在苯环上可以具有取代基的苯乙基、在苯环上可以具有取代基的苄氧基或者在苯环上可以具有取代基的苯氧基甲基(以下将苄基到苯氧基甲基统称为式(I－b)的苄基等)，优选无取代或者在苯环上具有1～2个取代基的基团，其中，特别优选在对位具有1个取代基的基团。作为该取代基，优选为卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基，其中，更优选为氯原子、三氟甲基，进一步优选为氯原子。作为式(I－b)的苄基等，优选为苯乙基、苄氧基，更优选为苯乙基。作为在苯环上可以具有取代基的苄基等，具体而言，可举出苄基、苯乙基、苄氧基、苯氧基甲基、(4-氟)苯乙基、(4-氯)苯乙基、(4-氟)苄氧基、(4-三氟甲基)苯乙基、(4-三氟甲基)苄氧基、(4-叔丁基)苯乙基、(4-叔丁基)苄氧基等，优选为苯乙基、苄氧基、苯氧基甲基、(4-氯)苯乙基，更优选为苯乙基、苄氧基、(4-氯)苯乙基，进一步优选为苯乙基、(4-氯)苯乙基。
作为Arb表示的C6-C10芳基或者含有氮原子、氧原子或硫原子的5-6元环的杂芳基，具体而言，可举出苯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、唑基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基等，其中，优选为苯基、噻吩基。
Yb为氢原子、C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基、氰基或者卤素原子。
作为Yb表示的C1-C6烷基，具体而言，可举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基等。其中，优选为甲基、乙基，最优选为甲基。
作为Yb表示的卤代C1-C4烷基，优选为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基。
作为Yb表示的卤素原子，具体而言，可举出氟原子、氯原子、溴原子，碘原子。其中，优选为氯原子或者氟原子，特别优选为氟原子。
Yb特别优选为甲基、氰基、氟原子。Arb为6元环时，作为这些Yb在Arb上的取代位置，优选为间位或者对位，最优选为间位。Arb为杂芳基时，作为这些Yb在Arb上的取代位置，优选与杂原子邻接的碳原子。
Xb为氢原子或者卤素原子。其中，Xb优选为氢原子或者氟原子。作为这些Xb的取代位置，优选相对于羧基为邻位。
Rb表示的基团为下式时，
l特别优选为1或者2。
Rb表示的基团为下式时，
式中的Wb为CH或者氮原子，其中，优选为CH。
作为Rb表示的基团，
优选从下式中选择的基团，
其中，特别优选为下式。
作为R1b，优选为卤素原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基、在芳香环上可以具有取代基的芳基、在芳香环上可以具有取代基的芳氧基、在苯环上可以具有取代基的式(I－b)的苄基等。其中，更优选为可以具有取代基的C1-C6烷基、在苯环上可以具有取代基的苯乙基或者苄氧基。作为R1b的取代位置，优选为间位或对位。另外n为2时，优选邻位与对位的组合或间位彼此的组合。在此，作为C1-C6烷基上的取代基，优选为C3-C6环烷基。作为芳基，优选为苯基，作为芳氧基，优选为苯氧基，作为这些芳基或者芳氧基上的取代基，优选为卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基或者氰基。作为苯环上的取代基，优选为卤素原子、卤代C1-C4烷基。
作为R2b，优选为可以具有取代基的C1-C6烷基、在芳香环上可以具有取代基的芳基、在芳香环上可以具有取代基的芳氧基、在苯环上可以具有取代基的苯乙基。其中，最优选为在苯环上可以具有取代基的苯乙基。在此，作为C1-C6烷基上的取代基，优选无取代。作为芳基，优选为苯基，作为芳氧基，优选为苯氧基，作为这些芳基或者苯乙基上的取代基，优选无取代，作为芳氧基上的取代基，优选为C1-C6烷基。
作为R3b，优选为卤素原子、可以具有取代基的C1-C6烷基或者C3-C6的环烷基。R3b的取代位置最优选为6位。在此，作为C1-C6烷基或者C3-C6环烷基上的取代基，优选无取代。
n最优选为4。
通式(I－b)中，优选Arb为苯基或者噻吩基；
Xb为氢原子或者卤素原子；
Yb为氢原子、C1-C6烷基、氰基或者卤素原子；
n为3～5的整数；
Rb为下式。
在此，R1b、R2b、R3b、Wb和l与上述的R1b、R2b、R3b、Wb和l相同。
通式(I－b)中，优选Arb为苯基或者噻吩基；
Xb为氢原子或者卤素原子；
Yb为氢原子、C1-C6烷基、氰基或者卤素原子；
n为4；
Rb为下式。
在此，R1b、R2b、R3b、Wb和l与上述的R1b、R2b、R3b、Wb和l相同。
在该优选方式中，作为R1b，优选为卤素原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基、在芳香环上可以具有取代基的芳氧基、在苯环上可以具有取代基的苯乙基、在苯环上可以具有取代基的苄氧基。其中，更优选为可以具有取代基的C1-C6烷基、在苯环上可以具有取代基的苯乙基、在苯环上可以具有取代基的苄氧基，进一步优选为在苯环上可以具有取代基的苯乙基。在此，烷基、芳氧基和苯环上取代基优选与上述的基团相同。
作为R2b，优选为可以具有取代基的C1-C6烷基、在芳香环上可以具有取代基的芳基、在芳香环上可以具有取代基的芳氧基、在苯环上可以具有取代基的苯乙基。其中，最优选为在苯环上可以具有取代基的苯乙基。在此，烷基、芳基、芳氧基和苯环上的取代基优选与上述的基团相同。
作为R3b，优选为卤素原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、C3-C6环烷基。在此，烷基的取代基优选与上述的取代基相同。
以下示出作为本发明医药品的有效成分的式(I－b)的化合物的其它优选方式。
优选为式(1－d)表示的化合物。
式(1－d)中Ar1d由以下的式子所示的基团表示，
优选表示以下的式子所示的基团。
Ar2d表示以下的式子所示的基团，
优选表示以下的式子所示的基团。
R1d、R2d表示氢原子、C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基、氰基或者卤素原子。
作为R1d、R2d，优选为氢原子、C1-C6烷基、氰基、卤素原子，更优选为氢原子、氰基、卤素原子，进一步优选为氢原子、卤素原子。
在此，作为R1d、R2d表示的C1-C6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基，更优选为甲基、乙基，进一步优选为甲基。
作为R1d、R2d表示的卤代C1-C4烷基，优选为1个以上的氟原子取代的C1-C4烷基，其中，更优选为1～5个氟原子取代的C1-C4烷基。具体而言，可举出氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基等，优选为三氟甲基。
作为R1d、R2d表示的卤素原子，可举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，优选为氟原子、氯原子、溴原子，更优选为氟原子、氯原子，进一步优选为氟原子。
R3d、R4d表示氢原子、卤素原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、卤代C1-C4烷基、可以具有取代基的乙炔基、在芳香环上可以具有取代基的芳基、在芳香环上可以具有取代基的芳氧基、在苯环上可以具有取代基的苄基、在苯环上可以具有取代基的苯乙基、在苯环上可以具有取代基的苄氧基或者在苯环上可以具有取代基的苯氧基甲基。其中，R1d或者R2d表示氰基时，R3d不是在芳香环上可以具有取代基的芳氧基。
作为R3d、R4d，优选为可以具有取代基的C1-C6烷基、在芳香环上可以具有取代基的芳氧基、在苯环上可以具有取代基的苯乙基、在苯环上可以具有取代基的苄氧基或者在苯环上可以具有取代基的苯氧基甲基。其中，更优选为可以具有取代基的C1-C6烷基、在苯环上可以具有取代基的苯乙基、在芳香环上可以具有取代基的芳氧基，进一步优选为在苯环上可以具有取代基的苯乙基。
作为R3d、R4d表示的卤素原子，优选为氟原子、氯原子，更优选为氯原子。
作为R3d、R4d表示的可以具有取代基的C1-C6烷基，优选为无取代的C1-C6烷基，更具体而言，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基，其中，更优选为异丙基、叔丁基，进一步优选为叔丁基。
作为R3d、R4d表示的C3-C6环烷氧基，可举出环丙氧基、环戊氧基、环己氧基，更优选为环丙氧基。
作为R3d、R4d表示的C3-C6环烷基，优选为环丙基、环丁基、环戊基，其中，更优选为环丙基。
作为R3d、R4d表示的卤代C1-C4烷基，优选为1个以上的氟原子取代的C1-C4烷基，其中，更优选为1～5个氟原子取代的C1-C4烷基。具体而言，可举出三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、五氟乙基等，其中，特别优选为三氟甲基。
R3d、R4d表示的可以具有取代基的乙炔基具有取代基时，作为该取代基，优选为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或者芳基，作为芳基，优选为苯基，该芳基可以进一步具有卤素原子、C1-C6烷基或者卤代C1-C4烷基等取代基。作为可以具有取代基的乙炔基，优选为无取代或者具有1个取代基的乙炔基，可举出苯乙烯基、乙炔基、3-甲基-1-丁炔-1-基、环丙基乙炔基、环己基乙炔基、苯基乙炔基等，优选为3-甲基-1-丁炔-1-基、环丙基乙炔基。
作为R3d、R4d表示的在芳香环上可以具有取代基的芳基或者在芳香环上可以具有取代基的芳氧基的芳香环，优选为苯环。芳香环具有取代基时，作为取代基，优选为卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基。作为可以具有取代基的芳基或者芳氧基，优选为无取代或者具有1～2个取代基的芳基或者芳氧基，更优选在对位具有1个取代基的芳基或者芳氧基。作为可以具有取代基的芳基或者芳氧基，具体而言，可举出苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、4-氯苯氧基、4-叔丁基苯氧基、4-甲氧基苯氧基等，优选为苯基、4-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、4-氯苯氧基、4-叔丁基苯氧基，更优选为苯基、苯氧基、4-氯苯氧基。
作为R3d、R4d表示的在苯环上可以具有取代基的苄基、在苯环上可以具有取代基的苯乙基、在苯环上可以具有取代基的苄氧基或者在苯环上可以具有取代基的苯氧基甲基(以下将苄基到苯氧基甲基统称为式(I－d)的苄基等)，优选无取代或者在苯环上具有1～2个取代基的基团，特别优选在对位具有1个取代基的基团。作为该取代基，优选为卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基，更优选为卤素原子，最优选为氯原子。作为式(I－d)的苄基等，优选为苯乙基、苄氧基，特别优选为苯乙基。作为在苯环上可以具有取代基的式(I－d)的苄基等，具体而言，可举出苄基、苯乙基、苄氧基、苯氧基甲基、(4-氟)苯乙基、(4-氯)苯乙基、(4-氟)苄氧基、(4-三氟甲基)苯乙基、(4-三氟甲基)苄氧基、(4-叔丁基)苯乙基、(4-叔丁基)苄氧基等，优选为苯乙基、(4-氯)苯乙基、苄氧基、苯氧基甲基，更优选为苯乙基、(4-氯)苯乙基、苄氧基，进一步优选为苯乙基、(4-氯)苯乙基。
k表示1或2。其中，k为2时，R3d可以表示彼此不同的取代基，另外，k为2时，R3d中的至少一方表示氢原子或者卤素原子。
作为k，优选为1。
从显示优异的降眼压作用的观点考虑，作为本发明医药品的有效成分的式(I－a)、(I－b)、(I－c)、(I－d)表示的化合物的LogD优选大于1.5且小于2.5，更优选为1.6以上，进一步优选为1.8以上，另外更优选为2.3以下，进一步优选为2.2以下，特别优选为2.1以下。更具体而言，LogD更优选为1.6～2.3，进一步优选为1.8～2.2，特别优选为1.8～2.1。在此，本发明中的LogD值是正辛醇与第16次修订的日本药典崩解试验第二液间的化合物的分配系数。
作为由上述式(I－a)或(I－b)表示、并且LogD大于1.5且小于2.5的化合物的具体例，可举出下述化合物。
(-)-4-([N-(4-羧基丁基)-N-[(2R)-2-(3-氰基苯基)-2-[4-(2-苯基乙基)苄氧基]乙基]氨基]甲基)苯甲酸(化合物编号1)
(-)-4-([N-[2-(3-叔丁基苄氧基)-(2R)-2-(3-氯苯基)乙基]-N-(4-羧基丁基)氨基]甲基)苯甲酸(化合物编号2)
(-)-4-([N-(4-羧基丁基)-N-[(2R)-2-[2-氟-4-(2-苯基乙基)苄氧基]-2-苯基乙基]氨基]甲基)苯甲酸(化合物编号3)
(-)-4-[(N-(4-羧基丁基)-N-[(2R)-2-[5-(2-苯基乙基)噻吩-2-基-甲氧基]-2-苯基乙基]氨基)甲基]苯甲酸(化合物编号4)
(-)-4-([N-(4-羧基丁基)-N-[(2R)-2-[4-(4-氯苯氧基)苄氧基]-2-苯基乙基]氨基]甲基)苯甲酸(化合物编号5)
(-)-4-([N-(4-羧基丁基)-N-[(2R)-2-[4-[2-(4-氯苯基)乙基]苄氧基]-2-苯基乙基]氨基]甲基)苯甲酸(化合物编号6)
4-([N-(4-羧基丁基)-N-[2-[4-(2-苯基乙基)苄氧基]-2-(2-噻吩基)乙基]氨基]甲基)苯甲酸(化合物编号7)
(+)-(5S)-5-[N-(4-羧基丁基)-N-[2-[2-(5,6,7,8-四氢萘-1-基-甲氧基)苯基]乙基]氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸(化合物编号8)
(+)-(5S)-5-[N-[2-[2-(3-叔丁基苄氧基)苯基]乙基]-N-(4-羧基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸(化合物编号9)
(+)-(5S)-[N-(4-羧基丁基)-N-[2-[2-(4-异丙基苄氧基)苯基]乙基]氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸(化合物编号10)
(-)-4-([N-(4-羧基丁基)-N-[(2R)-2-[3-(2-苯基乙基)苄氧基]-2-苯基乙基]氨基]甲基)苯甲酸(化合物编号11)
(-)-1-[N-(4-羧基丁基)-N-[2-[2-[4-(2-苯基乙基)苄氧基苯基]乙基]氨基]茚满-5-羧酸(化合物编号12)
4-([N-(4-羧基丁基)-N-[2-(4-氟苯基)-2-[4-(2-苯基乙基)苄氧基]乙基]氨基]甲基)苯甲酸(化合物编号13)
(-)-4-([N-(4-羧基丁基)-N-[(2R)-2-[4-(2-苯基乙基)苄氧基]-2-苯基乙基]氨基]甲基)苯甲酸(化合物编号14)
5-[N-[2-[2-(2-叔丁基苄氧基)苯基]乙基]-N-(4-羧基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸(化合物编号15)
5-[N-(4-羧基丁基)-N-[2-[2-((2R)-1,2,3,4-四氢萘-2-基-甲氧基)苯基]乙基]氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸(化合物编号16)
5-[N-(4-羧基丁基)-N-[2-[2-((2S)-1,2,3,4-四氢萘-2-基-甲氧基)苯基]乙基]氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸(化合物编号17)
4-[N-(4-羧基丁基)-N-[2-[2-(1,2,3,4-四氢萘-6-基-甲氧基)苯基]乙基]氨基]-色满-7-羧酸(化合物编号18)
5-[N-(4-羧基丁基)-N-[2-[2-(4,5,6,7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基-甲氧基)苯基]乙基]氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸(化合物编号19)
5-[N-(4-羧基丁基)-N-[2-[2-(1,2,3,4-四氢萘-6-基-甲氧基)苯基]乙基]氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸(化合物编号20)
5-[N-(4-羧基丁基)-N-[2-[2-[4-(2-环丙基乙炔基)苄氧基]苯基]乙基]氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸(化合物编号21)
5-[N-(4-羧基丁基)-N-[2-[2-(4-苯氧基甲基苄氧基)苯基]乙基]氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸(化合物编号22)
(-)-4-([N-(4-羧基丁基)-N-[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-[4-(苯氧基)苄氧基]乙基]氨基]甲基)苯甲酸(化合物编号23)
4-[N-[2-[2-(4-苄氧基苄氧基)苯基]乙基]-N-(4-羧基丁基)氨基]-色满-7-羧酸(化合物编号24)
5-[N-[2-[2-(4-叔丁基苄氧基)苯基]乙基]-N-(4-羧基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸(化合物编号25)
5-[N-[2-[2-(4-苄氧基苄氧基)苯基]乙基]氨基-N-(4-羧基丁基)]-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸(化合物编号26)
在上述化合物中，更优选为下述化合物。
(-)-4-([N-(4-羧基丁基)-N-[(2R)-2-(3-氰基苯基)-2-[4-(2-苯基乙基)苄氧基]乙基]氨基]甲基)苯甲酸
(-)-4-([N-(4-羧基丁基)-N-[(2R)-2-[2-氟-4-(2-苯基乙基)苄氧基]-2-苯基乙基]氨基]甲基)苯甲酸
(-)-4-([N-(4-羧基丁基)-N-[(2R)-2-[4-[2-(4-氯苯基)乙基]苄氧基]-2-苯基乙基]氨基]甲基)苯甲酸
(+)-(5S)-5-[N-(4-羧基丁基)-N-[2-[2-(5,6,7,8-四氢萘-1-基-甲氧基)苯基]乙基]氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸
(+)-(5S)-5-[N-[2-[2-(3-叔丁基苄氧基)苯基]乙基]-N-(4-羧基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸
(+)-(5S)-[N-(4-羧基丁基)-N-[2-[2-(4-异丙基苄氧基)苯基]乙基]氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸
(-)-4-([N-(4-羧基丁基)-N-[(2R)-2-[3-(2-苯基乙基)苄氧基]-2-苯基乙基]氨基]甲基)苯甲酸
(-)-4-([N-(4-羧基丁基)-N-[(2R)-2-[4-(2-苯基乙基)苄氧基]-2-苯基乙基]氨基]甲基)苯甲酸
从降眼压作用的观点考虑，进一步优选为下述化合物。
(-)-4-([N-(4-羧基丁基)-N-[(2R)-2-[4-[2-(4-氯苯基)乙基]苄氧基]-2-苯基乙基]氨基]甲基)苯甲酸
(+)-(5S)-5-[N-(4-羧基丁基)-N-[2-[2-(5,6,7,8-四氢萘-1-基-甲氧基)苯基]乙基]氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸
(-)-4-([N-(4-羧基丁基)-N-[(2R)-2-[4-(2-苯基乙基)苄氧基]-2-苯基乙基]氨基]甲基)苯甲酸
从降眼压作用的观点考虑，特别优选为下述化合物。
(+)-(5S)-5-[N-(4-羧基丁基)-N-[2-[2-(5,6,7,8-四氢萘-1-基-甲氧基)苯基]乙基]氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸
(-)-4-([N-(4-羧基丁基)-N-[(2R)-2-[4-(2-苯基乙基)苄氧基]-2-苯基乙基]氨基]甲基)苯甲酸
式(I－a)、(I－b)、(I－c)、(I－d)表示的化合物和药学上可接受的它们的盐可以按照专利文献2和专利文献3中记载的方法制造。
式(I－a)、(I－b)、(I－c)、(I－d)表示的、LogD大于1.5且小于2.5的化合物或者药学上可接受的它们的盐具有非血红素依赖型的优异的sGC激活作用，如下述实施例所示，具有优异的降眼压作用。因此，作为包含人在内的动物的降眼压剂、青光眼治疗药有用。
本发明医药品可以通过经口给药或者非经口给药来给予。上述式(I－a)或者(I－b)的化合物的给药量考虑症状、给予对象的年龄、体重、性别等根据各个情况而适当地决定。通常，经口给药的情况下，成人(体重约60kg)每日的上述化合物的给药量为1～1000mg，优选为3～300mg，进一步优选为10～200mg，将其1次给予，或者分成2～4次给予。另外，静脉给药的情况下，通常，成人1日的给药量是每1kg体重为0.01～100mg，优选为0.01～50mg，更优选为0.01～20mg，1日1次～分成多次给予。另外，通过滴眼给予时，对于成人，1日1次或者分成多次给予0.001～10w/v％、优选为0.005～5w/v％、更优选为0.01～1w/v％的有效成分浓度的量。
本发明的医药组合物可以使用1种以上的上述化合物和药学上可接受的添加剂，利用通常的方法来制造。
作为用于经口给药的本发明的医药组合物，可举出片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等。它们通常可以制成将1种以上的本发明化合物与药学上可接受的稀释剂、赋形剂、载体等添加剂混合的医药组合物。另外，也可以含有粘合剂、崩解剂、润滑剂、溶胀剂、溶胀助剂、涂布剂、增塑剂、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、着色剂、溶解助剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂、保存剂、缓冲剂、润湿剂等添加剂。
作为用于非经口给药的本发明的医药组合物，可举出注射剂、栓剂、滴眼剂、吸入剂、软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、贴剂等。其中，特别优选为滴眼剂。它们通常可以制成将1种以上的本发明化合物与药学上可接受的稀释剂、赋形剂、载体等添加剂混合的医药组合物。另外，也可以含有稳定剂、防腐剂、助溶剂、保湿剂、保存剂、抗氧化剂、香料、胶凝剂、中和剂、缓冲剂、等张剂、表面活性剂、着色剂、缓冲剂、增稠剂、润湿剂、填充剂、吸收促进剂、悬浮剂、粘合剂等添加剂。
作为滴眼剂，可以为水性滴眼剂、非水性滴眼剂、悬浮性滴眼剂、乳液性滴眼剂、眼膏等中的任一种。
例如，制备滴眼剂时，在式(I－a)、(I－b)、(I－c)、(I－d)表示的、LogD大于1.5且小于2.5的化合物或者药学上可接受的它们的盐中根据需要使用氯化钠、甘油等等张剂，乙二胺四乙酸钠等稳定剂，苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯类等防腐剂，磷酸氢钠、磷酸二氢钠、硼酸、四硼酸钠(硼砂)、盐酸、氢氧化钠等pH调节剂等，根据常规方法制成滴眼剂即可。
实施例
以下，基于实施例，对本发明进行具体说明，但这些不限制本发明的范围。
实施例1
(LogD值的确定)
LogD值的确定通过使用烧瓶振荡法实施，求出正辛醇与第16次修订日本药典崩解试验第二液间的试验化合物的分配系数而进行。具体而言，在含有2mg试验化合物的微型管中，混合正辛醇(0.25mL)和崩解试验第二液(0.25mL)。将管在多振动筛中在室温下振荡60分钟，静置到完全分离成二相。将从微型管中取出的正辛醇相10μL用85％甲醇190μL稀释并混合而制成有机相试验液。将崩解试验第二液相100μL用50％甲醇100μL稀释并混合而制成水相试验液。分别过滤有机相试验液和水相试验液，使用高效液相色谱测定试验液中的试验化合物的浓度。接下来，由测定的浓度和稀释率算出LogD。
也就是说，本说明书中的LogD由下式表示。
LogD＝Log10([有机相试验液中的试验化合物的浓度]/[水相试验液中的试验化合物的浓度])+1
在此，崩解试验第二液是指由第16次修订日本药典规定的在0.2mol/L磷酸二氢钾试液250mL中加入0.2mol/L氢氧化钠试液118mL和水调成1000mL而得到的液体。
实施例2
(sGC激活作用的测定)
试验采用使人sGCα亚基和β亚基、鼠环核苷酸敏感通道(CNGA2)稳定表达的中国仓鼠卵巢细胞(CHO-K1细胞)。
人sGC和鼠CNGA2稳定表达的CHO-K1细胞于37℃在加入了10％(v/v)胎牛血清(FBS)、青霉素(100U/mL)、链霉素(100μg/mL)、G418(250μg/mL)、博莱霉素(250μg/mL)的F-12培养基中培养。细胞悬浮在培养液中，在96孔板播种后，于37℃培养24小时。用分析缓冲液1(140mmol/L氯化钠、5mmol/L氯化钾、0.5mmol/L氯化镁、0.01mmol/L氯化钙、10mmol/L葡萄糖、0.4mmol/L硫酸镁、10mmol/L4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基-乙烷磺酸、125μmol/L苯磺唑酮，pH7.4)清洗后，加入将作为荧光Ca2+指示剂的Fura2-AM以5μmol/L的浓度溶解于分析缓冲液1而得的指示剂溶液，于37℃培养60分钟。除去培养液，用分析缓冲液1清洗后，加入试验化合物溶液，在室温下培养10分钟。在荧光测定装置(FlexStationII，MolecularDevices公司)设置板，设定激发波长340nm和380nm、检测波长510nm，以由各激发波长得到的荧光强度比的方式测定细胞内钙浓度。
应予说明，试验化合物溶液如下制备：将各试验化合物以成为10mmol/L的方式溶解于DMSO后，以试验浓度成为10μmol/L的方式利用分析缓冲液2(140mmol/L氯化钠、5mmol/L氯化钾、0.5mmol/L氯化镁、1mmol/L氯化钙、10mmol/L葡萄糖、0.4mmol/L硫酸镁、10mmol/L4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基-乙烷磺酸、125μmol/L苯磺唑酮、100μmol/L异丁基甲基黄嘌呤、10μmol/L 1H-[1,2,4]-二唑并[4,3-a]喹喔啉-1-酮(以下ODQ)，pH7.4)稀释而制备。对照品溶液使用DMSO稀释溶液代替试验化合物溶液。
试验化合物的活性以试验化合物溶液添加时的sGC活性相对于对照品溶液添加时的sGC活性的增加率(％)计，通过用添加试验化合物时的荧光强度比除以对照品溶液的荧光强度比，并减去添加对照品溶液时的sGC活性(100％)而计算。EC50值如下算出：分别算出0.0001、0.001、0.003、0.01、0.03、0.1、1、10μmol/L的浓度下的被验化合物的活性，用AssayExplorer(Dassault Systèmes BIOVIA公司)并利用四参数Logistic模型算出。
以下，将测定LogD和EC50而得的结果示于表1～表8。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
实施例3
对正常眼压的兔子的眼压带来的影响的研究
(实验动物)
使用适应养育环境3周以上的正常眼压的兔子(系统：Std：NZW，性别：雄)(一组3只)。
(试样制作)
称量试验化合物，用微型移液管加入必要量的10mmol/L或者20mmol/L Tris盐酸缓冲液进行溶解。根据需要，用1mol/L盐酸或者1mol/L氢氧化钠溶液制备成生理pH值，制作试验化合物溶液(0.1w/v％溶液)。
(试验方法)
在一个眼睛中滴加50μL试验化合物溶液，在另一个眼睛中滴加生理食盐溶液50μL作为阴性对照。在给予3小时后进行眼压测定。应予说明，眼压测定以右眼→左眼→右眼→左眼→…这样的方式反复进行，以3次连续方式持续测定直至右眼和左眼的眼压范围分别成为1mmHg以内。将此时的3次眼压的平均值作为此时的眼压。另外，用滴加盐水的眼的眼压减去滴加试验化合物溶液的眼的眼压，算出ΔIOP(mmHg)。
(试验结果)
将试验结果示于表9。另外，数据表示1组3只的平均值。
[表9]
化合物编号 LogD ΔIOP(mmHg)
6 2.02 3.4
8 1.87 5.2
14 2.04 5.0
比较化合物1 1.50 0.3
比较化合物2 2.59 1.5
比较化合物3 1.32 1.1
比较化合物4 2.78 0.2

Claims (13)

1.一种青光眼治疗药，含有式(I－a)或者式(I－b)表示的LogD值大于1.5且小于2.5的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，
A表示C1-C3亚烷基链，其中，1个亚甲基可以被氧原子或硫原子取代；
Ra表示从下式中选择的基团，
Rb表示从下式中选择的基团，
R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R1b、R2b和R3b表示氢原子、卤素原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、卤代C1-C4烷基、可以具有取代基的乙炔基、在芳香环上可以具有取代基的芳基、在芳香环上可以具有取代基的芳氧基、在苯环上可以具有取代基的苄基、在苯环上可以具有取代基的苯乙基、在苯环上可以具有取代基的苄氧基或者在苯环上可以具有取代基的苯氧基甲基；
Arb表示芳基，或者含有氮原子、氧原子或硫原子的5-6元环的杂芳基；
X1a和X2a彼此独立地表示CH或者氮原子；
Xb表示氢原子或者卤素原子；
Y1a和Y2a彼此独立地表示亚甲基、氧原子或硫原子，但不同时为硫原子；
Yb表示氢原子、C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基、氰基或者卤素原子；
Wb表示CH或者氮原子；
l表示1～3的整数，l为2以上时，R1b可以彼此不同；
m表示1或2；
n表示3～5的整数。
2.根据权利要求1所述的青光眼治疗药，其中，式(I－a)或者(I－b)表示的化合物的LogD值为1.6～2.3。
3.根据权利要求1或2所述的青光眼治疗药，其中，式(I－a)或者(I－b)表示的化合物的LogD值为1.8～2.2。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的青光眼治疗药，其中，式(I－a)或者(I－b)表示的化合物的LogD值为1.8～2.1。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的青光眼治疗药，其中，式(I－a)或者(I－b)表示的化合物为式(I－c)或者(I－d)表示的化合物，
式(1－c)中，Xc表示亚甲基、单键或者氧原子，RC表示以下的式子所示的基团；
R1c表示氢原子、卤素原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、卤代C1-C4烷基、可以具有取代基的乙炔基、在芳香环上可以具有取代基的芳基、在芳香环上可以具有取代基的芳氧基、在苯环上可以具有取代基的苄基、在苯环上可以具有取代基的苯乙基、在苯环上可以具有取代基的苄氧基或者在苯环上可以具有取代基的苯氧基甲基；
式(1－d)中，Ar1d由以下的式子所示的基团表示；
Ar2d表示以下的式子所示的基团；
R1d、R2d表示氢原子、C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基、氰基或者卤素原子；
R3d、R4d表示氢原子、卤素原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、卤代C1-C4烷基、可以具有取代基的乙炔基、在芳香环上可以具有取代基的芳基、在芳香环上可以具有取代基的芳氧基、在苯环上可以具有取代基的苄基、在苯环上可以具有取代基的苯乙基、在苯环上可以具有取代基的苄氧基或者在苯环上可以具有取代基的苯氧基甲基，其中，R1d或者R2d表示氰基时，R3d不是在芳香环上可以具有取代基的芳氧基；
k表示1或2，其中，k为2时，R3d可以表示彼此不同的取代基，另外，k为2时，R3d中的至少一方表示氢原子或者卤素原子。
6.一种降眼压剂，含有式(I－a)或者式(I－b)表示的LogD值大于1.5且小于2.5的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，
A表示C1-C3亚烷基链，其中，1个亚甲基可以被氧原子或硫原子取代；
Ra表示从下式中选择的基团，
Rb表示从下式中选择的基团，
R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R1b、R2b和R3b表示氢原子、卤素原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、卤代C1-C4烷基、可以具有取代基的乙炔基、在芳香环上可以具有取代基的芳基、在芳香环上可以具有取代基的芳氧基、在苯环上可以具有取代基的苄基、在苯环上可以具有取代基的苯乙基、在苯环上可以具有取代基的苄氧基或者在苯环上可以具有取代基的苯氧基甲基；
Arb表示芳基，或者含有氮原子、氧原子或硫原子的5-6元环的杂芳基；
X1a和X2a彼此独立地表示CH或者氮原子；
Xb表示氢原子或者卤素原子；
Y1a和Y2a彼此独立地表示亚甲基、氧原子或硫原子，但不同时为硫原子；
Yb表示氢原子、C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基、氰基或者卤素原子；
Wb表示CH或者氮原子；
l表示1～3的整数，l为2以上时，R1b可以彼此不同；
m表示1或2；
n表示3～5的整数。
7.根据权利要求6所述的降眼压剂，其中，式(I－a)或者(I－b)表示的化合物的LogD值为1.6～2.3。
8.根据权利要求6或7所述的降眼压剂，其中，式(I－a)或者(I－b)表示的化合物的LogD值为1.8～2.2。
9.根据权利要求6～8中任一项所述的降眼压剂，其中，式(I－a)或者(I－b)表示的化合物的LogD值为1.8～2.1。
10.根据权利要求6～9中任一项所述的降眼压剂，其中，式(I－a)或者(I－b)表示的化合物为式(I－c)或者(I－d)表示的化合物，
式(1－c)中，Xc表示亚甲基、单键或者氧原子，RC表示以下的式子所示的基团；
R1c表示氢原子、卤素原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、卤代C1-C4烷基、可以具有取代基的乙炔基、在芳香环上可以具有取代基的芳基、在芳香环上可以具有取代基的芳氧基、在苯环上可以具有取代基的苄基、在苯环上可以具有取代基的苯乙基、在苯环上可以具有取代基的苄氧基或者在苯环上可以具有取代基的苯氧基甲基；
式(1－d)中，Ar1d由以下的式子所示的基团表示；
Ar2d表示以下的式子所示的基团；
R1d、R2d表示氢原子、C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基、氰基或者卤素原子；
R3d、R4d表示氢原子、卤素原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、卤代C1-C4烷基、可以具有取代基的乙炔基、在芳香环上可以具有取代基的芳基、在芳香环上可以具有取代基的芳氧基、在苯环上可以具有取代基的苄基、在苯环上可以具有取代基的苯乙基、在苯环上可以具有取代基的苄氧基或者在苯环上可以具有取代基的苯氧基甲基，其中，R1d或者R2d表示氰基时，R3d不是在芳香环上可以具有取代基的芳氧基；
k表示1或2，其中，k为2时，R3d可以表示彼此不同的取代基，另外，k为2时，R3d中的至少一方表示氢原子或者卤素原子。
11.一种下述式(I－a)或者式(I－b)表示的LogD值大于1.5且小于2.5的化合物或其药学上可接受的盐的应用，用于制造青光眼治疗药或者降眼压剂，
A表示C1-C3亚烷基链，其中1个亚甲基可以被氧原子或硫原子取代；
Ra表示从下式中选择的基团，
Rb表示从下式中选择的基团，
R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R1b、R2b和R3b表示氢原子、卤素原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、卤代C1-C4烷基、可以具有取代基的乙炔基、在芳香环上可以具有取代基的芳基、在芳香环上可以具有取代基的芳氧基、在苯环上可以具有取代基的苄基、在苯环上可以具有取代基的苯乙基、在苯环上可以具有取代基的苄氧基或者在苯环上可以具有取代基的苯氧基甲基；
Arb表示芳基，或者含有氮原子、氧原子或硫原子的5-6元环的杂芳基；
X1a和X2a彼此独立地表示CH或者氮原子；
Xb表示氢原子或者卤素原子；
Y1a和Y2a彼此独立地表示亚甲基、氧原子或硫原子，但不同时为硫原子；
Yb表示氢原子、C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基、氰基或者卤素原子；
Wb表示CH或者氮原子；
l表示1～3的整数，l为2以上时，R1b可以彼此不同；
m表示1或2；
n表示3～5的整数。
12.一种下述式(I－a)或者式(I－b)表示的LogD值大于1.5且小于2.5的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗青光眼或者降低眼压，
A表示C1-C3亚烷基链，其中，1个亚甲基可以被氧原子或硫原子取代；
Ra表示从下式中选择的基团，
Rb表示从下式中选择的基团，
R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R1b、R2b和R3b表示氢原子、卤素原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、卤代C1-C4烷基、可以具有取代基的乙炔基、在芳香环上可以具有取代基的芳基、在芳香环上可以具有取代基的芳氧基、在苯环上可以具有取代基的苄基、在苯环上可以具有取代基的苯乙基、在苯环上可以具有取代基的苄氧基或者在苯环上可以具有取代基的苯氧基甲基；
Arb表示芳基，或者含有氮原子、氧原子或硫原子的5-6元环的杂芳基；
X1a和X2a彼此独立地表示CH或者氮原子；
Xb表示氢原子或者卤素原子；
Y1a和Y2a彼此独立地表示亚甲基、氧原子或硫原子，但不同时为硫原子；
Yb表示氢原子、C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基、氰基或者卤素原子；
Wb表示CH或者氮原子；
l表示1～3的整数，l为2以上时，R1b可以彼此不同；
m表示1或2；
n表示3～5的整数。
13.一种治疗青光眼的方法或者降低眼压的方法，其特征在于，给予有效量的下述式(I－a)或者式(I－b)表示的LogD值大于1.5且小于2.5的化合物或其药学上可接受的盐，
A表示C1-C3亚烷基链，其中，1个亚甲基可以被氧原子或硫原子取代；
Ra表示从下式中选择的基团，
Rb表示从下式中选择的基团，
R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R1b、R2b和R3b表示氢原子、卤素原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、卤代C1-C4烷基、可以具有取代基的乙炔基、在芳香环上可以具有取代基的芳基、在芳香环上可以具有取代基的芳氧基、在苯环上可以具有取代基的苄基、在苯环上可以具有取代基的苯乙基、在苯环上可以具有取代基的苄氧基或者在苯环上可以具有取代基的苯氧基甲基；
Arb表示芳基，或者含有氮原子、氧原子或硫原子的5-6元环的杂芳基；
X1a和X2a彼此独立地表示CH或者氮原子；
Xb表示氢原子或者卤素原子；
Y1a和Y2a彼此独立地表示亚甲基、氧原子或硫原子，但不同时为硫原子；
Yb表示氢原子、C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基、氰基或者卤素原子；
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