CN109456290A - 一种盐酸雷尼替丁化合物及其药物组合物 - Google Patents

一种盐酸雷尼替丁化合物及其药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种盐酸雷尼替丁化合物及其药物组合物。所述的盐酸雷尼替丁化合物为晶体。所述药物组合物由本发明所述盐酸雷尼替丁化合物制备而成的盐酸雷尼替丁注射剂（规格为2ml:50mg或5ml:50mg）、片剂或胶囊剂。本发明制备的盐酸雷尼替丁化合物纯度高、稳定性好，盐酸雷尼替丁药物组合物稳定性好。

Description

一种盐酸雷尼替丁化合物及其药物组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种盐酸雷尼替丁化合物及其药物组合物。
背景技术
盐酸雷尼替丁：化学名： N'-甲基-N-[2-[[[5-[（二甲氨基）甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐，为强效组胺H2受体拮抗剂。雷尼替丁与西咪替丁一样是目前应用最广泛的治疗溃疡病的药品。由英国葛兰素史克公司开发。1976年由英国普赖斯等合成，作用比西咪替丁强5～8倍，且作用时间更持久。能有效地抑制组胺、五肽胃泌素和氨甲酰胆碱刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶活性，主要用于胃酸过多、烧心的治疗。目前广泛应用于缓解胃酸过多所致的胃痛、胃灼热感（烧心）、反酸的防治。常用剂型有注射剂、片剂、胶囊剂等。
盐酸雷尼替丁遇热、湿、空气极不稳定，产品易被氧化且高热时易分解变质。由于原料药很容易吸潮，导致变色，稳定性差等原因，严重影响了制剂产品质量，给制剂的生产增加了难度，同时也给用药安全造成一定的风险，因为盐酸雷尼替丁不稳定同时雷尼替丁在临床使用上又有积极疗效，因此研究一种更加稳定的盐酸雷尼替丁化合物对于盐酸雷尼替丁的应用有积极作用。本发明人在长期对盐酸雷尼替丁的大量研究过程中意外的获得了一种晶体形式的盐酸雷尼替丁化合物，该化合物具有极高的质量稳定性，增加了用药的安全性，明显优于现有技术，同时研究出稳定性极高的盐酸雷尼替丁药物组合物，明显优于现有技术。
发明内容
本发明提供一种稳定的盐酸雷尼替丁化合物。
本发明提供的盐酸雷尼替丁化合物结构式如式（Ⅰ）所示：
式（Ⅰ）
所述的盐酸雷尼替丁化合物为晶体，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°8.3°、14.5°、15.3°、16.4°、16.7°、19.3°、20.2°、20.8°、20.9°、23.4°、24.1°、25.8°、27.5°、32.0°、35.1°、35.2°、36.3°显示。
所述的盐酸雷尼替丁化合物的X射线粉末衍射图见图1。
所述的盐酸雷尼替丁化合物的熔点为142～147℃。
本发明所述的盐酸雷尼替丁化合物制备方法包括如下步骤：
1、将盐酸雷尼替丁原料按重量体积比（g/ml）1:7溶于体积比为4:6的水和甲醇的混合溶液中。
2、保持溶液温度为22℃～27℃，在120～130转/分的搅拌速度下，边搅拌边以100ml～150ml/min速度往步骤1中的溶液加入体积为步骤1中水和甲醇混合溶液6倍的体积比为5:5的异丙醇和无水乙醇混合溶液，混合溶液加完后停止搅拌，以0.4～0.5℃/min速度降温至－4℃～－6℃，静置养晶2小时，过滤，得滤饼。
3、将步骤2中过滤得到的滤饼用2倍重量的无水乙醇洗涤1次，50℃～55℃减压干燥4小时，即得到所述的盐酸雷尼替丁化合物。
本发明所述盐酸雷尼替丁化合物制备过程中的盐酸雷尼替丁原料为市售原料药。
需要说明的是，一种晶型的形成受很多因素的影响，反应温度、时间、搅拌转速、反应物浓度、结晶条件控制等任何一个因素即使发生很小的变化就可能产生预想不到的变化，本发明人在研究过程中经历很多失败，但最终花费了大量精力来研究控制细节，终于得到本发明所述的盐酸雷尼替丁化合物，以上本发明所述的化合物制备过程中的每一个控制要点对结果至关重要。
本发明第二目的在于提供有效成分为本发明所述的盐酸雷尼替丁化合物的药物组合物，基于本发明制备的盐酸雷尼替丁的特点，可以用现有公开技术将本发明制备的盐酸雷尼替丁化合物制成多种药物组合物制剂，包括注射剂、片剂和胶囊剂，本发明提供一种基于本发明所述盐酸雷尼替丁化合物制备稳定性极佳的盐酸雷尼替丁注射液，该注射液不需要添加很多辅料即有很好的稳定性。
所述盐酸雷尼替丁药物组合物注射液。
其组成为：
盐酸雷尼替丁化合物： 100～250g
磷酸氢二钠： 5g
注射用水 加至10000ml
其制备方法为：
1、按处方量将盐酸雷尼替丁、磷酸氢二钠加入7000ml注射用水中，搅拌至完全溶解，加注射用水至10000ml，搅拌均匀；
2、往步骤1中加入0.10g/100ml的活性炭，搅拌25分钟，0.22μm滤膜过滤除菌，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量，将滤液分装至安瓿瓶中，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，即得盐酸雷尼替丁药物组合物注射液。
本发明的盐酸雷尼替丁注射液按处方可以制备成不同规格，可以是2ml:50mg或5ml:50mg。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的盐酸雷尼替丁化合物的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
实施例1 盐酸雷尼替丁化合物的制备
1、将盐酸雷尼替丁原料溶于体积比为4:6的水和甲醇的混合溶液中；盐酸雷尼替丁原料与水和甲醇的混合溶液的用量比为1g:7ml。
2、保持溶液温度为22℃，在120转/分的搅拌速度下，边搅拌边以100ml/min速度往步骤1中的溶液加入体积为步骤1中水和甲醇混合溶液6倍的体积比为5:5的异丙醇和无水乙醇混合溶液，混合溶液加完后停止搅拌，以0.4℃/min速度降温至－4℃，静置养晶2小时，过滤，得滤饼。
3、将步骤2中过滤得到的滤饼用2倍重量的无水乙醇洗涤1次，50℃减压干燥4小时，即得到所述的盐酸雷尼替丁化合物。
X-射线粉末衍射图见附图1，其图谱中特征峰在2θ为8.3°、14.5°、15.3°、16.4°、16.7°、19.3°、20.2°、20.8°、20.9°、23.4°、24.1°、25.8°、27.5°、32.0°、35.1°、35.2°、36.3°显示。含量：99.94%。熔点：142～147℃。
实施例2 盐酸雷尼替丁化合物的制备
1、将盐酸雷尼替丁原料溶于体积比为4:6的水和甲醇的混合溶液中；盐酸雷尼替丁原料与水和甲醇的混合溶液的用量比为1g:7ml。
2、保持溶液温度为27℃，在130转/分的搅拌速度下，边搅拌边以150ml/min速度往步骤1中的溶液加入体积为步骤1中水和甲醇混合溶液6倍的体积比为5:5的异丙醇和无水乙醇混合溶液，混合溶液加完后停止搅拌，以0.5℃/min速度降温至－6℃，静置养晶2小时，过滤，得滤饼。
3、将步骤2中过滤得到的滤饼用2倍重量的无水乙醇洗涤1次， 55℃减压干燥4小时，即得到所述的盐酸雷尼替丁化合物。
X-射线粉末衍射图和实施例1一致。含量：99.95%。熔点：142～147℃。
实施例3 盐酸雷尼替丁化合物的制备
1、将盐酸雷尼替丁原料溶于体积比为4:6的水和甲醇的混合溶液中；盐酸雷尼替丁原料与水和甲醇的混合溶液的用量比为1g:7ml。
2、保持溶液温度为25℃，在125转/分的搅拌速度下，边搅拌边以130ml/min速度往步骤1中的溶液加入体积为步骤1中水和甲醇混合溶液6倍的体积比为5:5的异丙醇和无水乙醇混合溶液，混合溶液加完后停止搅拌，以0.5℃/min速度降温至－5℃，静置养晶2小时，过滤，得滤饼。
3、将步骤2中过滤得到的滤饼用2倍重量的无水乙醇洗涤1次，53℃减压干燥4小时，即得到所述的盐酸雷尼替丁化合物。
X-射线粉末衍射图和实施例1一致。含量：99.96%。熔点：142～147℃。
实施例4 盐酸雷尼替丁注射液制备（规格：2ml:50mg）
处方：
盐酸雷尼替丁化合物： 250g
磷酸氢二钠： 5g
注射用水 加至10000ml
制成5000支
其制备方法为：
1、按处方量将盐酸雷尼替丁、磷酸氢二钠加入7000ml注射用水中，搅拌至完全溶解，加注射用水至10000ml，搅拌均匀；
2、往步骤1中加入0.10g/100ml的活性炭，搅拌25分钟，0.22μm滤膜过滤除菌，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量，将滤液分装至安瓿瓶中，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，即得盐酸雷尼替丁注射液。
实施例5 盐酸雷尼替丁注射液制备（规格：5ml: 50mg）
处方：
盐酸雷尼替丁化合物： 100g
磷酸氢二钠： 5g
注射用水 加至10000ml
制成2000支
其制备方法为：
1、按处方量将盐酸雷尼替丁、磷酸氢二钠加入7000ml注射用水中，搅拌至完全溶解，加注射用水至10000ml，搅拌均匀；
2、往步骤1中加入0.10g/100ml的活性炭，搅拌25分钟，0.22μm滤膜过滤除菌，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量，将滤液分装至安瓿瓶中，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，即得盐酸雷尼替丁注射液。
本发明提供以下试验及对比结果：（试验检测方法按照中国药典2015版二部盐酸雷尼替丁原料及盐酸雷尼替丁注射液标准方法进行）
样品1：本发明实施例1制备的盐酸雷尼替丁化合物
样品2：按中国申请201510273261.5实施例1制备的化合物
样品3：按中国申请201510544056.8实施例1制备的化合物
样品4：按中国申请201510589841.5实施例1制备的化合物
样品5：按中国申请201510613862.6实施例1制备的化合物
样品6：按中国申请201510617763.5实施例1制备的化合物
样品7：按中国申请201510629489.3实施例1制备的化合物
样品8：按中国申请201510632963.8实施例1制备的化合物
样品9：按中国申请201610823211.4实施例1制备的化合物
样品10：按中国申请201510273209.X实施例1制备的化合物
样品11：按中国申请201510273357.1实施例1制备的化合物
样品12：按中国申请201510273382.X实施例1制备的化合物
样品13：按中国申请201510471737.6实施例1制备的化合物
样品14：市售的盐酸雷尼替丁原料药
样品15：本发明实施例4制备的盐酸雷尼替丁注射液
样品16：市售的盐酸雷尼替丁注射液
将样品1和样品14进行影响因素试验分别在60℃、强光（4500lx±500lx）放置10天，分别于第10天取样检定，结果与0天比较，考察样品的稳定性结果见下表1～表2。
表1 60℃影响因素试验结果
表2 强光影响因素试验结果
由表1～表2的结果可以看出，本发明制备的盐酸雷尼替丁化合物稳定性好，杂质含量低，跟现有技术相比具有明显的优势。本发明其他实施例制备的盐酸雷尼替丁化合物也进行了相同的试验 ，得到了相似的结果。
将样品1～14进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH 75%±5%），结果见表3。
表3 盐酸雷尼替丁加速试验结果
表3 盐酸雷尼替丁加速试验结果
表3 盐酸雷尼替丁加速试验结果
由表3的结果可以看出，本发明制备的盐酸雷尼替丁化合物稳定性好，杂质含量低，跟现有技术相比具有明显的优势。本发明其他实施例制备的盐酸雷尼替丁化合物也进行了相同的试验 ，得到了相似的结果
将样品15～16进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH 75%±5%），结果见表4。
表4盐酸雷尼替丁注射液加速试验结果
由表4的结果可以看出，本发明制备的盐酸雷尼替丁注射与现有技术相比稳定性显著提高。本发明其他实施例制备的盐酸雷尼替丁注射液也进行了相同的试验 ，得到了相似的结果。

Claims (8)

1.盐酸雷尼替丁化合物，结构式如式Ⅰ所示：
式Ⅰ
其特征在于：所述的盐酸雷尼替丁化合物为晶体，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为8.3°、14.5°、15.3°、16.4°、16.7°、19.3°、20.2°、20.8°、20.9°、23.4°、24.1°、25.8°、27.5°、32.0°、35.1°、35.2°、36.3°显示。
2.根据权利要求1所述的盐酸雷尼替丁化合物，其特征在于：所述的盐酸雷尼替丁化合物熔点为142～147℃。
3.权利要求1或2所述的盐酸雷尼替丁化合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）将盐酸雷尼替丁原料溶于体积比为4:6的水和甲醇的混合溶液中；盐酸雷尼替丁原料与水和甲醇的混合溶液的用量比为1g:7ml；
（2）保持步骤（1）溶液温度为22℃～27℃，在120～130转/分的搅拌速度下，边搅拌边以100ml～150ml/min速度往步骤1中的溶液加入体积为步骤1中水和甲醇混合溶液6倍的体积比为5:5的异丙醇和无水乙醇混合溶液，混合溶液加完后停止搅拌，以0.4～0.5℃/min速度降温至－4℃～－6℃，静置养晶2小时，过滤，得滤饼；
（3）将步骤（2）中过滤得到的滤饼用2倍重量的无水乙醇洗涤1次，50℃～55℃减压干燥4小时，即得到所述的盐酸雷尼替丁化合物。
4.盐酸雷尼替丁药物组合物，其特征在于：含有权利要求1或2所述的盐酸雷尼替丁化合物。
5.根据权利要求4所述的盐酸雷尼替丁药物组合物，其特征在于：所述的盐酸雷尼替丁药物组合物为注射剂、片剂或胶囊剂。
6.根据权利要求5所述的盐酸雷尼替丁药物组合物，其特征在于：所述注射剂规格为2ml:50mg或5ml:50mg。
7.根据权利要求6所述的盐酸雷尼替丁药物组合物，其特征在于：所述注射剂，由100～250g 盐酸雷尼替丁化合物、5g磷酸氢二钠、注射用水加至10000ml制备得到。
8.权利要求7所述盐酸雷尼替丁药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)按处方量将盐酸雷尼替丁、磷酸氢二钠加入7000ml注射用水中，搅拌至完全溶解，加注射用水至10000ml，搅拌均匀；
(2)往步骤（1）中加入0.10g/100ml的活性炭，搅拌25分钟，0.22μm滤膜过滤除菌，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量，将滤液分装至安瓿瓶中，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，即得。
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