CN109453265B - 聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂及其应用 - Google Patents
聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂，包括聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒以及负载在聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒内的纳米锌绿茶。本发明利用在常温下绿茶提取物和Zn2+很容易螯合的化学反应性和n‑氰基丙烯酸正丁酯在水中自发聚合性，采用绿色的生物合成法合成纳米锌绿茶，并以纳米锌绿茶为药引采用两相的界面自发聚合法制备出一种聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂，其缓慢释药时间长达72h，具有生物相容性好，生物降解性好，低毒性等性能方面的优势。
Description
技术领域
本发明涉及补锌剂领域，具体地说涉及一种聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂及其应用。
背景技术
锌是哺乳动物必需的微量营养元素，可作为金属酶的辅酶调节机体代谢，产生重要的生物学效应，如提高生长速度、改善食欲、治疗皮炎、异食症等。也有报道说它还可以调节细胞增殖和生长，以防止前列腺或其他癌症的发生和发展。据估计2011年在全球有17％，2014年31％的人口患有锌缺乏症，可以看出随着在饮食中动物食品比例减少，以及主要食物来源中存在抑制锌吸收植酸，可观察到锌缺乏症已呈现出逐年增加的趋势。
目前，锌补充剂选择口服液，散剂或片剂为主。然而，口服给药的一个主要障碍是吸收差，生物利用度只有14～60％之间。很多的研究方法，例如加强食物营养以及开发无机、有机和螯合形式的锌，都未能克服口腔吸收不良的问题。尤其是最近有报道，以锌和蛋白的复合物作为生物介质的锌补充制剂以应用于锌缺乏症。但是，此研究制剂需要长期或大剂量定期服用，容易引起较高的血浆浓度和相关的副作用，如恶心、呕吐、胃不适等消化道刺激症状，甚至产生金属中毒。由此看来，一种有效的药物传递系统策略来克服这些缺陷是迫切需要来改善锌缺乏症的临床治疗。
近年来，随着纳米材料的研究发展，聚合纳米生物材料的研发已成为目前国际生物技术领域的研究热点。纳米生物材料聚氰基丙烯酸正丁酯(Poly(butyl-2-cyanoacrylate),PBCA)已成为众多专家学者研究较多的一种生物材料，到目前为止，它已有近半个世纪的研究。
绿茶是一中最流行的茶饮料，已有大量研究表明喝绿茶叶具有增强免疫功能的方法，降低血压，减少中风的风险和预防口腔癌、根面龋和牙龈炎等健康好处。在绿茶中主要成分是茶多酚，但是茶多酚光、氧、温度、pH等条件限制，降低它的稳定性。此外，在中国，绿茶具有生产过剩的现象。
然而到目前为止，还未有将聚氰基丙烯酸正丁酯和绿茶共同用于补锌剂方面的报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种具有优良的缓释性能，并且具有生物相容性好、生物降解性好、高稳定、高包封率、低毒等特点的聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂及其应用。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂，包括聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒以及负载在聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒内的纳米锌绿茶。
进一步地，其形状为球形或椭球形，粒径为42.67～86.91nm。由于肠细胞和M细胞的优先内化，粒径在此范围可以通过内吞作用增加制剂在胃肠道细胞中的运输，增加生物利用度。
进一步地，其制备方法包括以下步骤：
(1)纳米锌绿茶的制备
将绿茶叶粉碎，按1:10～20g/mL的料液比加入到超纯水中，经过提取处理后，得到绿茶提取液，在搅拌条件下，按1:1～2的体积比将0.10mol/L醋酸锌超纯水溶液加入到绿茶提取液中，常温条件下经过生物合成反应后，得到纳米锌绿茶粗液，对纳米锌绿茶粗液进行离心处理，然后将离心得到的固形物分散到超纯水中，经过冷冻、冻干处理后，得到纳米锌绿茶冻干粉；
(2)聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的制备
配制有机相混合物：在丙酮中分散质量浓度为0.03～0.09％的纳米锌绿茶冻干粉，体积比为0.2～0.3％的α-氰基丙烯酸正丁酯和体积比为3～6％的乙酸乙酯；
配制水相混合物：在纯水中分散质量浓度为0.5～0.7％的乳化剂和质量浓度为0.8～1.05％的稳定剂或致孔剂；
在室温条件下，将配制的有机相混合物逐渐加入到水相混合物中进行界面自发聚合反应。
进一步地，步骤(1)中，提取处理的具体过称为：在1000r/min转速下磁力搅拌1～2h，然后先后通过5～10μm级滤纸、220nm级的滤膜真空抽虑，即得所述绿茶提取液。采用这样的提取工艺，可以得到纯度较高的绿茶提取物。
进一步地，步骤(1)中，生物合成反应的时间为2～3h。在此条件下，可使锌离子完全与绿茶提取物结合。
进一步地，步骤(2)中，界面自发聚合反应在搅拌条件下进行，反应时间为2.5～3.5h。在此条件下，可使反应充分进行。
进一步地，步骤(2)中，在界面自发聚合反应过程中，以950～1100r/min的转速进行磁力搅拌。采用这个条件，BCA可聚合得到粒径较小的纳米粒。
进一步地，步骤(2)中，所述乳化剂为泊洛沙姆-68，所述稳定剂或致孔剂为右旋糖苷-70，所述有机相混合物按1:0.9～1.1的体积比加入到所述水相混合物中。泊洛沙姆-68是乳化剂，一方面增加包裹的纳米锌绿茶的水溶性，另一方面对粒径变小有修饰作用；右旋糖苷-70，在聚氰基丙烯酸正丁酯外部作为稳定剂使包裹的纳米锌绿茶缓释制剂在溶液中稳定，在聚氰基丙烯酸正丁酯外部作为致孔剂醋使锌或纳米锌绿茶的释放进一步也促使PBCA降解。
进一步地，还包括后处理步骤(3)：界面自发聚合反应完成后，先在30～40℃条件下旋转蒸发除去有机溶相，再进行磁力搅拌，最后经过过滤处理，得到聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的胶体混悬液。这样处理可以防止未包裹的纳米锌绿茶中的绿茶氧化在制备PBCA纳米锌绿茶包封率低。
进一步地，步骤(3)中，磁力搅拌转速为950～1100r/min，过滤时采用孔径为3～5μm的滤纸。采用这个条件，纯化效果可靠。
本发明提供上述聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂在制备改善锌缺乏症缓释制剂中的应用。
基于上述应用，本发明还提供一种改善锌缺乏症缓释制剂药物，包括药用辅料和功能原料，所述功能原料包括上述聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂。药用辅料可以采用本领域常用的添加剂。
本发明聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂，形状为球形或椭球形，粒径42.67～86.91nm，包封率为73.06～93.73％，缓慢释药时间长达72h，形态为乳白色混悬液或白色冻干粉，混悬液在超纯水中分散指数为0.134～0.193。
本发明的有益效果体现在：
本发明利用在常温下绿茶提取物和Zn2+很容易螯合的化学反应性和α-氰基丙烯酸正丁酯在水中自发聚合性，采用绿色的生物合成法合成纳米锌绿茶，并以纳米锌绿茶为药引采用两相的界面自发聚合法制备出一种聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂，其优点为：
1.形状为球形或椭球形，粒径42.67～86.91nm，包封率为73.06～93.73％，缓慢释药时间长达72h，混悬液在超纯水中分散指数为0.134～0.193，其片剂具有pH依赖缓慢释放作用，可以有效提高释放锌的生物利用度；
2.其中的聚氰基丙烯酸正丁酯具有生物相容性好，生物降解性好，低毒性等性能方面的优势，因而制备出无毒无害，生物相容性好，生物降解性好的聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂，从而获得更广泛的生物医学应用；
3.具有尺寸小，分布均匀，高稳定，高包封率，低毒，高氧化性和缓慢释放锌和靶向性等优点；同时因包裹和吸附纳米锌绿茶而形成聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒，使得纳米锌绿茶的溶解性增加，稳定性增强，药效作用时间延长，药效作用增加，生物利用度增加可以充分利用锌用于治疗锌缺乏症。
4.其制备方法中，进行界面自发聚合反应时，不需要另外添加pH调节剂，有机相混合物和水相混合物混合后的pH为5～6，对本发明界面自发聚合反应来说，是最佳的反应条件，而且在这个条件下，可以防止纳米锌绿茶解离。
5.其制备方法，工艺简单，成本低，反应条件要求低；且反应前后均无有害、有毒物质参与或生成，毒性小，安全性高；它不仅可作为纳米锌绿茶的片剂，散剂，口服液控缓释、靶向等制剂，也可最大限度地充分利用锌和绿茶的药用价值，不仅带来经济效益，环保意义，还具有很大的社会效益，具有很高的应用前景。
6.充分开发利用了中国每年生产过剩绿茶资源，具有生态环境友好性。
7.可以利用绿色生物合成法合成纳米锌绿茶方法的简便性，低成本，未毒害，为植物绿色生物合成纳米锌提供高潜能利用价值。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的纳米锌绿茶和聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的制备方案得到的样品颜色变化图。
图2为本发明实施例1制备的纳米锌绿茶的扫描电镜图。
图3为本发明实施例1制备的纳米锌绿茶的透射电镜图。
图4为本发明实施例1制备的聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的扫描电镜图。
图5为本发明实施例1制备的聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的透射电镜图。
图6为本发明实施例1制备的纳米锌绿茶和聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的稳定性研究图。
图7为本发明实施例1制备的纳米锌绿茶和聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂片剂的释放72h后样品形态图。
图8为本发明实施例1制备的纳米锌绿茶和聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂片剂的释放研究图。
图9为本发明实施例1制备的纳米锌绿茶和聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂冻干粉(原料)的释放研究图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
以下实施例所使用的各种原料，如未作特别说明，均为本领域公知的市售产品。
实施例1
聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的制备
(1)纳米锌绿茶的制备
将绿茶叶粉碎，称取10g绿茶粉末放入200mL超纯水中，在1000r/min磁力搅拌1h，然后先后通过8μm级滤纸，220nm级的滤膜真空抽虑，得到绿茶提取液，之后将0.10mol/L醋酸锌超纯水溶液以1:1的体积比逐滴滴入到正在持续搅拌(1000r/min)的绿茶提取液中，常温条件下生物合成反应2个小时后，得到纳米锌绿茶粗液，将纳米锌绿茶粗液进行3次离心，得到的固形物分散到超纯水中进行冷冻，冻干，制得纳米锌绿茶冻干粉；
(2)聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的制备
配制有机相混合物：在10mL丙酮中分散3.0mg的纳米锌绿茶冻干粉，25μL的α-氰基丙烯酸正丁酯和0.2mL的乙酸乙酯；
配制水相混合物：在10mL纯水中分散50mg的乳化剂和90mg的稳定剂，乳化剂为泊洛沙姆-68，稳定剂为右旋糖苷-70；
界面自发聚合反应：在室温条件下，将配制的有机相混合物在23min内逐滴滴入配制的水相混合物进行界面自发聚合反应，在界面自发聚合反应过程中，以1100r/min的转速进行磁力搅拌，界面自发聚合反应的总时间为3h；
后处理：在35℃温度下旋转蒸发除去有机溶剂，再经过1100r/min、30min磁力搅拌、孔径为4μm的滤纸过滤后得到聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的胶体混悬液，将得到的胶体混悬液在-80℃温度预冻48h,然后直接在冻干机上低压冻干3天，制得聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂冻干粉。
对本实施例的产物进行性能测定，过程及结果如下：
体外稳定性：分别将100mL含有纳米锌绿茶和聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的磷酸盐缓冲盐水(PBS，pH 7.4,0.01M)缓冲溶液，放置于室温下7天，每隔12h，48h，72h，96h，120h，144h，168h取出25μl样品，然后用超纯水200倍稀释，最后分别用动态激光粒径测量仪测量其粒径大小，收集并分析数据。
体外释放性：纳米锌绿茶和聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂中锌含量的释放用压片法和透析袋法。根据2015年中药国典(ChP)的桨法，将分别将100mg聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶(相当于含有3mg纳米锌绿茶冻干粉)和物理混合物含有3mg纳米锌绿茶冻干粉、辅料泊洛沙姆-68和右旋糖苷-70的纳米锌绿茶的样品压制成片剂，分别置于50mL PBS(0.01M，pH 4.5和7.4)的三角形烧瓶中置于中。考虑到婴儿、儿童和其他不能直接服用片剂的人，类似地，还对纳米锌绿茶冻干粉和聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂进行锌含量的释放评估。简言之，将3mg纳米锌绿茶和聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂(含有3mg纳米锌绿茶)分别混悬5mL PBS(0.01M，pH 7.4)中，然后置于分子截留量为8000～14000Da的透析袋。再将透析袋放置于含有45mL PBS(0.01M，pH7.4)与上述相同的三角瓶中。所有的三角形烧瓶均进行封口密闭，用100rpm慢速磁力搅拌，并保持在37±1℃。在预定的时间点，分别取出1mL释放介质，立即用1mL相应新鲜介质进行补充替换。所有收集的样品均在4℃下以18000rpm超速离心30min，并进行65％的HNO3进行消解，再按照原子吸收的火焰法进行锌离子含量的检测。最后，收据数据，绘制并分析释放锌含量百分比随时间的锌的释放含量。
本实施例制得的纳米锌绿茶的扫射电镜(SEM)图见图2，投射电镜(TEM)图见图3，制得的聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的扫射电镜(SEM)图见图4，投射电镜(TEM)图见图5。
结合图3和图4可知，本实施例已成功合成纳米锌绿茶，其粒径分布不均匀，呈聚集态，再结合图4和图5可知，本实施例制得的聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂粒径约46nm，纳米粒子分散均匀，形态呈球形和类球形的壳核结构(圆圈已随机标出)，纳米锌绿茶被包裹在聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒内，本实施例制得的聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂包封率为93％。
本实施例制得的纳米锌绿茶和聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的稳定性见图6。可以发现，当它们分别储存在PBS缓冲液(pH7.4)中时，纳米锌绿茶保持稳定至少5天。当放置时间增加到6天时，纳米锌绿茶的尺寸显著增加到约209.37±8.62nm，出现临界核的团聚现象。然而，聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的平均纳米胶体尺寸保持不变(小于100nm)，至少一周粒径大小不变。说明聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂具有很高的稳定性。
本实施例制得的纳米锌绿茶和聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的体外片剂锌的释放性见图7和图8，体外原料冻干粉锌的释放性见图9。由图7可知，聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的体外片剂的释放在任何pH条件下都慢于(低于)未包裹的纳米锌绿茶。且pH7.4条件(人体生理接近肠道pH下)聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的锌累积释放量更缓慢，说明聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂具有优良的缓释效应；在图8中，聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的体外片剂锌在酸性条件pH 4.5进行72h释放后片剂形态可保持一定程度得到完整性，说明在聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的释放过程中有右旋糖苷-70充当致孔剂的效应，使得锌从聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂缓慢释放，并且在pH 7.4时，纳米锌绿茶和聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂PBS释放基质的变黄程度小于未包裹纳米锌绿茶，说明包裹纳米锌绿茶使用聚氰基丙烯酸正丁酯可以降低绿茶提取物在pH7.4的条件下被氧化，从而使释放出的绿茶提取物发挥绿茶的保健，医疗功效。
另外，为了不能食用片剂的婴儿或其他没有消化功能的患者，发明人也做了聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂和纳米锌绿茶冻干粉原料药在PBS(pH7.4)条件下释放。从图9可以看出聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂锌的释放效应总是慢于未包裹纳米锌绿茶。由此可以看出我们已成功制备聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂。
实施例2
聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的制备
(1)纳米锌绿茶的制备
将绿茶叶粉碎，称取10g绿茶粉末放入100mL超纯水中，在1000r/min磁力搅拌2h，然后先后通过5μm级滤纸，220nm级的滤膜真空抽虑，得到绿茶提取液，之后将0.10mol/L醋酸锌超纯水溶液以1:1的体积比逐滴滴入到正在持续搅拌(1000r/min)的绿茶提取液中，常温条件下生物合成反应3个小时后，得到纳米锌绿茶粗液，将纳米锌绿茶粗液进行3次离心，得到的固形物分散到超纯水中进行冷冻，冻干，制得纳米锌绿茶冻干粉；
(2)聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的制备
配制有机相混合物：在10mL丙酮中分散3.0mg的纳米锌绿茶冻干粉，20μL的α-氰基丙烯酸正丁酯和0.4mL的乙酸乙酯；
配制水相混合物：在10mL纯水中分散60mg的乳化剂和110mg的稳定剂，乳化剂为泊洛沙姆-68，稳定剂为右旋糖苷-70；
界面自发聚合反应：在室温条件下，将配制的有机相混合物在20min内逐滴滴入配制的水相混合物进行界面自发聚合，在界面自发聚合反应过程中，以1000r/min的转速进行磁力搅拌，界面自发聚合反应的总时间为2.5h；
后处理：在30℃条件下旋转蒸发除去有机溶剂，再经过1000r/min、30min磁力搅拌、孔径为3μm的滤纸过滤后得到聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的胶体混悬液，将得到的胶体混悬液在-80℃温度预冻48h,然后直接在冻干机上低压冻干3天，制得聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂冻干粉。
本实施例制得的聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的粒径为52nm，包封率为90％。
按照实施例1提供的方法对本实施例的产物进行各项性能试验，结果与实施例1类似。
实施例3
聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的制备
(1)纳米锌绿茶的制备
将绿茶叶粉碎，称取10g绿茶粉末放入100mL超纯水中，在1000r/min磁力搅拌1h，然后先后通过6μm级滤纸，220nm级的滤膜真空抽虑，得到绿茶提取液，之后将0.10mol/L醋酸锌超纯水溶液以1:2的体积比逐滴滴入到正在持续搅拌(1000r/min)的绿茶提取液中，常温条件下生物合成反应2个小时后，得到的纳米锌绿茶粗液，将纳米锌绿茶粗液进行3次离心，得到的固形物分散到超纯水中进行冷冻，冻干，制得纳米锌绿茶冻干粉；
(2)聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的制备
配制有机相混合物：在10mL丙酮中分散4.5mg的纳米锌绿茶冻干粉，20μL的α-氰基丙烯酸正丁酯和0.4mL的乙酸乙酯；
配制水相混合物：在10mL纯水中分散50mg的乳化剂和90mg的稳定剂，乳化剂为泊洛沙姆-68，稳定剂为右旋糖苷-70；
界面自发聚合反应：在室温条件下，将配制的有机相混合物在22min内逐滴滴入配制的水相混合物进行界面自发聚合，在界面自发聚合反应过程中，以950r/min的转速进行磁力搅拌，界面自发聚合反应的总时间为3.0h；
后处理：在40℃条件下旋转蒸发除去有机溶剂，再经过950r/min、30min磁力搅拌、孔径为5μm的滤纸过滤后，得到聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的胶体混悬液，将得到的胶体混悬液在-80℃温度预冻48h,然后直接在冻干机上低压冻干3天，制得聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂冻干粉。
本实施例制得的聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的粒径为66nm，包封率为86％。
按照实施例1提供的方法对本实施例的产物进行各项性能试验，结果与实施例1类似。
实施例4
聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的制备
(1)纳米锌绿茶的制备
将绿茶叶粉碎，称取10g绿茶粉末放入200mL超纯水中，在1000r/min磁力搅拌2h，然后先后通过9μm级滤纸，220nm级的滤膜真空抽虑，得到绿茶提取液，之后将0.10mol/L醋酸锌超纯水溶液以1:1的体积比逐滴滴入到正在持续搅拌(1000r/min)的绿茶提取液中，常温条件下生物合成反应1个小时后，得到的纳米锌绿茶粗液，将纳米锌绿茶粗液进行3次离心，得到的固形物分散到超纯水中进行冷冻，冻干，制得纳米锌绿茶冻干粉；
(2)聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的制备
配制有机相混合物：在10mL丙酮中分散3.0mg的纳米锌绿茶冻干粉，15μL的α-氰基丙烯酸正丁酯和0.5mL的乙酸乙酯；
配制水相混合物：在10mL纯水中分散50mg的乳化剂和110mg的稳定剂，乳化剂为泊洛沙姆-68，稳定剂为右旋糖苷-70；
界面自发聚合反应：在室温条件下，将配制的有机相混合物在24min内逐滴滴入配制的水相混合物进行界面自发聚合，在界面自发聚合反应过程中，以1050r/min的转速进行磁力搅拌，界面自发聚合反应的总时间为3.5h；
后处理：在32℃条件下旋转蒸发除去有机溶剂，再经过1050r/min、30min磁力搅拌、孔径为4μm的滤纸过滤后，得到聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的胶体混悬液，将得到的胶体混悬液在-80℃温度预冻48h,然后直接在冻干机上低压冻干3天，制得聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂冻干粉。
本实施例制得的聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的粒径为58nm，包封率为89％。
按照实施例1提供的方法对本实施例的产物进行各项性能试验，结果与实施例1类似。
实施例5
聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的制备
(1)纳米锌绿茶的制备
将绿茶叶粉碎，称取10g绿茶粉末放入100mL超纯水中，在1000r/min磁力搅拌2h，然后先后通过10μm级滤纸，220nm级的滤膜真空抽虑，得到绿茶提取液，之后将0.10mol/L醋酸锌超纯水溶液以1:1的体积比逐滴滴入到正在持续搅拌(1000r/min)的绿茶提取液中，常温条件下生物合成反应1个小时后，得到纳米锌绿茶粗液，将纳米锌绿茶粗液进行3次离心，得到的固形物分散到超纯水中进行冷冻，冻干，制得纳米锌绿茶冻干粉；
(2)聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的制备
配制有机相混合物：在10mL丙酮中分散6.0mg的纳米锌绿茶冻干粉，25μL的α-氰基丙烯酸正丁酯和0.4mL的乙酸乙酯；
配制水相混合物：在10mL纯水中分散50mg的乳化剂和80mg的稳定剂，乳化剂为泊洛沙姆-68，稳定剂为右旋糖苷-70；
界面自发聚合反应：在室温条件下，将配制的有机相混合物在25min内逐滴滴入配制的水相混合物进行界面自发聚合，在界面自发聚合反应过程中，以950r/min的转速进行磁力搅拌，界面自发聚合反应的总时间为2.5h；
后处理：在38℃条件下旋转蒸发除去有机溶剂，再经过950/min、30min磁力搅拌、孔径为3μm的滤纸过滤后，得到聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的胶体混悬液，将得到的胶体混悬液在-80℃温度预冻48h,然后直接在冻干机上低压冻干3天，制得聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂冻干粉。
本实施例制得的聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的粒径为86nm，包封率为73％。
按照实施例1提供的方法对本实施例的产物进行各项性能试验，结果与实施例1类似。
实施例6
聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的制备
(1)纳米锌绿茶的制备
将绿茶叶粉碎，称取10g绿茶粉末放入200mL超纯水中，在1000r/min磁力搅拌2h，然后先后通过7μm级滤纸，220nm级的滤膜真空抽虑，得到绿茶提取液，之后将0.10mol/L醋酸锌超纯水溶液以1:1的体积比逐滴滴入到正在持续搅拌(1000r/min)的绿茶提取液中，常温条件下生物合成反应2个小时后，得到纳米锌绿茶粗液，将纳米锌绿茶粗液进行3次离心，得到的固形物分散到超纯水中进行冷冻，冻干，制得纳米锌绿茶冻干粉；
(2)聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的制备
配制有机相混合物：在10mL丙酮中分散1.5mg的纳米锌绿茶冻干粉，20μL的α-氰基丙烯酸正丁酯和0.6mL的乙酸乙酯。
配制水相混合物：在10mL纯水中分散60mg的乳化剂和110mg的稳定剂，乳化剂为泊洛沙姆-68，稳定剂为右旋糖苷-70；
界面自发聚合反应：在室温条件下，将配制的有机相混合物在21min内逐滴滴入配制的水相混合物进行界面自发聚合，在界面自发聚合反应过程中，以1000r/min的转速进行磁力搅拌，界面自发聚合反应的总时间为3.5h。
后处理：在36℃条件下旋转蒸发除去有机溶剂，再经过1000r/min、30min磁力搅拌、孔径为5μm的滤纸过滤后，得到聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的胶体混悬液，将得到的胶体混悬液在-80℃温度预冻48h,然后直接在冻干机上低压冻干3天，制得聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂冻干粉。
本实施例制得的聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的粒径为63nm，包封率为91％。
按照实施例1提供的方法对本实施例的产物进行各项性能试验，结果与实施例1类似。
本发明聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂对锌离子具有良好的缓释性，还具有粒径小，分散性强，稳定性好，缓慢释药，靶向性等优点，同时使得纳米锌绿茶的溶解性增加，稳定性增强，药效作用时间延长，药效作用增加，生物利用度增加，并且该聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂纳米粒缓释制剂的耗能低，毒性小，安全性高，制备工艺简单没有调节pH、高温，高压等苛刻条件反应要求。
应当理解本文所述的例子和实施方式仅为了说明，并不用于限制本发明，本领域技术人员可根据它做出各种修改或变化，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明。
Claims (4)
1.聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂，其特征在于，包括聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒以及负载在聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒内的纳米锌绿茶；
所述聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的制备方法包括以下步骤：
(1)纳米锌绿茶的制备
将绿茶叶粉碎，按1:10～20g/mL的料液比加入到超纯水中，经过提取处理后，得到绿茶提取液，在搅拌条件下，按1:1～2的体积比将0.10mol/L醋酸锌超纯水溶液加入到绿茶提取液中，常温条件下经过生物合成反应后，得到纳米锌绿茶粗液，对纳米锌绿茶粗液进行离心处理，然后将离心得到的固形物分散到超纯水中，经过冷冻、冻干处理后，得到纳米锌绿茶冻干粉；
提取处理的具体过称为：在1000r/min转速下磁力搅拌1～2h，然后先后通过5～10μm级滤纸、220nm级的滤膜真空抽虑，即得所述绿茶提取液；生物合成反应的时间为2～3h；
(2)聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的制备
配制有机相混合物：在丙酮中分散质量浓度为0.03～0.09％的纳米锌绿茶冻干粉，体积比为0.2～0.3％的α-氰基丙烯酸正丁酯和体积比为3～6％的乙酸乙酯；
配制水相混合物：在纯水中分散质量浓度为0.5～0.7％的乳化剂和质量浓度为0.8～1.05％的稳定剂或致孔剂；
在室温条件下，将配制的有机相混合物逐渐加入到水相混合物中进行界面自发聚合反应；
所述乳化剂为泊洛沙姆-68，所述稳定剂或致孔剂为右旋糖苷-70，所述有机相混合物按1:0.9～1.1的体积比加入到所述水相混合物中，界面自发聚合反应在搅拌条件下进行，反应时间为2.5～3.5h；
(3)后处理
界面自发聚合反应完成后，先在30～40℃条件下旋转蒸发除去有机溶相，再进行磁力搅拌，最后经过过滤处理，得到聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂的胶体混悬液。
2.如权利要求1所述的聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂，其特征在于，其形状为球形或椭球形，粒径为42.67～86.91nm。
3.如权利要求1或2所述的聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂在制备改善锌缺乏症缓释制剂中的应用。
4.一种改善锌缺乏症缓释制剂药物，其特征在于：包括药用辅料和功能原料，所述功能原料包括如权利要求1或2所述的聚氰基丙烯酸正丁酯包裹纳米锌绿茶缓释制剂。
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