CN109438516A - 一种制备乙撑2-（甲基丙烯酰氧）乙基磷酸酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种制备乙撑2‑(甲基丙烯酰氧)乙基磷酸酯的方法，在三甲胺气体作用下，甲基丙烯酸羟乙酯与2‑氯‑2‑氧‑1,3,2‑二氧磷杂环戊烷发生酯化反应即可。本发明方法本发明反应快、产率、纯度高；工艺简单，重复性高，有效解决了合成产物容易变黄以及二次成盐的技术难点，有利于工业化。
Description
技术领域
本发明属于化合物制备领域，更具体的，涉及一种制备乙撑2-(甲基丙烯酰氧)乙基磷酸酯的方法。
背景技术
乙撑2-(甲基丙烯酰氧)乙基磷酸酯(英文名：Ethyene2-(methacryloyloxy)ethylphosphate,又名：乙烯2-(甲基丙烯酰氧)乙基磷酸酯，缩写为：OPMA)是合成抗凝血材料、血液相容材料、生物相容材料、药物控释系统、磷酸胆碱类药物、高端化妆品、生物友好表面活性剂以及抗生物沾污材料等生物构象友好界面材料的重要中间体，也是制备2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱的关键原料。合成乙撑2-(甲基丙烯酰氧)乙基磷酸酯最简捷的途径是将甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)与2-氯-2-氧合-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(COP)进行酯化反应，同时用三乙胺做氯化氢的吸收剂以加快反应(Ishihara K,Ueda T.,Nakabayashi N.,Polym.J.,1990,vol.22,355-360)，或用二异丙胺做氯化氢吸收剂加快反应(US5981786)，由于三乙胺和二异丙胺沸点较高，在浓缩工艺中不易被迅速蒸出，因而在浓缩工艺中较高的温度和浓度会使其继续和残留的2-氯-2-氧合-1，3，2-二氧磷杂环戊烷反应，生成黄色产物，影响后期产品品质；2)反应耗时长，反应不易完全，导致在浓缩工艺中会再次生成胺盐，即需要二次过滤，步骤较繁琐。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种简单高效的乙撑2-(甲基丙烯酰氧)乙基磷酸酯的制备方法，以减少胺类在工艺过程中的残留，得到高品质的乙撑2-(甲基丙烯酰氧)乙基磷酸酯。
为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案是：
一种制备乙撑2-(甲基丙烯酰氧)乙基磷酸酯的方法，如下式所示，
将2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷、甲基丙烯酸羟乙酯和三甲胺溶解在惰性溶剂中反应即可。
更具体的，包括以下步骤：
(1)在合成釜中，将2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷溶于惰性溶剂得到2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷溶液；
(2)将甲基丙烯酸羟乙酯加入步骤(1)中得到的2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷溶液中得到混合溶液；
(3)在第一反应温下，向步骤(2)中得到的混合溶液中导入三甲胺气体，停止导入后，在第二反应温度下，继续搅拌反应液至反应完全，过滤去除反应生成的三甲胺盐酸盐得到母液；
所述第一反应温度为-30～10℃，所述第二反应温度为-10～30℃；
(4)将步骤(3)中得到的母液进行浓缩，减压蒸馏除去惰性溶剂即可。
步骤(3)中，所述导入三甲胺气体的方式为将三甲胺气体先溶解于冷冻的惰性溶剂中再滴加入步骤(2)的混合溶液或将三甲胺气体用导气管直接缓慢通入步骤(2)的混合溶液。
优选的，所述惰性溶剂为羧酸酯，如乙酸乙酯、甲酸乙酯或乙酸甲酯等；更优选的，所述羧酸酯为乙酸乙酯。
步骤(1)中的2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷在惰性溶剂中的质量浓度为5％-45％，优选的为20％～25％。
步骤(1)中的2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷甲基丙烯酸羟乙酯和步骤(2)中的甲基丙烯酸羟乙酯的摩尔质量比为1:0.5～1.5，优选的为1:1。
步骤(1)中的2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷和步骤(3)中所述三甲胺气体的摩尔质量比为1:0.5～1.5，优选的为1:1.05。
步骤(3)中，所述第一反应温度为-40～10℃，第二反应温度为-5～40℃，优选地，第一反应温度为-5～0℃，第二反应温度为15～25℃。
本发明在提高酯化反应速度、提高产率、选择性、纯度，防止产品浓缩变色、简化生产工艺等方面创新，与现有的技术相比，本发明技术方案使得乙撑2-(甲基丙烯酰氧)乙基磷酸酯的合成工艺拥有反应快速、反应彻底不会二次成盐、产品浓缩不变色、无色透明纯度高、生产工艺简化的特点。
有益效果：
1.本发明反应快、产率、纯度高；
2.本发明反应彻底，不会二次成盐，无需二次过滤；
3.本发明产品无色透明，无需脱色；
4.本发明工艺简单，重复性高，为下游产品2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱的工业化提供了稳定的原料合成方法。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
本发明实验装置包括：冷凝回流器、合成釜、冷冻加料釜、过滤装置、浓缩减压蒸馏装置、冷凝回收系统、高低温一体机、冷冻机等。
关键原料来源与纯度：
1)2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(COP)来源于自制，通过31P-NMR图谱分析COP的化学位移为23.05ppm，设定COP特征峰的积分面积为100，杂质峰的积分面积为3即原料2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(COP)纯度约为97％。
2)甲基丙烯酸羟乙酯源于外购，纯度为99％，
3)三甲胺源于外购，纯度为99％，
4)乙酸乙酯源于外购，纯度为99％，
5)三乙胺源于外购，纯度为99％，
6)二异丙胺源于外购，纯度为99％。
因本合成反应从主原料COP到产物OPMA均为含磷化合物,并且各物质31P-NMR化学位移均为已知，并且所有分析均指定同一仪器同一分析员操作，将图谱解析差异降至最小，所以本发明分析方法采用31P-NMR图谱分析，氘代试剂为氘代氯仿。合成产率(收率)换算公式如下：(由于原料2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷纯度为97％，含3％的含磷杂质，需要在计算合成产率时扣除)合成产率＝(OPMA特征峰积分面积/总积分面积)/97％，其中总积分面积＝所有峰的积分面积。
实施例1：
将1摩尔(142.4克)2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷和500克乙酸乙酯导入合成釜，配置成2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷溶液；将1摩尔(130.1克)甲基丙烯酸羟乙酯加入合成釜，搅拌均匀；在冷冻加料釜中加入320克乙酸乙酯，液温控制在-5℃，导入1.05摩尔(62克)三甲胺气体，此时利用三甲胺气体(沸点3～4℃)在冷冻的乙酸乙酯中溶解度大的特点，使三甲胺溶解于乙酸乙酯，形成液化三甲胺溶液；将冷冻加料釜阀门打开向合成釜中滴加，反应温度通过高低温一体机维持在(-5～0℃)，滴加完毕后停止冷冻，升温至(15～25℃)继续搅拌60分钟；反应结束后生成的三甲胺盐酸盐经过滤装置过滤去除得到无色透明的母液；将母液导入浓缩减压蒸馏装置，蒸除乙酸乙酯，得到无色透明的粘稠状产物。取样分析，分析方法31P-NMR图谱，图谱分析：测定产物OPMA的化学位移为17.66ppm，设定OPMA特征峰的积分面积为100，获得其它杂质峰的总积分面积为3.6，总积分面积＝103.6，扣除原料杂质积分面积影响后，产率为99.5％。
实施例2：
将10摩尔(1424克)2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷和5000克乙酸乙酯导入合成釜，配置成2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷溶液；将1摩尔(1301克)甲基丙烯酸羟乙酯加入合成釜，搅拌均匀；在冷冻加料釜中加入3200克乙酸乙酯，液温控制在-5℃，导入10.5摩尔(621克)三甲胺气体，此时利用三甲胺气体(沸点3～4℃)在冷冻的乙酸乙酯中溶解度大的特点，使三甲胺溶解于乙酸乙酯，形成液化三甲胺溶液；将冷冻加料釜阀门打开向合成釜中滴加，反应温度通过高低温一体机维持在(-5～0℃)，滴加完毕后停止冷冻，升温至(15～25℃)继续搅拌60分钟；反应结束后生成的三甲胺盐酸盐经过滤装置过滤去除得到无色透明的母液；将母液导入浓缩减压蒸馏装置，蒸除乙酸乙酯，得到无色透明的粘稠状产物。取样分析，分析方法31P-NMR图谱，图谱分析：测定产物OPMA的化学位移为17.66ppm，设定OPMA特征峰的积分面积为100，获得其它杂质峰的总积分面积为4，总积分面积＝104，扣除原料杂质积分面积影响，产率为99.1％。
实施例3：
将1摩尔(142.4克)2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷和500克乙酸乙酯导入合成釜，配置成2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷溶液；将1摩尔(130.1克)甲基丙烯酸羟乙酯加入合成釜，搅拌均匀，液温控制在-5℃，通过导管直接缓慢导入1.05摩尔(62克)三甲胺气体，反应温度通过高低温一体机维持在(-5～0℃)，导入完毕后停止冷冻，升温至(15～25℃)继续搅拌60分钟；反应结束后生成的三甲胺盐酸盐经过滤装置过滤去除得到无色透明的母液；将母液导入浓缩减压蒸馏装置，蒸除乙酸乙酯，得到无色透明的粘稠状产物。取样分析，分析方法31P-NMR图谱，图谱分析：测定产物OPMA的化学位移为17.66ppm，设定OPMA特征峰的积分面积为100，获得其它杂质峰的总积分面积为4.3，总积分面积＝104.3，扣除原料杂质积分面积影响，产率为98.8％。
对比例1：
将1摩尔(142.4克)2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷和500克乙酸乙酯导入合成釜，配置成2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷溶液；将1摩尔(130.1克)甲基丙烯酸羟乙酯加入合成釜，搅拌均匀；在冷冻加料釜中加入320克乙酸乙酯，加入入1.05摩尔(106.3克)三乙胺，液温控制在-5℃；将冷冻加料釜阀门打开向合成釜中滴加，反应温度通过高低温一体机维持在(-5～0℃)，滴加完毕后停止冷冻，升温至(15～25℃)继续搅拌60分钟；反应结束后生成的三乙胺盐酸盐经过滤装置过滤去除得到淡黄色透明的母液；将母液导入浓缩减压蒸馏装置，蒸除乙酸乙酯，得到深黄色浑浊的粘稠状产物，再次过滤获得白色固体和深黄色母液，将母液取样分析，分析方法31P-NMR图谱，图谱分析：测定产物OPMA的化学位移为17.66ppm，设定OPMA特征峰的积分面积为100，获得其它杂质峰的总积分面积为8.2，总积分面积＝108.2，扣除原料杂质积分面积影响后，产率为95.3％，二次过滤滤除的固体杂质取样分析，分析方法1H-NMR图谱，1H-NMR(CDCl3):δ11.96(1H)，3.13(6H)，1.42(9H)，可判断固体杂质主要为三乙胺盐酸盐。
对比例2：
将1摩尔(142.4克)2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷和500克乙酸乙酯导入合成釜，配置成2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷溶液；将1摩尔(130.1克)甲基丙烯酸羟乙酯加入合成釜，搅拌均匀；在冷冻加料釜中加入320克乙酸乙酯，加入入1.05摩尔(106.3克)二异丙胺，液温控制在-5℃；将冷冻加料釜阀门打开向合成釜中滴加，反应温度通过高低温一体机维持在(-5～0℃)，滴加完毕后停止冷冻，升温至(15～25℃)继续搅拌60分钟；反应结束后生成的二异丙胺盐酸盐经过滤装置过滤去除得到无色透明的母液；将母液导入浓缩减压蒸馏装置，蒸除乙酸乙酯，得到淡黄色浑浊的粘稠状产物，再次过滤获得白色固体和淡黄色母液，母液取样分析，分析方法31P-NMR图谱，图谱分析：测定产物OPMA的化学位移为17.66ppm，设定OPMA特征峰的积分面积为100，获得其它杂质峰的总积分面积为5.3，总积分面积＝105.3，扣除原料杂质积分面积影响后，产率为97.9％，二次过滤滤除的固体杂质取样分析，分析方法1H-NMR图谱，1H-NMR(CDCl3):δ9.22(2H)，3.42(2H)，1.50(12H)，可判断固体杂质主要为二异丙胺盐酸盐。
实施例1～3和对比例1～2的合成工艺的综合比较见表1：
表1乙撑2-(甲基丙烯酰氧)乙基磷酸酯的各种制备方法对比效果
由表1可知虽然三种不同类型的胺，其作用机理都是吸收酯化反应产生的氯化氢，加快酯化反应的作用，但是在进行浓缩减压蒸馏工艺时，温度和浓度都被提高，由于三乙胺和二异丙胺沸点较高，在浓缩工艺中不易被迅速蒸出，因而在浓缩工艺中较高的温度和浓度会使其继续和残留的2-氯-2-氧合-1，3，2-二氧磷杂环戊烷反应，生成黄色产物影响了后期产品品质。三甲胺在反应速度上高于其他胺，因此反应比较彻底，可在较低的温度下进行反应，提高了反应的选择性，另外三甲胺在4℃以上为气体，在浓缩减压蒸馏工艺环节的一开始就被迅速抽除，因此可避免变色发生，使产品保持无色透明，也不会在浓缩工艺中出现二次成盐现象，因此生产中无需二次过滤和脱色，大大简化了生产工艺，提高了产品的产率和纯度。
上所述仅是本申请的部分实施方式，使本领域技术人员能够理解或实现本申请的发明。对于这些实施例的多种修改及组合包括改变三甲胺气体的导入方法、反应摩尔比、浓度、顺序等对于本领域的技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本申请的精神或范围的情况下，在其他实施例中实现。因此，本申请将不会被限制在本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (7)
1.一种制备乙撑2-(甲基丙烯酰氧)乙基磷酸酯的方法，其特征在于：如下式所示，
将2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷、甲基丙烯酸羟乙酯和三甲胺溶解在惰性溶剂中反应即可。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于：所述反应包括以下步骤：
(1)在合成釜中，将2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷溶于惰性溶剂得到2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷溶液；
(2)将甲基丙烯酸羟乙酯加入步骤(1)中得到的2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷溶液中得到混合溶液；
(3)在第一反应温度下，向步骤(2)中得到的混合溶液中导入三甲胺气体，停止导入后，在述第二反应温度下，继续搅拌反应液至反应完全，过滤去除反应生成的三甲胺盐酸盐得到母液；
(4)将步骤(3)中得到的母液浓缩，减压蒸馏除去惰性溶剂即可；
所述第一反应温度为-40～10℃，所述第二反应温度为-5～40℃。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述导入三甲胺气体的方式为将三甲胺气体先溶解于冷冻的惰性溶剂中再滴加入步骤(2)的混合溶液或将三甲胺气体用导气管直接缓慢通入步骤(2)的混合溶液。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述惰性溶剂为羧酸酯。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述羧酸酯为乙酸乙酯。
6.根据权利要求1～5任一所述的方法，其特征在于：2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷和甲基丙烯酸羟乙酯的摩尔质量比为1:0.5-1.5。
7.根据权利要求1～5任一所述的方法，其特征在于：2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷和三甲胺的摩尔比为1:0.5-1.5。
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