CN109438473A - 一种氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物及其制备方法和应用 - Google Patents

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张�焕
丁娇
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Abstract

本发明提供一种氧氟沙星‑磺胺醋酰杂合药物及其制备方法和应用，该氧氟沙星‑磺胺醋酰杂合药物由磺胺醋酰钠酸化后与氧氟沙星在二环己基碳二亚胺的催化下制备而成。本发明的氧氟沙星‑磺胺醋酰杂合药物通过形成共价键将氧氟沙星拼接在磺胺醋酰上，使其兼具氧氟沙星和磺胺醋酰性质，因结核杆菌不易对磺胺类药物产生抗药性，因此，使得本发明氧氟沙星‑磺胺醋酰杂合药物对结核杆菌具有良好的耐药性，同时，本发明氧氟沙星‑磺胺醋酰杂合药物中氧氟沙星和磺胺醋酰可各自与不同的靶标结合，能够强化药理活性，并减少各自相应的毒副作用。

Description

一种氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物及其制备方法和应用。
背景技术
氧氟沙星，主要用于革兰阴性菌所致的呼吸道、咽喉、扁桃体、泌尿道(包括前列腺)、皮肤及软组织、胆囊及胆管、中耳、鼻窦、泪囊、肠道等部位的急、慢性感染，其属于喹诺酮类抗生素，在细胞体外可以选择性地抑制在DNA合成中起作用的两种酶：DNA促旋酶Ⅱ和拓扑异构酶Ⅳ，从而干扰细胞DNA的复制、转录和修复重组，使细菌无法繁殖从而产生抗菌效果，对结核杆菌有一定的抑制作用。
磺胺醋酰别名乙酰磺胺、醋磺酰胺，是一种白色至淡黄色结晶粉末的化学品。磺胺醋酰为抗感染药，临床上主要用于细菌性表浅性结膜炎、角膜炎、睑腺炎、眼睑炎等眼部感染，用于沙眼衣原衣原体所致的沙眼、真菌性角膜炎的辅助治疗，眼外伤、慢性泪囊炎、结膜和角膜手术前后预防感染。该药在结构上为一种类似对氨苯甲酸(PABA)的物质，可与其竞争，抑制二氢叶酸合成酶，阻止细菌合成叶酸，使细菌缺乏叶酸的供应而死亡。磺胺醋醋酰为局部短效的磺胺药，对葡萄球菌、溶血性链球菌、脑膜炎球菌、大肠杆菌、淋球菌和沙眼衣原衣原体有抑制活性，对沙眼衣原衣原体较为敏感，对真菌也有抑制活性。
杂合药物的研究方式是将两种药物的药效结构单元拼接在一个分子中，或将两者的药效基团通过共价键兼容于一个分子中，使形成的药物或兼具两者的性质，分子中的两类化学结构各自与不同的靶标结合，强化药理作用，减少各自相应的毒副作用，或是两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同完成治疗作用。杂合药物的活性更强，作用位点多，具有专一性，副作用较少，不易产生耐药性，其开发前景广阔。但一般杂合药物制作方法较困难，后处理较复杂。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出一种氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物，以解决现有结核杆菌抑菌药物毒副作用高、耐药性差的问题。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物，所述氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物由磺胺醋酰钠酸化后与氧氟沙星在二环己基碳二亚胺的催化下制备而成。
本发明的第二目的在于提出一种制备上述氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物的方法，该制备方法包括以下步骤：
1)合成磺胺醋酰：将所述磺胺醋酰钠溶于水，得到磺胺醋酰钠溶液；
向所述磺胺醋酰钠溶液中滴加5％盐酸至pH为2～3，搅拌，得到磺胺醋酰析晶溶液；
将所述磺胺醋酰析晶溶液过滤，干燥，得到磺胺醋酰；
2)合成氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物：
将所述磺胺醋酰溶于溶剂，然后，加入所述氧氟沙星和所述二环己基碳二亚胺，加热，并搅拌，得到初始氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物反应液；
将所述初始氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物反应液进行除杂处理得到氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物纯化物。
可选地，所述步骤2)中将所述初始氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物反应液进行除杂处理，包括以下步骤：
将所述初始氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物反应液冷藏静置，抽滤，得到初始氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物滤液；
将所述初始氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物滤液进行有机相萃取，然后，将所述有机相洗涤，干燥，并蒸除所述有机相中的溶剂，得到氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物粗品；
将所述氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物粗品进行硅胶柱层析分离，然后，蒸除溶剂，得到氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物纯化物。
可选地，所述步骤1)中所述干燥的干燥温度为60～70℃。
可选地，所述步骤2)中所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
可选地，所述步骤2)中所述加热的加热时间为15h，加热温度为70～100℃。
可选地，所述萃取的萃取剂为二氯甲烷；所述洗涤的洗涤剂为碳酸钠溶液；所述干燥的干燥剂为无水硫酸钠。
可选地，所述硅胶柱层析分离的流动相为二氯甲烷—甲醇溶剂体系；所述二氯甲烷—甲醇溶剂体系中所述二氯甲烷和所述甲醇的体积比为20∶1。
本发明的第三目的在于提出一种治疗结核病的药物，该药物包括上述氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物。
相对于现有技术，本发明所述的氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物具有以下优势：
1、本发明氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物通过形成共价键将氧氟沙星拼接在磺胺醋酰上，使其兼具氧氟沙星和磺胺醋酰性质，因结核杆菌不易对磺胺类药物产生抗药性，因此，使得本发明氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物对结核杆菌具有良好的耐药性，同时，本发明氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物中氧氟沙星和磺胺醋酰可各自与不同的靶标结合，能够强化药理活性，并减少各自相应的毒副作用。
2、本发明氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物的制备方法通过将氧氟沙星酸化，然后，在二环己基碳二亚胺的作用下将酸化后的氧氟沙星与磺胺醋酰进行缩合反应，最后经过除杂，制得本发明的氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物，整个制备工艺简单，反应条件温和，易于工业化生产。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
下面将结合实施例来详细说明本发明。
实施例1
一种氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物，由磺胺醋酰钠酸化后与氧氟沙星在二环己基碳二亚胺的催化下制备而成，其具体通过如下步骤制得：
1)合成磺胺醋酰：将磺胺醋酰钠溶于水，得到磺胺醋酰钠溶液；
向磺胺醋酰钠溶液中滴加5％盐酸至pH为2～3，充分搅拌，析出磺胺醋酰白色固体，得到磺胺醋酰析晶溶液；
将磺胺醋酰析晶溶液过滤，并在65℃下干燥，得到磺胺醋酰；
2)合成氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物：
将0.6g(0.0028mol)磺胺醋酰溶于20mL N，N-二甲基甲酰胺，然后，加入1.0g(0.0316mol)氧氟沙星和1.3g(0.0063mol)二环己基碳二亚胺，升温至80℃进行加热，并持续搅拌15h，得到初始氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物反应液，其中，为了及时了解反应进度，用薄层层析硅胶板跟踪反应，在该过程中，氧氟沙星逐渐溶解，溶液变为橙红色；
将初始氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物反应液进行除杂处理得到氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物纯化物。
在本实施例中，初始氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物反应液进行除杂处理，包括以下步骤：
将初始氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物反应液冷藏静置，抽滤，得到初始氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物滤液；
向初始氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物滤液中加纯化水，并用二氯甲烷进行有机相萃取，萃取结束后，用碳酸钠溶液对萃取的有机相进行洗涤，洗涤结束后，采用无水硫酸钠干燥，然后，采用旋转薄膜法蒸除有机相中的溶剂，得到氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物粗品；
采用二氯甲烷-甲醇溶剂体系作为流动相对氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物粗品进行硅胶柱层析分离，然后，采用旋转薄膜法蒸除溶剂，得到氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物纯化物，其中，进行硅胶柱层析分离时，二氯甲烷-甲醇溶剂体系中二氯甲烷和甲醇的体积比为20∶1，且为了进一步提高杂质的分离效率，进行硅胶柱层析分离时，二氯甲烷-甲醇溶剂体系中二氯甲烷和甲醇的体积比可从50∶1逐渐增加为20∶1，另外，为了及时了解分离情况，用薄层层析硅胶板跟踪反应。
本实施例的氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物的合成路线如下：
将实施例1制备的氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物(氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物纯化物)以及作为对比例的氧氟沙星(对比例1)、磺胺醋酰(对比例2)分别配制成1mg/mL的溶液，经灭菌后用无菌膜密封起来以供结核分歧杆菌菌株的耐药性测试。
将上述1mg/mL的氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物溶液、氧氟沙星溶液、磺胺醋酰溶液分别稀释至不同浓度，测试其对培养好的结核分歧杆菌菌株的耐药性，测试结果如表1所示。其中，耐药性的测试方法包括以下步骤：
1)在无菌96孔板(1-12孔)每孔加7H9培养基100μL，第一孔加适当稀释的抗结核药原液100μL，对倍连续稀释至第12孔，各孔药物最终浓度：0.48-500μg/mL；
2)在玻璃磨菌器底部加入2滴10％Tween-80生理盐水及临床分离的2-3周菌龄的新鲜培养物，研磨至成乳酪样，用生理盐水稀释成1号麦氏比浊管的浊度(1mg/mL)，用7H9的培养基1∶20倍稀释后1～8孔每孔接种100μL，空白孔为培养基对照；
3)用无菌膜封板，放入湿盒内，37℃下培育5d，第六天加入过滤除菌0.1g/L刃天青显色液，30μL至第12孔，继续温育24h，如空白孔(未加入药物)变成粉红色，则加同量刃天青显色液至其他各孔，24h后记录颜色变化，如空白孔仍为蓝色，分别在第7、9天观察，颜色从蓝色变为粉色即表明细菌生长。
由表1可知，本实施例的氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物浓度在125μg/mL时开始出现抗菌效果，而磺胺醋酰在250μg/mL时才出现抗菌效果，氧氟沙星浓度在15.62μg/mL时即出现抗菌效果，说明本实施例的氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物具有抗结核分歧杆菌的效果，且效果优于单独使用磺胺醋酰。
表1
备注：R为对结核分歧杆菌的耐药性，即无活性；S为对结核分歧杆菌的敏感性，即有活性(浓度单位为μg/mL)。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物，其特征在于，所述氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物由磺胺醋酰钠酸化后与氧氟沙星在二环己基碳二亚胺的催化下制备而成。
2.制备权利要求1所述的氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)合成磺胺醋酰：将所述磺胺醋酰钠溶于水，得到磺胺醋酰钠溶液；
向所述磺胺醋酰钠溶液中滴加5％盐酸至pH为2～3，搅拌，得到磺胺醋酰析晶溶液；
将所述磺胺醋酰析晶溶液过滤，干燥，得到磺胺醋酰；
2)合成氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物：
将所述磺胺醋酰溶于溶剂，然后，加入所述氧氟沙星和所述二环己基碳二亚胺，加热，并搅拌，得到初始氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物反应液；
将所述初始氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物反应液进行除杂处理得到氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物纯化物。
3.根据权利要求2所述的氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中将所述初始氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物反应液进行除杂处理，包括以下步骤：
将所述初始氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物反应液冷藏静置，抽滤，得到初始氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物滤液；
将所述初始氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物滤液进行有机相萃取，然后，将所述有机相洗涤，干燥，并蒸除所述有机相中的溶剂，得到氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物粗品；
将所述氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物粗品进行硅胶柱层析分离，然后，蒸除溶剂，得到氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物纯化物。
4.根据权利要求2所述的氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中所述干燥的干燥温度为60～70℃。
5.根据权利要求2所述的氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求2所述的氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中所述加热的加热时间为15h，加热温度为70～100℃。
7.根据权利要求3所述的氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物的制备方法，其特征在于，所述萃取的萃取剂为二氯甲烷；所述洗涤的洗涤剂为碳酸钠溶液；所述干燥的干燥剂为无水硫酸钠。
8.根据权利要求3所述的氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物的制备方法，其特征在于，所述硅胶柱层析分离的流动相为二氯甲烷—甲醇溶剂体系；所述二氯甲烷—甲醇溶剂体系中所述二氯甲烷和所述甲醇的体积比为20∶1。
9.一种治疗结核病的药物，其特征在于，包括权利要求1所述的氧氟沙星-磺胺醋酰杂合药物。
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