CN109414698A - 具有液体体积传感器和液体处理系统的移液设备 - Google Patents

具有液体体积传感器和液体处理系统的移液设备 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有管子(1)的移液设备，该管子(1)在一端具有用于抽吸或分配样本液体的开口(3)，并且在另一端与压力生成装置有效连接，其中在该移液设备处构造第一电极(5)，该第一电极(5)与由可容纳在管子(1)中的样本液体(4')的至少一部分形成的第二电极(4')一起形成测量电容器，该测量电容器与测量单元有效连接，该测量单元被构造成根据测量电容器的电容来确定所抽吸或所分配的样本液体(4')的体积。此外，提议了具有此类移液设备的液体处理系统以及用于在用此类移液设备进行移液时确定经处理的液体体积的方法。此外，说明了该方法的应用。

Description

具有液体体积传感器和液体处理系统的移液设备
技术领域
本发明涉及液体处理系统的技术领域，更具体地涉及自动化的实验室装置或实验室设备的用于抽吸(或吸取/吸入)和分配(例如，馈送/分发)液体体积(例如，液体样本)的移液设备。此外，还提议了用于确定在移液过程中处理(即，抽吸或分配)的液体体积的方法以及说明了该方法的应用。
背景技术
如果要在医学、化学、分析或制药实验室中检查大量样本，则如今大多使用自动化的实验室系统或设备，其实现了快速且可靠地处理每个个体样本。这种实验室系统通常设计为处置液体体积的液体处理系统，并且适于用这些样本执行某些过程，例如光学测量、移液、洗涤、离心分离、孵育和过滤。在此，通常将一个或多个机器人(臂)用于这种实验室系统的全自动运行。这些机器人特别专门用于处理液体样本所在的液体容器(例如样本管或微孔板)。这种液体处理系统特别是包括用于抽吸和分配液体的移液器或仅用于分配液体的分配器。
大多数实验室应用需要非常精确的移液操作以获得令人满意的分析精度。因此，准确了解处理过的样本量或液体体积至关重要。在先前已知的系统中，这通常是间接确定的，例如通过在一定时间期间以已知的抽吸功率取样。这些确定体积的间接方法的问题在于，不能确保实际上吸取(或分配)期望的样本量，因为由于移液器吸头堵塞了而例如(部分地)吸入空气而不是样本液体或者没有吸取液体。同样，有效吸取的体积取决于样本的粘度和表面张力。其他参数(例如，一次性移液器吸头的开口直径的变化)同样影响有效吸取的样本体积。
已知的电容液位检测方法(所谓的“capacitive liquid level detection”，cLLD)可用于确定浸入样本液体与从样本液体中浸出之间的液位差。根据容器的液位差和横截面积，可以计算所吸取或分配的体积。然而，这些方法对于小体积和大横截面积而言太不精确。因此它们仅适用于大体积。另外，电容感应器的高度调节的机械公差使得液位差的测量失真。
此外，还存在在抽吸或分配期间监测工作流体(液体或气体，主要是空气)的压力或流速的方法。但这些都是非常昂贵的方法，而且只能动态测量，即经处理的样本体积由压力曲线或流速曲线来确定。
因此，需要一种装置，该装置允许在自动液体处理系统中简单地(并因此节省成本地)和精确地确定经处理的样本量或液体体积，并且由此确保所执行的检查或操作的高分析精度。
发明内容
本发明的任务是提供一种移液设备，借助该移液设备能够精确地确定经处理的样本量或液体体积。根据本发明，该任务通过在权利要求1中记载的移液设备来实现。
此外，本发明的任务在于，使液体处理系统装备有所提议的移液设备，以便提供适于实验室系统或实验室设备的装置。根据本发明，该任务通过根据权利要求11的液体处理系统来解决。
本发明的另一任务是提供一种方法，该方法能够在移液过程中准确地确定经处理(即，吸入或分配)的液体体积。根据本发明，该任务通过在权利要求16中提议的方法来解决。
此外，本发明的任务是说明所提议的方法的应用。根据本发明的此类应用在权利要求17和18中记载。在从属权利要求中说明根据本发明的特定实施例变型。
根据本发明的移液设备包括管子，该管子在一端具有用于抽吸或分配样本液体的开口(下文中也称为移液器开口)，并且在另一端与压力生成装置(例如，压力储存器、泵、活塞或挺杆)有效连接，其中在移液设备处构造第一电极，该第一电极与由可容纳在管子中的样本液体的至少一部分形成的第二电极一起形成测量电容器，该测量电容器与测量单元有效连接，该测量单元被构造成根据测量电容器的电容来确定所抽吸或分配的样本液体的体积。
因此，本发明的核心思想是将样本液体用作测量电容器的两个电极之一，即样本液体充当“液体电极”。取决于由移液设备抽吸或分配的样本液体的量，该测量电容器的电容改变(即，变得更大或更小)，由此可以借助测量单元直接精确地确定所抽吸或分配的样本液体的体积。然而，为此，样本液体必须具有一定的导电性。在此，管子充当两个电极之间的电介质。通过管子的相应设计(作为第二电极的样本液体位于管子的内部并且例如在管子的外表面上施加第一电极)，即使非常小的体积也可以高精度地确定。在此，测量电容器的两个电极可以具有任意形状。只需要预先确定测量电容器的电容与样本体积之间的确切关系。
术语样本体积不仅应理解为液体分析样本的体积，还应理解为试剂、稀释溶液(例如缓冲溶液)、溶剂、或者甚至具有颗粒或细胞的悬浮液的体积。
例如，在测量单元中可以使用电容数字转换器(“Capacitance-to-DigitalConverter”，CDC)。CDC是一种将电容转换成电压并且基于Σ-Δ转换器方法的转换器。在CDC方法中，对于未知电容，其大小以法拉为单位确定为数字值。市售CDC组件的示例是来自德州仪器(Texas Instruments)的FDC1004和来自模拟器件(Analog Devices)的AD7745。
在一个实施例变型中，移液设备包括压力生成装置，例如泵、活塞或挺杆。
在另一个实施例变型中，移液设备包括作为压力生成装置的压力储存器，该压力储存器通过阀与管子流体连接。
在另一个实施例变型中，移液设备包括作为压力生成装置的过压储存器和欠压储存器，该过压储存器和欠压储存器分别通过阀与管子流体连接。
在另一个实施例变型中，移液设备具有电触点，该电触点与第一电极电绝缘并且被构造成在抽吸或分配样本液体时能产生与样本液体的电连接，以使得位于管子中的样本液体的至少一部分形成测量电容器的第二电极，其中第一电极和用于第二电极的电触点与测量单元电连接。
在移液设备的另一个实施例变型中，具有用于抽吸或分配样本液体的开口的末端被实施为移液器吸头，其中该移液器吸头与管子一体化地形成或者与管子可释放地连接或能与管子可释放地连接，并且其中移液器吸头特别是朝向开口逐渐变细或具有(圆)锥形状。移液器吸头可以例如是适于重复使用的钢针或套管，或者它可以实施为被设计成仅用于单次使用并且例如由塑料制成的一次性吸头(或一次性尖头)。
在移液设备的另一个实施例变型中，第一电极部分地或完全地包围管子、特别是移液器吸头。
在移液设备的另一个实施例变型中，第一电极由导线形成，该导线在纵向上沿着管子布置、特别是在开口或移液器吸头的区域中。
在移液设备的另一个实施例变型中，移液器吸头由用作测量电容器的电介质的非导电材料制成。
在移液设备的另一个实施例变型中，移液器吸头由导电材料制成并且形成电触点。
在移液设备的另一个实施例变型中，电触点位于移液器吸头的开口中。
在移液设备的另一个实施例变型中，电接触可通过经由样本液体的电容耦合来产生，该样本液体位于从其抽吸样本液体或者将样本液体分配到其中的样本容器中。
在移液设备的另一个实施例变型中，电触点位于管子的通道壁处，特别是由通道壁形成，其中该通道壁至少部分地涂敷有导电材料或者由导电材料制成。
在移液设备的另一个实施例变型中，第一电极覆盖有绝缘层、特别是电绝缘层。
根据本发明的另一方面，液体处理系统包括所提议的具有压力生成装置(例如，压力储存器、泵、活塞或挺杆)的移液设备，其中压力生成装置与调节器相连接，该调节器被构造成在闭环调节回路中基于所抽吸或所分配的样本液体的由测量单元确定的体积以及所抽吸或所分配的样本液体的预定目标体积来生成用于抽吸或分配样本液体的压力。
在一个实施例变型中，液体处理系统包括作为压力生成装置的压力储存器，其中该压力储存器通过阀与管子流体连接，并且该阀与调节器相连接。
在一个实施例变型中，液体处理系统还包括用于布置液体容器(例如样本管或微孔板)的工作台。
在一个实施例变型中，液体处理系统进一步包括在其上布置有移液设备的机动运输单元(例如，机器人臂)，其中调节器附加地被构造成向运输单元发送信号以移动移液设备，以使得特别是在填充有样本液体的液体容器(例如，样本管或微孔板)中能够精确地定位移液器吸头的开口。
在另一个实施例变型中，液体处理系统包括流体空间，该流体空间从压力生成装置延伸到管子中并且填充有处于参考电位、特别是与接地相连接的系统或工作液体。系统或工作液体用于将压力从压力生成装置传送到管子中(“液体置换移液”——与气体置换移液“air displacement pipetting”不同)。
在液体处理系统的另一个实施例变型中，第一电极处于参考电位、特别是与接地相连接。在该实施例变型中，系统或工作液体同样用于压力传递。
在液体处理系统的另一个实施例变型中，第二电极处于参考电位，特别是第二电极例如经由样本液体与接地电容耦合，该样本液体位于从其抽吸样本液体或者将样本液体分配到其中的样本容器中。
根据本发明的另一方面，一种用于在用所提议的移液设备进行移液时确定经处理的液体体积的方法包括以下步骤：
-根据包括第一电极和第二电极的电容器的电容来确定位于移液设备中的样本液体的第一体积，其中第二电极由位于移液器吸头或管子中的样本液体的一部分形成，其中该第一体积可以为0；
-通过在管子中生成压力(过压或欠压)来抽吸或分配样本液体；
-根据包括第一电极和第二电极的电容器的电容来确定在第二时间点处位于移液设备中的样本液体的第二体积，其中第二电极由在第二时间点处位于移液器吸头或管子中的样本液体的一部分形成，其中该第二体积可以为0；
-将第一时间点与第二时间点之间处理的液体体积(即，样本液体的所抽吸或所分配的体积)确定为第一体积与第二体积之间的差值。
根据本发明的另一方面，提出了将所提议的方法用于基于时间变化、根据所确定的电容以及所生成的压力的时间变化来确定以下事实中的至少一者：
-管子或移液器吸头的开口是否至少部分地被阻塞；
-样本液体是否含有气泡、特别是空气泡，特别是所抽吸或所分配的样本液体是否是泡沫状的；
-是否至少部分地抽入空气而不是样本液体。
此外，根据本发明，提出了将所提议的方法用于根据所确定的电容来确定在系统或工作液体与管子中的样本液体之间是否存在完好的气隙。
附图说明
下面将根据附图进一步解释本发明的非限制性实施例。附图示出：
图1示出了根据本发明的移液设备的实施例的示意图；
图2示出了根据本发明的用工作液体来操作的移液设备的另一实施例的透视图；
图3示出了根据本发明的根据图2的移液设备的实施例的另一示意图；
图4a)示出了根据本发明的移液设备的另一实施例的透视图；
图4b)示出了根据本发明的根据图4a)的移液设备的实施例的详细视图；
图5示出了根据本发明的移液设备的一个实施例的移液器吸头的透视图；
图6示出了根据本发明的移液设备的另一实施例的移液器吸头的透视图；以及
图7示出了在借助根据本发明的根据图6的移液设备进行三次抽吸和分配样本液体期间测得的测量电容器的电容的时间曲线。
在附图中相同的附图标记表示相同的元件。
具体实施方式
图1示出了根据本发明的移液设备的一个实施例的示意图的简化表示，以解释本发明的核心思想。移液设备包括管子1，管子1例如由玻璃或塑料制成。在该管子1的通道中，通过例如借助于与管子1的一端处于流体连接的泵、活塞或挺杆降低或提高管子1中的压力，经由管子1的另一端处的开口3来将样本液体4'从样本容器吸入管子1中或者从管子1中分配样本液体4'。围绕管子1，全部或部分包围地布置有第一电极5。该第一电极5可以由例如沉积(气相喷镀)在管1子上的铜层或粘附到管子1上的铜箔构成。该第一电极5处于特定的参考电位，例如与接地相连接。现在，如果将样本液体4'经由电触点借助电压源置于另一电位，那么第一电极5和作为对电极(＝第二电极)的样本液体4'一起形成(测量)电容器，该电容器取决于当前位于管子1中的样品液体4的体积而具有不同大小的电容。因此，该测量电容器的电容与位于管子1中的样本液体4'的体积之间存在直接关系，即在抽吸(或吸入)样本液体时，电容增大，并且在分配(或分配)样本液体时，电容变小。通过借助于合适的例如包括电容数字转换器(所谓的CDC转换器)的测量单元来确定测量电容器的电容，因此可以直接确定位于管子1中的样本液体4'的体积。
图2示出了这种情形，其中工作液体7(也称为系统液体)用于压力传递。在此，管子1部分地填充有工作液体7并且部分地填充有样本液体4'，其中气隙8位于工作液体7与样本液体4'之间，该气隙8避免了工作液体7与样本液体4'接触。在此，工作液体7同样处于第一电极5的参考电位，即例如与接地相连接。在根据图1和图2的两个实施例中，用于样本液体4'的电触点例如构造在管子1的通道壁处。
图3示出了其中移液器吸头2安装在管子1处的布置，其中第一电极5再次包围管子1并且电触点6由移液器吸头2形成，该移液器吸头6例如由金属或导电塑料制成。在此，移液器吸头2可以例如实施为套管。在移液设备的该实施例变型中，在管子1与移液器吸头2之间布置有用于确定测量电容器的电容并且由此确定管子1中的样本液体4'的体积的测量单元9，从而测量单元9直接与移液设备集成。在根据图3的实施例变型中，优选地使用工作液体7(如图2中所示)。
图4a)和4b)示出了根据图3的移液设备的试验结构的图示，该试验结构被用于验证本发明的实际可操作性。
图5示出了根据本发明的移液设备的另一实施例变型，其中这里在管子1处将一端构造为移液器吸头2。这种类型的移液器吸头2大多由塑料制成并且供一次性使用，即实施为一次性吸头或尖头。在此，将在纵向上沿管子1布置的绝缘铜线用作第一电极5。铜线的绝缘确保了在将移液器吸头2浸入样本液体4时不会出现与样本液体4的电连接。在该实施例变型中，接地优选地通过样本液体4所位于的样本容器的底部与样本液体4耦合。为此，其上布置有样本容器载体中的样本容器的工作台与作为参考电位的接地相连接。在此，串联的耦合电容要比测量电容大得多。替换地，形成第二电极4'的样本液体4例如借助于非绝缘的用作电触点的第二铜线来与测量单元相连接，或者移液器吸头2可以由导电塑料制成并且形成电触点。取代导线，第一电极5可以通过适当地涂敷或包围移液器吸头2来形成。因此，第一电极5可以通过移液器吸头2的外表面的导电涂层或者通过粘附的导电箔来形成。用于第一电极5的涂层或箔必须限于移液器吸头2的未浸入样本液体4的区域，或者该涂层在该区域中必须覆盖有附加的绝缘层。
图6示出了移液设备的另一实施例变型，其中在移液器吸头2上将包围的铜箔用作第一电极5。样本液体4位于作为样本容器的样本管10中，该样本管10与其他样本管10一起布置在位于工作台12上的样本容器载体(支架)11中。导电的工作台表面与接地相连接，其中与工作台12电容耦合的样本液体4同样处于接地。
图7示出了在借助根据图6的移液设备进行三次抽吸和分配样本液体期间测得的测量电容器的电容的时间曲线。可以清楚地看见，在开始将移液器吸头浸入样本液体以及最后移出移液器吸头时存在两个电容突变。其间有三个循环，在此期间作为样本液体的55μl盐水溶液以5μl/s的恒定速率吸入并再次分配。抽吸和分配时的曲线形状由移液器吸头的圆锥形几何形状产生。
附图标记列表
1 管子
2 移液器吸头
3 移液器吸头中的开口，移液器开口
4 样本容器中的样本液体
4' 管子中的样本液体＝测量电容器的第二可变电极(“液体电极”)
5 测量电容器的第一固定电极
6 用于测量电容器的第二电极的电触点
7 工作或系统液体
8 气隙
9 测量单元
10 样本容器，例如样本管
11 样本容器载体
12 工作台

Claims (18)

1.一种具有管子(1)的移液设备，所述管子(1)在一端具有用于抽吸或分配样本液体(4)的开口(3)，并且在另一端与压力生成装置有效连接，其中在所述移液设备处构造第一电极(5)，所述第一电极(5)与由可容纳在所述管子(1)中的样本液体(4')的至少一部分形成的第二电极(4')一起形成测量电容器，所述测量电容器与测量单元(9)有效连接，所述测量单元被构造成根据所述测量电容器的电容来确定所抽吸或所分配的样本液体(4)的体积。
2.如权利要求1所述的移液设备，其特征在于，所述移液设备具有电触点(6)，所述电触点(6)与所述第一电极(5)电绝缘并且被构造成在抽吸或分配所述样本液体(4)时能产生与所述样本液体(4)的电连接，以使得位于所述管子(1)中的样本液体(4')的至少一部分形成所述测量电容器的所述第二电极(4')，其中所述第一电极和用于所述第二电极(4')的电触点与所述测量单元(9)电连接。
3.如权利要求1或2所述的移液设备，其特征在于，具有用于抽吸或分配所述样本液体(4)的开口(3)的末端被实施为移液器吸头(2)，其中所述移液器吸头(2)与所述管子(1)一体化地形成或者与所述管子(1)可释放地连接，并且其中所述移液器吸头(2)特别是朝着所述开口(3)逐渐变细或者具有圆锥形状。
4.如权利要求1到3之一所述的移液设备，其特征在于，所述第一电极(5)部分地或完全地包围所述管子(1)、特别是所述移液器吸头(2)。
5.如权利要求1到4之一所述的移液设备，其特征在于，所述第一电极(5)由导线形成，所述导线在纵向上沿着所述管子(1)布置、特别是在所述开口(3)或所述移液器吸头(2)的区域中。
6.如权利要求2到5之一所述的移液设备，其特征在于，所述移液器吸头(2)由导电材料制成并且形成所述电触点(6)，或者替换地由用作所述测量电容器的电介质的非导电材料制成。
7.如权利要求2到6之一所述的移液设备，其特征在于，所述电触点(6)位于所述移液器吸头(2)的开口(3)中。
8.如权利要求2到6之一所述的移液设备，其特征在于，所述电触点(6)能通过经由所述样本液体(4)的电容耦合来产生，所述样本液体(4)位于从其中抽吸样本液体(4)或者将样本液体(4)分配到其中的液体容器(10)中。
9.如权利要求2到8之一所述的移液设备，其特征在于，所述电触点(6)位于所述管子(1)的通道壁处，特别是由所述通道壁形成，其中所述通道壁至少部分地涂敷有导电材料或者由导电材料制成。
10.如权利要求1到9之一所述的移液设备，其特征在于，所述第一电极(5)覆盖有绝缘层、特别是电绝缘层。
11.一种液体处理系统，所述液体处理系统包括如权利要求1到10之一所述的移液设备以及包括压力生成装置，其中所述压力生成装置与调节器相连接，所述调节器被构造成在闭环调节回路中基于所抽吸或所分配的样本液体(4')的由所述测量单元(9)确定的体积以及所抽吸或所分配的样本液体(4')的预定目标体积来产生用于抽吸或分配所述样本液体(4)的压力。
12.如权利要求11所述的液体处理系统，其特征在于，所述液体处理系统进一步包括在其上布置所述移液设备的机动运输单元，所述机动运输单元例如是机器人臂，其中所述调节器附加地被构造成向所述运输单元发送信号以移动所述移液设备的移液器吸头(2)，以使得特别是在填充有样本液体(4)的液体容器(10)中能够精确地定位所述移液器吸头(2)的开口(3)，所述液体容器(10)例如是样本管(10)或微孔板。
13.如权利要求11或12所述的液体处理系统，其特征在于，从所述压力生成装置延伸到所述管子(1)中的流体空间填充有工作液体(7)，所述工作液体(7)处于参考电位、特别是与接地相连接。
14.如权利要求13所述的液体处理系统，其特征在于，所述第一电极(5)处于参考电位，特别是与接地相连接。
15.如权利要求11或12所述的液体处理系统，其特征在于，所述第二电极(4')处于参考电位，特别是所述第二电极(4')例如经由样本液体(4)与接地电容耦合，所述样本液体(4)位于从其中抽吸样本液体(4)或者将样本液体(4)分配到其中的样本容器(10)中。
16.一种用于在用如权利要求1到10之一所述的移液设备进行移液时确定经处理的液体体积的方法，包括以下步骤：
-根据包括第一电极和第二电极(4'，5)的测量电容器的电容来确定位于所述移液设备中的样本液体(4')的第一体积，其中所述第二电极(4')由位于所述移液器吸头(2)或所述管子(1)中的样本液体(4')的一部分形成；
-通过在所述管子(1)中生成压力来抽吸或分配样本液体(4)；
-根据包括第一电极和第二电极(4'，5)的所述测量电容器的电容来确定在第二时间点处位于所述移液设备中的样本液体(4')的第二体积，其中所述第二电极(4')由在第二时间点处位于所述移液器吸头(2)或所述管子(1)中的样本液体(4')的一部分形成；
-将第一时间点与第二时间点之间处理的液体体积，即样本液体(4')的所抽吸或所分配的体积，确定为所述第一体积与所述第二体积之间的差值。
17.如权利要求16所述的方法的应用，其特征在于，将所述方法用于基于时间变化、根据所确定的电容以及所生成的压力的时间变化来确定以下事实中的至少一者：
-所述移液器吸头(3)的开口是否至少部分地被阻塞；
-所述样本液体(4')是否含有气泡、特别是空气泡，特别是所抽吸或所分配的样本液体(4')是否是泡沫状的；
-是否至少部分地抽入了空气而不是样本液体(4)。
18.如权利要求16所述的方法的应用，其特征在于，将所述方法用于根据所确定的电容来确定在所述管子(1)中的样本液体(4')与工作液体(7)之间是否存在完好的气隙(8)。
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