CN109400635A - 一种非对称双官能度碳硼烷衍生物及制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及抗肿瘤领域及高分子材料领域，涉及一种非对称双官能度碳硼烷衍生物及其制备方法和应用。所述碳硼烷衍生物是以式1为代表的一系列含羧基和羟基的碳硼烷衍生物，由于“硼笼”的存在具有很高的硼含量，可解决现有硼中子辐射疗法硼含低的难题。此碳硼烷衍生物因具有“硼笼”超芳香性结构，常赋予材料优异的耐高温性能，此外，它含有羧基和羟基两种不同性质的官能团，通过自缩聚制备了以羟基和羧基封端的含碳硼烷聚酯，可进一步制备耐高温胶粘剂，满足航空航天领域对耐高温胶粘剂的迫切需求。这类碳硼烷衍生物在蓬勃发展的硼中子俘获疗法及耐高温胶粘剂领域具有极大的应用价值。

Description

一种非对称双官能度碳硼烷衍生物及制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种非对称双官能度的碳硼烷衍生物及其制备方法和应用，属于高分子材料及抗肿瘤医药领域。本发明提供了一种以4-碘苯甲酸甲酯和4-甲氧基苯乙炔为原料合成非对称双官能度碳硼烷衍生物及以此为单体合成羟基和缩聚封端的含碳硼烷聚酯的方法和应用。

背景技术

硼中子俘获治疗(BNCT)是由美国科学家提出，成为迄今为止处理脑肿瘤尤其是脑部恶性胶质瘤的最好手段。BNCT的原理是用热中子照射聚集在肿瘤位置的B¹⁰，利用B¹⁰和热中子发生的俘获反应释放出的能量杀死肿瘤细胞，而不伤害正常的组织细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。该方法分两步实施：第一步对患者施用含硼药物，第二步对病患处进行中子辐照。当中子束照射到病患处时，B¹⁰Li⁷可反应生成高能量密度的α粒子和LI⁷核，可以在≤10μ内杀死人体内的肿瘤细胞，这是其它治疗肿瘤方法(外科疗法，放射疗法，化学疗法，基因疗法)无法比拟的。

该方法自九十年代以来成为各国肿瘤核医学界竞相研究的热点，而我国在该领域迄今尚未起步。该方法在欧美尤其是在日本取得了巨大突破已经经历了临床第一，二阶段，正在迈向第三阶段，日本用BNCT疗法治疗的患者八年存活率达到了创纪录的42％。目前我国已经建成了中子源装置，因此找到合适的高浓度含硼载体就十分有必要。总之，硼中子俘获治疗 (BNCT)是九十年代以来癌症治疗研究的新领域，前景十分广阔。

在BNCT疗法中，施以有效剂量的含硼化合物必须是无毒或者低毒的。BPA虽然无毒但在肿瘤组织中的浓度较低限制了其应用，因此有必要开发新的含硼化合物。

碳硼烷(C₂B₁₀H₁₂)是一种具有三维骨架的二十面体化合物。其三种同分异构体的结构式如下：

它是一种高含硼量的笼状结构，其结构可以作为一个“能量槽”，使含有这种结构的分子高度稳定，同时超芳香性和强吸电子性的笼状结构赋予其卓越的耐热性和抗氧化性。此外，由于碳硼烷是个缺电子基团可以避免亲电氧化反应，这可进一步改善含碳硼烷聚合物的热稳定性。因此在合成聚合物的单体中引入碳硼烷可改善聚合物的耐热性，用含碳硼烷的单体合成羟基和羧基封端的聚酯，进一步制备含碳硼烷胶粘剂的耐高温性能会大幅度提高，这在航空航天领域有着迫切的需求和广阔的前景。

综上所述，合成非对称双官能度的碳硼烷衍生物在硼中子俘获治疗肿瘤有着极大的应用价值；以该碳硼烷衍生物为单体合成羟基和羧基封端的聚酯并制备耐高温胶粘剂在航空航天耐高温胶粘剂领域有着广阔的应用前景。

发明内容

发明目的：(1)针对硼中子俘获治疗肿瘤领域存在的问题，本发明提供了一类新的非对称双官能度碳硼烷衍生物，该类化合物能提供的B¹⁰能够高浓度的聚集在肿瘤细胞中。(2)本发明提供了以非对称双官能度碳硼烷衍生物为单体合成含羟基和羧基封端的含碳硼烷聚酯，可进一步用来制备耐高温胶粘剂，满足航空航天领域对耐高温胶粘剂的迫切需求。

技术方案：本发明涉及的新的非对称双官能度碳硼烷衍生物的结构通式如Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ：

其中R₁＝(CH₂)_n，n＝0-5的整数；R₂＝(CH₂)_n，n＝0-5的整数。

本发明公开一种非对称双官能团碳硼烷衍生物的制备方法，其结构式如下：

优选地，当n＝0时化合物的合成路径如下：

其中X＝Cl，Br，I

优选X＝I后，化合物4的制备包括如下步骤：

(1)：按4-碘苯甲酸甲酯：4-甲氧基苯乙炔＝1：(1.05-1.2)的摩尔比投料，钯和CuI做催化剂，三乙胺做缚酸剂，二者在20-60℃下反应，得到化合物1。

(2)：按化合物1：碳硼烷苯胺络合物＝1：(1.1-1.5)的摩尔比投料，二者在90-110℃的温度下反应，得到化合物2。

(3)：按化合物2：氢氧化钠＝1：(5-10)的摩尔比投料，二者在50-75℃下反应，加入盐酸调节PH＜2，得到化合物3。

(4)：按化合物3：氢溴酸＝1：(20-25)的摩尔比投料，二者在110-125℃下反应，得到最终化合物4。

优选后，反应1的溶剂为甲苯，反应2的溶剂为四氢呋喃，反应3的溶剂为水/四氢呋喃，反应4的溶剂为冰醋酸，脱甲基物质为氢溴酸。

本发明的技术方案之二是：以化合物4为单体通过自缩聚合成羟基和羧基封端的含碳硼烷聚酯，该含碳硼烷聚酯具有式Ⅰ所示的结构：

其中，n为正整数。

本发明还提供了制备上述含碳硼烷聚酯的方法，其反应历程如下：

其中，n为正整数。

包括如下步骤：

按化合物4：碳酸二苯酯＝1：(1.1-1.2)的摩尔比投料，二苄基甲苯做溶剂，钛酸四丁酯做催化剂，在190℃，275℃，380℃下反应得到该含碳硼烷聚酯。

本发明的技术方案之三是：以化合物4为单体和合成羟基和羧基封端的含碳硼烷聚酯，该含碳硼烷聚酯具有如式Ⅱ所示的结构：

其中，n为正整数。

本发明还提供了制备上述含碳硼烷聚酯的方法，其反应历程如下：

其中，n为正整数。

包括如下步骤：

按化合物4：的摩尔比投料，甲苯做溶剂，二者在100-120℃下反应，得上述含碳硼烷聚酯。

本发明制备的非对称双官能度碳硼烷衍生物含硼量高，可作为硼中子俘获治疗肿瘤的高含量硼源，在硼中子俘获治疗癌症领域有着潜在的应用价值。由于碳硼烷笼状结构的引入，本发明中的碳硼烷衍生物作为单体自缩聚或共缩聚合成羟基和羧基封端的聚酯时，能显著提高聚酯的耐高温性能和热稳定性。随着航空航天事业的蓬勃快速发展，航空航天设备所处的高温，高振动环境越来越极端，这对粘结这些设备的结构件所用的胶粘剂提出了更高的耐高温要求，而以这种非对称双官能度碳硼烷衍生物为单体制备的含碳硼烷聚酯制备的胶粘剂从理论上能满足这些需求，这在航空航天工业上有着极大的应用价值。

附图说明

图1为化合物1的红外图谱

图2为化合物1的氢谱

图3为化合物2的红外图谱

图4为化合物2的氢谱

图5为化合物3的红外图谱

图6为化合物3的氢谱

图7为化合物4的红外图谱

图8为化合物4的氢谱

具体实施方式

以下实施例子用于说明本发明，但不限制本发明的范围。

本发明涉及到的原料以及试剂如无特殊说明均为普通市售产品，碳硼烷苯胺络合物购于北京航空航天大学实验室。

本发明涉及到的测试方法及仪器如下：

红外光谱分析采用Nicolet傅里叶变换光谱仪(美国热费希尔科学公司)，采用固体，KBr 压片法，测试范围500-4000cm^-1。

¹H-NMR核磁分析采用Bruker Avance DMX 400(¹H；400MHZ)测定。其中化合物1，化合物2用氘代氯仿作为溶剂；化合物3，化合物4用氘代二甲亚砜(DMSO-d6)作为溶剂。

实施例1化合物1的合成

将2.32g(10mmol)的4-碘苯甲酸甲酯，120ml的除水三乙胺，15ml的除水THF加入配有搅拌的三口烧瓶中，接入干燥装置和除氧装置，打开磁力搅拌，通高纯氮气约1h，加入四三苯基膦钯115mg(0.1mmol)，碘化亚铜38mg(0.2mmol),升温至50℃，保温30min，用注射器取1.45g(11mmol)4-甲氧基苯乙炔快速注入，TLC监测反应完毕(有固体沉淀产生)。过滤产物，将母液旋干，将两次的到的固体用50ml的二氯甲烷(DCM)溶解，用1N的盐酸洗涤有机相，加入无水硫酸镁干燥3h,除去硫酸镁，旋干溶剂得白色固体，40℃下真空烘干，最后得到白色固体，即化合物1(2.18g，产率为89％)。mp:186℃。

FT-IR(KBr，cm^-1):2947和2837(-CH3的伸缩振动)，2214(RC-CR’炔键的伸缩振动)，1711(酯的C＝O伸缩振动)，1274(醚的C-O伸缩振动)，834(苯环对位取代C-H的伸缩振动)，1H-NMR(400HZ,CDCl3):δ＝8.04-6.91(d，4H，苯环的C-H)，δ＝3.95(t,1H，-CH3的氢)，δ＝3.86(t,1H，-CH3的氢)。

对比例1化合物1的合成

该实施例的制备方法同实施例1，区别仅在于将四三苯基膦钯换为同摩尔比的双三苯基膦二氯化钯催化剂，9h后反应完全。

对比例2化合物1的合成

该实施例的制备方法同实施例1，区别仅在于将反应温度设置为室温，16h后反应完全。

实施例3化合物2的合成

将4.7g的十硼烷的苯胺络合物(15mmol),100ml的除水甲苯，加入到配有搅拌和冷凝回流装置三口烧瓶，通氮气30min，打开磁力搅拌，加入2.66g(10mmol)化合物1，室温下反应 1h，升温到110℃，撤掉氮气，TLC监测反应完全。产物冷却到室温，抽滤取滤液(呈橘红色)，用1N的盐酸洗涤有机相，再用蒸馏水洗涤至PH＝7，分液后的有机相加入无水硫酸镁，3h后，旋蒸除甲苯，得橘红色粘稠液体，冰乙醇重结晶后抽滤得白色粉末，真空烘干后得到化合物2(1.73，产率46.01％)。mp：103℃。

FT-IR(KBr，cm^-1)：2961和2848(-CH₃的伸缩振动)，2655和2589(B-H的伸缩振动)，1732(酯中C＝O伸缩振动)，1274(醚的C-O的伸缩振动)，1181和1109(硼笼骨架特征峰)，837(苯环对位取代C-H面外弯曲振动)；¹H-NMR(400HZ,CDCl₃):δ＝7.82-6.62(d，4H，苯环上的氢)，δ＝3.89(t，1H，-CH₃上的氢)，δ＝3.73(t，1H，-CH₃上的氢)，δ＝5.5-0.5(10H， -B-H)。

对比例3化合物2的合成

该实施例的制备方法同实施例3，区别仅在于将化合物2与十硼烷苯氨络合物的摩尔比改为1：1.3，产率为41％。

实施例5化合物3的合成

将3.76g(10mmol)的化合物2加入到配有搅拌的三口烧瓶中，加入100ml氢氧化钠溶液(0.5mol/L)，60ml四氢呋喃，搅拌，升温至65℃，TLC监测反应。反应结束后用浓盐酸调节PH<2，搅拌30min，旋蒸除四氢呋喃，抽滤后用蒸馏水重结晶得白色固体，真空烘干得化合物三(3.12g，产率86％)。

FT-IR(KBr，cm^-1):3061-2833宽峰(羧基伸缩振动吸收峰)，2640和2592(-B-H伸缩振动)，1705(ARCOOH二缔合体的C＝O伸缩振动)，1418(羧基的-OH的弯曲振动)，1260(醚的C＝O伸缩振动)，1181和1081(硼笼骨架的特征峰)，940(羧基-OH的弯曲振动)，834(苯环对位取代C-H的伸缩振动)；¹H-NMR(400HZ,DMSO-d6):δ＝13.25(s，1H，羧基上的氢)，δ＝7.79-6.76(d，4H,苯环上的氢)，δ＝3.68(t，1H，-CH₃上的氢)δ＝1-5(10H，-B-H)。

实施例6化合物4的合成

将3.62g(10mmol)的化合物3，322mg(1mmol)的4-丁基溴化铵，120ml的冰醋酸加入到配有搅拌的三口烧瓶中，打开磁力搅拌，在0℃下将40.45g氢溴酸滴入烧瓶，滴加完毕后将反应转移到油浴锅，升温至120℃，TLC监测反应，17h反应完全(溶液呈棕黄色)。将反应液倒入到烧杯中，加入冰盐水，持续搅拌，得到淡棕色粘稠固体，用水冲洗后真空烘干得化合物4(3.21g，产率92.1％)。

FT-IR(KBr，cm^-1)：3391和3326宽峰(酚的-OH伸缩振动)，2968-2789宽而散的峰(羧基伸缩振动)，2589和2544(-B-H伸缩振动)，1705(ARCOOH二缔合体的C＝O伸缩振动)， 1408(羧基-OH的弯曲振动)1271，1243和1174(酚的C-O伸缩振动)，1116和1071(硼笼骨架特征峰)，926(羧基-OH的弯曲振动)，834(苯环对位取代C-H面外弯曲振动)；¹H- NMR(400HZ,DMSO-d6):δ＝13.18(s，1H，羧基上的氢)，δ＝10.04(s，1H，羟基上的氢)，δ＝7.79- 6.57(d，4H,苯环上的氢)，δ＝5-0.5(10H，-B-H)。

对比例7化合物4的合成

将3.62g(10mmol)的化合物3，100mlDCM加入到配有搅拌的三口烧瓶中，降温到-20℃，搅拌下通入氮气排尽空气，滴加5.25g的三溴化硼/冰DCM，滴加完毕后升至室温，TLC监测反应完全。反应物加入冰水拌淬灭反应，分出有机相，用水洗，加入硫酸镁除水，旋干溶液将得到的淡棕色固体，真空烘干得到化合物4(3g，89％)。

实施例8以化合物4为单体自缩聚合成羟基和羧基封端的碳硼烷聚酯

将3.48g(10mmol)的化合物4和2.78g(13mmol)的碳酸二苯酯加入配有搅拌的三口烧瓶，加入32mg(0.1mmol)钛酸四丁酯，600ml二苄基甲苯，氮气下搅拌反应，190℃下保温4h，275℃下保温3h，380℃保温5h即得到目标产物。

实施例9以化合物4为单体与丁二酰氯共缩聚合成羟基和羧基封端的碳硼烷聚酯

将3.48g(10mmol)的化合物4和150ml甲苯加入到配有搅拌的三口烧瓶中，通氮气30min，加入1.2g(7.6mmol)丁二酰氯，升温至110℃，TLC监测反应。反应结束后旋干溶剂，真空烘干即得目标产物。

实施例10以化合物4为单体与己二酰氯共缩聚合成羟基和羧基封端的碳硼烷聚酯

将3.48g(10mmol)的化合物4和150ml甲苯加入到配有搅拌的三口烧瓶中，通氮气30min，再加入1.41g(7.6mmol)的己二酰氯，搅拌，升温至110℃，TLC监测反应。反应结束后，旋干溶剂，真空烘干即得目标产物。

一方面本，本发明合成的非对称双官能团含碳硼烷衍生物由于碳硼烷中“硼笼”的引入，具有较高的含硼量，能满足硼中子俘获治疗肿瘤硼含量的要求，由于引入了双官能度的活泼氢(-COOH，-OH)，在作为“硼源”的同时能作为药物载体的“遥爪”与不同的分子键合。

另一方面，由于引入的碳硼烷的笼状结构具有良好的耐高温性能和抗氧化性且又由于分子中羧基和羟基的存在，因此可以此分子为单体制备羟基和羧基封端的含碳硼烷聚酯，当这种聚酯用作制备胶粘时可提高聚胶粘剂的耐热性能，满足航空航天设备的结构件粘结时对胶粘剂耐高温性能的需求。

虽然上文已经用一般性说明，具体实施例及实验过程对本发明做了详尽的阐述，但在本发明基础上对其做出的修改和改进对本领域技术人员而言是轻而易举的。因此在本发明思想基础上的修改和改进均属于本发明要保护的范围。

Claims (8)

1.一种非对称双官能度含碳硼烷衍生物，其特征在于具有如下结构：

其中，R₁＝(CH₂)_n，n＝0-5的整数，R₂＝(CH₂)_n，n＝0-5的整数。

2.制备权利要求1所述的非对称双官能度含碳硼烷衍生物结构Ⅰ的方法，优选n＝0后，其特征在于，反应历程如下：

其中，X＝Cl，Br，I

优选地，X＝I，包括如下步骤：

(1)按4-碘苯甲酸甲酯：4-甲氧基苯乙炔＝1：(1.05-1.2)的摩尔比投料，钯和CuI做催化剂，三乙胺做缚酸剂，二者在20-60℃下反应，得到化合物1。

(2)按化合物1：碳硼烷苯胺络合物＝1：(1.1-1.5)的摩尔比投料，二者在90-110℃下反应，得到化合物2。

(3)按化合物2：氢氧化钠＝1：(5-10)的摩尔比投料，二者在50-75℃下反应，之后加入盐酸调节PH至PH＜2，得到化合物3。

(4)按化合物3：氢溴酸＝1：(20-25)的摩尔比投料，二者在110-125℃下反应，得到最终化合物4。

优选地，反应1的溶剂为甲苯，反应2的溶剂为四氢呋喃，反应3的溶剂为水和四氢呋喃，反应4的溶剂为冰醋酸，脱甲基物质为氢溴酸。

3.制备权利要求1所述的非对称双官能度含碳硼烷衍生物结构Ⅱ的方法，优选n＝0后，其特征在于，反应历程如下：

其中，X＝Cl，Br，I

优选地，X＝I，包括如下步骤：

(1)按3-碘苯甲酸甲酯：4-甲氧基苯乙炔＝1：(1.05-1.2)的摩尔比投料，钯和CuI做催化剂，三乙胺做缚酸剂，二者在20-60℃下反应，得到化合物一。

(2)按化合物一：碳硼烷苯胺络合物＝1：(1.1-1.5)的摩尔比投料，二者在90-110℃下反应，得到化合物二。

(3)按化合物二：氢氧化钠＝1：(5-10)的摩尔比投料，二者在50-75℃下反应，之后加入盐酸调节PH至PH＜2，得到化合物三。

(4)按化合物三：氢溴酸＝1：(20-25)的摩尔比投料，二者在110-125℃下反应，得到最终化合物四。

优选地，反应1的溶剂为甲苯，反应2的溶剂为四氢呋喃，反应3的溶剂为水和四氢呋喃，反应4的溶剂为冰醋酸，脱甲基物质为氢溴酸。

4.制备权利要求1所述的非对称双官能度含碳硼烷衍生物结构Ⅲ的方法，优选n＝0后，其特征在于，反应历程如下：

其中，X＝Cl，Br，I

优选地，X＝I，包括如下步骤：

(1)按2-碘苯甲酸甲酯：4-甲氧基苯乙炔＝1：(1.05-1.2)的摩尔比投料，钯和CuI做催化剂，三乙胺做缚酸剂，二者在20-60℃下反应，得化合物Ⅰ。

(2)按化合物Ⅰ：碳硼烷苯胺络合物＝1：(1.1-1.5)的摩尔比投料，二者在90-110℃下反应，得到化合物Ⅱ。

(3)按化合物Ⅱ：氢氧化钠＝1：(5-10)的摩尔比投料，二者在50-75℃下反应，之后加入盐酸调节PH至PH＜2，得到化合物Ⅲ。

(4)按化合物Ⅲ：氢溴酸＝1：(20-25)的摩尔比，二者在110-125℃下反应，得到最终化合物Ⅳ。

优选地，反应1的溶剂为甲苯，反应2的溶剂为四氢呋喃，反应3的溶剂为水和四氢呋喃，反应4的溶剂为冰醋酸，脱甲基物质为氢溴酸。

5.权利要求1-4中任意一种结构在硼中子俘获治疗肿瘤中作为高含量硼源的应用。

6.以权利要求1-4中的任意一种结构为单体通过自缩聚合成羟基和羧基封端的含碳硼烷聚酯，优选地，以化合物4为原料通过自缩聚合成的含碳硼烷聚酯，其特征在于，反应历程如下：

其中，n为正整数。

7.以权利要求1-4中的任意一种结构为单体合成羟基和羧基封端的含碳硼烷聚酯，其特征在于，以权利要求1-4中的任意一种结构为单体与合成含碳硼烷聚酯。优选地，以化合物4为原料合成羟基和羧基封端的含碳硼烷聚酯，其反应历程如下：

其中，n为正整数。

8.权利要求1-7任意一项在耐高温胶粘剂中的应用，优选在制备耐高温胶粘剂材料中的应用。