CN109369563A - 一种医药中间体2-氰基噻唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种医药中间体2‑氰基噻唑的制备方法，它包括：在反应容器中，以N‑甲基咪唑为反应溶剂，CuI为催化剂，加入K4[Fe(CN)6]和2‑溴噻唑，氮气保护下，进行反应而得2‑氰基噻唑。本发明提供的制备方法，反应时间短，具有较高的产率，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体是涉及一种2-氰基噻唑的制备方法。
背景技术
噻唑类衍生物以其特有的结构骨架使其具有非常广泛的化学性质，无论是天然的或是人工合成的噻唑类化合物，它们都具有很好的药理活性，在抗惊厥、抗肿瘤、抗病毒、治疗糖尿病，降低血压，消炎，杀菌以及血管舒张等方面表现出很好的应用前景。
2-氰基噻唑作为噻唑类衍生物的一类，具有广泛的用途，在朱学军和赵国明等的研究中提到2-氰基噻唑可以作为一系列具有抗乙肝疗效的药物的前体物质；同样的，在他们的研究中同样提到2-氰基-1-甲基咪唑也可以作为一个前体物质进一步合成具有抗乙肝疗效的药物，可以通过将2-氰基噻唑和2-氰基-1-甲基咪唑上的氰基进一步改造成脒基，然后进一步合成具有抗乙肝疗效的一系列大分子化合物。
Thomas Schareina和Alexander Zapf等的研究提到，采用甲苯为反应溶剂，以碘化亚铜为催化剂，2-溴噻唑与碘化亚铜的物质的量配比为10:1、140℃的反应温度下反应16h，可以使2-氰基噻唑的产率达到60%。不利的是，Thomas Schareina和Alexander Zapf等的研究，物料反应时间较长，产率较低，不利于应用到实际工业生产中。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种医药中间体2-氰基噻唑的制备方法。本发明提供的2-氰基噻唑的制备方法，大大缩短了物料的反应时间，并且产率得到明显的提高。
本发明的上述目的是通过以下技术方案予以实现的：
步骤1：在反应容器中，依次加入K4[Fe(CN)6]，CuI，以及适量的N-甲基咪唑，设定反应温度，边搅拌边用注射泵缓慢加入2-溴噻唑，添加完毕后，继续搅拌，氮气保护下，保持反应温度恒定，设定好反应时间；
步骤2：反应完成后，降至室温，加入适量水，然后用适量的有机溶剂萃取，取有机溶剂层，降温至0℃，加入浓盐酸至pH=2～3，然后盐酸水层用有机溶剂萃取，合并所有有机溶剂层，旋蒸，即得2-氰基噻唑。
特别地，所述反应时间为3h～10h，优选反应时间为5h。
特别地，所述2-溴噻唑与K4[Fe(CN)6]物质的量配比为5：1。
特别地，所述2-溴噻唑与CuI物质的量配比为（5～15）:1，优选所述2-溴噻唑与CuI物质的量配比为15:1。
特别地，所述反应温度为100℃～160℃，优选所述反应温度为140℃。
特别地，所述有机溶剂选自异丙醚、乙醚、乙酸乙酯中的一种。
采用核磁共振检测目标产物2-氰基噻唑，目标产物的氢谱碳谱如下：
1H-NMR（CDCl3,300MHz,300K）：δ=8.09(s,1H),7.74 (s,1H) ppm;
13C-NMR（CDCl3,75MHz,300K）：δ=145.3,136.7,125.0,112.7ppm。
附图说明
附图1为本发明2-氰基噻唑的化学结构式。
附图2为本发明2-氰基噻唑的合成路线。
具体实施方式
在本发明的实施过程中, 本领域普通技术人员在不脱离本发明的范围和精神实质的基础上产生的各种实施方案和修饰是显而易见的并且是容易进行的。通过下面的实施例来对本发明的应用等做进一步具体说明, 但并不表示实施例对本发明的限制。
实施例1
本实施例提供一种医药中间体2-氰基噻唑的制备方法，它包括：
1、仪器与试剂
DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器；
PSL-1810低温恒温槽；
WFH-20313三用紫外分析仪；
ALC-110.6分析天平；
RV10B S25旋转蒸发仪；
Bruker Magnet syslem (400MHZ)核磁共振仪；
安捷伦MSD-6120气相分析仪；
实验所用薄层硅胶板与硅胶粉皆为烟台市江友硅胶开发公司所产；
K4[Fe(CN)6]：分析纯，实验前要研磨粉碎并烘干除去包和水；
CuI：分析纯，干燥密封保存；
N-甲基咪唑：98%，甲苯回流除水，然后干燥密封保存；
2-溴噻唑：分析纯，密封冷藏；
异丙醚：分析纯；
乙醚：分析纯；
乙酸乙酯：分析纯。
2、2-氰基噻唑的合成
影响2-氰基噻唑产率的因素主要有催化剂用量、反应温度、反应时间、萃取溶剂等，因此选用四因素三水平正交实验表来选择最佳实验条件。
表1 合成2-氰基噻唑的正交实验因素水平
表2 合成2-氰基噻唑的四因素三水平正交实验设计
在反应容器中，依次加入0.02mol的K4[Fe(CN)6]，设计量的CuI，以及50mL的N-甲基咪唑，升温至设计的温度，边搅拌边用注射泵缓慢加入0.1mol的2-溴噻唑，添加完毕后，继续搅拌，氮气保护下，保持反应温度恒定。
反应完成后，降至室温，加入50mL H2O，然后用选定的有机溶剂萃取（3×100mL），取有机溶剂层，降温至0℃，加入浓盐酸至pH=2～3，然后盐酸水层用有机溶剂萃取（3×50mL）萃取，合并所有有机溶剂层，旋蒸得2-氰基噻唑。采用核磁共振检测目标产物，目标产物的氢谱碳谱如下：
1H-NMR（CDCl3,300MHz,300K）：δ=8.09(s,1H),7.74 (s,1H) ppm；
13C-NMR（CDCl3,75MHz,300K）：δ=145.3,136.7,125.0,112.7ppm。
3、2-氰基噻唑最优合成条件的选择
采用正交设计法合成2-氰基噻唑的结果如表3：
表3 合成2-氰基噻唑的四因素三水平正交实验结果
注：产率(%)=（旋蒸产物重量×GC纯度）/（理论产物重量）
经过正交实验确定了各因素对2-氰基噻唑的产率的影响程度是：催化剂用量>反应时间>温度>萃取溶剂。2-氰基噻唑的最佳合成条件为：催化剂用量15:1；温度140℃；反应时间5h；萃取溶剂乙醚。其中催化剂的用量对反应的结果影响最大，催化剂用量过高时会导致副产物的生成量增加；反应时间的长短也是影响实验结果的重要因素，反应时间过短导致反应不完全，时间过长则会导致副产物生成量增加；实验表明该反应的最佳温度是140℃，该反应温度下反应结果最佳；萃取溶剂的选择也关系着2-氰基噻唑的得率，实验证明采用乙醚为萃取溶剂可以更好的萃取出产物。
以最优条件合成2-氰基噻唑，做3组，产率如表4：
表4 合成2-氰基噻唑的最优条件实验结果
实验结果表明，采用正交设计法筛选出来的最佳合成条件可以明显提高2-氰基噻唑的产率，其平均产率为：63.58%，相比于正交设计表中的其他非最佳合成条件实验得到了明显的提高。
本实验采用L 9(34)实验来选取2-氰基噻唑的最优合成条件，在反应条件为催化剂用量15:1；温度140℃；反应时间5h，以N-甲基咪唑为反应溶剂，2-氰基噻唑的产率可以达到63.58%。由此可见，本实验得出的2-氰基噻唑的最优合成条件比Thomas Schareina和Alexander Zapf等的研究具有更高的价值，不仅大大降低了反应时间，而且提高了反应的产率，将更有利于工业化生产。
Claims (2)
1.一种医药中间体2-氰基噻唑的制备方法，其特征在于，它包括：
步骤1：在反应容器中，依次加入K4[Fe(CN)6]，CuI，以及适量的N-甲基咪唑，设定反应温度，边搅拌边用注射泵缓慢加入2-溴噻唑，添加完毕后，继续搅拌，氮气保护下，保持反应温度恒定，设定好反应时间；
步骤2：反应完成后，降至室温，加入适量水，然后用适量的有机溶剂萃取，取有机溶剂层，降温至0℃，加入浓盐酸至pH=2～3，然后盐酸水层用有机溶剂萃取，合并所有有机溶剂层，旋蒸，即得2-氰基噻唑。
2.权利要求1所述一种医药中间体2-氰基噻唑的制备方法，其特征在于，
所述反应时间为3h～10h，优选反应时间为5h；
所述2-溴噻唑与K4[Fe(CN)6]物质的量配比为5：1；
所述2-溴噻唑与CuI物质的量配比为（5～15）：1，优选所述2-溴噻唑与CuI物质的量配比为15：1；
所述反应温度为100℃～160℃，优选所述反应温度为140℃；
所述有机溶剂选自异丙醚、乙醚、乙酸乙酯中的一种。
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|---|---|---|---|---|
| JP2008063336A (ja) * | 2006-09-09 | 2008-03-21 | Saltigo Gmbh | 芳香族またはヘテロ芳香族ニトリルを触媒的に調製するための方法 |
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2018
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| JP2008063336A (ja) * | 2006-09-09 | 2008-03-21 | Saltigo Gmbh | 芳香族またはヘテロ芳香族ニトリルを触媒的に調製するための方法 |
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| CARSTEN, BRIDGET ET.AL.: "Mediating solar cell performance by controlling the internal dipole change in organic photovoltaic polymers", 《MACROMOLECULES》 * |
| SCHAREINA ET. AL.: "A state-of-the-art cyanation of aryl bromides: a novel and versatile copper catalyst system inspired by nature", 《CHEMISTRY-A EUROPEAN JOURNAL》 * |
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