CN109364086B - 高渗甘油预处理提高氨基糖苷类抗生素杀菌效率的方法 - Google Patents

高渗甘油预处理提高氨基糖苷类抗生素杀菌效率的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了高渗甘油预处理提高氨基糖苷类抗生素杀菌效率的方法，该方法首先对待灭细菌或含有待灭细菌的液体采用高渗甘油溶液进行预处理，得到预处理菌液，然后在预处理菌液中加入氨基糖苷类抗生素杀灭所述待灭细菌。本发明方法可以大幅度提高氨基糖苷抗生素的杀菌效率，有效降低病原菌产生耐药的风险，同时在达到同样治疗效果的前提下，减少用药量和给药时间，降低其副作用。

Description

高渗甘油预处理提高氨基糖苷类抗生素杀菌效率的方法
技术领域
本发明属于抗生素杀菌领域，具体涉及高渗甘油预处理提高氨基糖苷类抗生素杀菌效率的方法。
背景技术
众所周知，细菌耐药是全球面临的重大公共健康问题。在中国，由于临床抗生素滥用以及养殖业抗生素的滥用，使得细菌耐药问题更为紧迫。提高现有抗生素的杀菌效率、快速高效杀灭病原菌是降低细菌耐药风险的一种重要手段。
大肠杆菌和铜绿假单胞菌是目前实验室研究细菌耐药机理和临床上常见的革兰氏阴性菌株。大肠杆菌是一种重要的寄生于人体肠道的细菌，但特殊情况下会致病，例如血液感染。同时大肠杆菌是生物学研究常用的标准菌株，广泛用于细菌耐药机理的研究。铜绿假单胞菌在自然界分布广泛，为土壤中存在的最常见的细菌之一，各种水、空气、正常人的皮肤、呼吸道和肠道等都有存在，铜绿假单胞菌同时也是一种条件致病菌，常见于皮肤感染。
氨基糖苷类抗生素是目前治疗需氧革兰氏阴性杆菌严重感染的重要药物，属于杀菌型抗生素。因其分子结构有一个氨基环醇类和一个或多个氨基糖分子，并由配糖键连接成苷而得名。氨基糖苷类抗生素与细菌核糖体30S小亚基结合，导致细菌合成错误的蛋白质，产生有害的蛋白质聚集体，最终杀死细菌。这类抗生素在临床应用方面受到诸多限制，主要是因为日益严重的细菌耐药现象以及该类抗生素的肾毒性和耳毒性。目前临床医用或养殖业使用的氨基糖苷类抗生素主要包括：妥布霉素，卡那霉素，链霉素，庆大霉素，新霉素，阿米卡星，安普霉素，达苄霉素，奈替米星，西索米星等。
如果能够大幅度提高氨基糖苷类抗生素的杀菌效率，将有效降低病原菌产生耐药的风险，同时在达到同样治疗效果的前提下，减少用药量和给药时间，从而降低其副作用。本发明公开的方法就是遵循这种思路探索发明的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高渗甘油预处理提高氨基糖苷类抗生素杀菌效率的方法。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
高渗甘油预处理提高氨基糖苷类抗生素杀菌效率的方法：将待灭细菌或含有待灭细菌的液体采用高渗甘油溶液进行预处理，得到预处理菌液，然后在预处理菌液中加入氨基糖苷类抗生素杀灭所述待灭细菌。
所述高渗甘油溶液的浓度应高于等渗溶液(0.9％NaCl或0.3M甘油)浓度，高渗甘油溶液浓度可以是1-3M，所述预处理时间为1-5min。
所述细菌为革兰氏阴性菌。
进一步的，所述革兰氏阴性菌为大肠杆菌(如大肠杆菌BW25113)或铜绿假单胞菌(如铜绿假单胞菌PAO1。
所述氨基糖苷抗生素为由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的抗生素，如妥布霉素、庆大霉素、链霉素、卡那霉素、新霉素、阿米卡星、安普霉素、达苄霉素、奈替米星、西索米星等。
所述预处理菌液和氨基糖苷类抗生素的混合物中，氨基糖苷类抗生素的浓度为25-200μg/ml。
本发明采用以上技术方案，在加入抗生素灭菌之前，现将带灭菌液采用高渗甘油溶液进行预处理，可以显著提高细菌的杀灭效率。针对大肠杆菌，与等渗NaCl溶液预处理相比，细菌经1M、2M或3M甘油预处理(以妥布霉素为例)后的杀菌效率分别能提高3、4和5个以上数量级(图1)；针对铜绿假单胞菌，与等渗NaCl溶液预处理相比，细菌经1M、2M或3M甘油预处理(以妥布霉素为例)的杀菌效率分别能提高3、4和5个以上数量级(图2)。而在同样的渗透压下，高渗NaCl溶液及等渗甘油预处理后，则没有明显增强杀菌效果的作用(图3和图4)。可见，本发明的方法可以大幅度提高氨基糖苷抗生素的杀菌效率，有效降低病原菌产生耐药的风险，同时在达到同样治疗效果的前提下，减少用药量和给药时间，降低其副作用。
附图说明
图1为氨基糖苷类抗生素在高渗甘油预处理和等渗NaCl溶液预处理条件下杀灭大肠杆菌效率的比较。图中，每个处理下的6个菌落图从左至右分别为稀释度分别为105、104、103、102、10和1下的菌落图。
图2为氨基糖苷类抗生素在高渗甘油预处理和等渗NaCl溶液预处理下杀灭铜绿假单胞菌效率的比较。图中，每个处理下的6个菌落图从左至右分别为稀释度分别为105、104、103、102、10和1下的菌落图。
图3为氨基糖苷类抗生素在高渗NaCl溶液预处理和等渗甘油预处理条件下杀灭大肠杆菌效率的比较。图中，每个处理下的6个菌落图从左至右分别为稀释度分别为105、104、103、102、10和1下的菌落图。
图4为氨基糖苷类抗生素在高渗NaCl溶液预处理和等渗甘油预处理条件下杀灭铜绿假单胞菌效率的比较。图中，每个处理下的6个菌落图从左至右分别为稀释度分别为105、104、103、102、10和1下的菌落图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂、仪器等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，结果取平均值。
下述实施例中的大肠杆菌E.coli.K-12BW25113(Baba T.et al.(2006)Construction of Escherichia coli K-12in-frame,single-gene knockout mutants:the Keio collection.Mol Systems Biol 2(1),1-11,doi:10.1038/msb4100050.)公众可从申请人处获得该生物材料，该生物材料只为重复本发明的相关实验所用，不可作为其它用途使用)。
下述实施例中的铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)PAO1(Kindrachuk et al.(2011)Involvement of an ATP-dependent protease,PA0779/AsrA,in inducing heat shockin response to tobramycin in Pseudomonas aeruginosa.Antimicrob AgentsChemother 55(5),1874-1882.)公众可从申请人处获得该生物材料，该生物材料只为重复本发明的相关实验所用，不可作为其它用途使用。
实施例1
高渗甘油预处理提高氨基糖苷类抗生素杀灭大肠杆菌的效率
1)活化大肠杆菌标准菌株(E.coli BW25113)。吸取用20％甘油保存于-80℃冰箱的菌液2μl，加入1ml LB液体培养基(配置成分：1L培养基含胰蛋白胨10g，酵母提取物5g，NaCl 10g，其余是水；高压蒸汽灭菌)中，37℃摇床(250rpm)过夜培养到平台期，1：500倍转接于20ml LB液体培养基中，37℃摇床(250rpm)培养到对数期(OD600＝0.6-0.7)，得到大肠杆菌培养液。
2)取5个无菌的1.5ml EP管(分别标记为N1、N2、N3、N4、N5)，分别取步骤1得到的大肠杆菌培养液1ml，离心(10000g，2min)去上清。分别加入50μl 0.9％NaCl、0.3M甘油(等渗甘油)、1M甘油、2M甘油和3M甘油重悬(即浓缩20倍)，预处理5分钟后，从N1管中取出2份5μl浓缩的菌液，分别加入两个新的EP管中(对照组标记为D1，实验组标记为S1)。.N2、N3、N4、N5的操作同N1(对照组分别标记为D2、D3、D4、D5，实验组标记分别为S2、S3、S4、S5)。
向对照组(DI、D2、D3、D4、D5)的EP管中分别加入100μl 0.9％NaCl，充分混匀(其中，D1作为第一对照；D2、D3、D4、D5作为第二对照以检测甘油浓度对菌体本身死亡率是否有影响及影响程度。参见附图：图3)；向实验组(S1、S2、S3、S4、S5)的EP管中分别加入100μl0.9％NaCl配制的(以妥布霉素为例)抗生素，终浓度为25μg/ml(其他抗生素浓度以图1所写浓度为准)，充分混匀。将上述10个样品静置处理5分钟，加入1ml 10mM灭菌磷酸盐缓冲液(PBS)终止反应。
3)处理结束后，所有将处理后的菌液离心(10000g，2min)，去除上清，用100μl10mM灭菌磷酸盐缓冲液重悬菌体，洗涤2次，最终重悬于100μl 10mM磷酸盐缓冲液中(与初始的的菌液等体积)。
4)将菌液按照每次10倍的梯度用10mM磷酸盐缓冲液依次稀释，每个稀释度取5μl菌液点滴在LB固体培养基六方格平板上，置于37℃温箱培养12-14小时后，检查细菌死亡，菌落计数，计算大肠杆菌经处理后的存活率。(各组大肠杆菌实验结果参见下表1及附图1和图3)。
结果显示，在加入妥布霉素灭菌之前，将大肠杆菌菌液经高渗甘油(包括1M、2M、3M甘油)预处理与等渗(0.9％NaCl)预处理相比，大肠杆菌的死亡率能分别提高3、4和5个以上数量级。类似的，采用其他氨基糖苷抗生素(庆大霉素,链霉素,卡那霉素)灭菌，将大肠杆菌菌液经高渗甘油预处理后，其杀菌效率和等渗预处理相比，均有不同程度的提高。
如图3所示，在同样的渗透压下，大肠杆菌菌液经高渗NaCl溶液及等渗甘油预处理后，并没有明显增强杀菌效果的作用。可见，本发明将细菌采用高渗甘油溶液预处理的方法可以大幅度提高氨基糖苷抗生素的杀菌效率，有效降低病原菌产生耐药的风险，同时在达到同样治疗效果的前提下，减少用药量和给药时间，降低其副作用。
表1高渗甘油预处理后抗生素杀灭野生大肠杆菌的相对杀菌效率
Figure BDA0001883334090000051
注：1.表1对0.3M甘油预处理(等渗甘油)各抗生素相对杀菌效率计算仅作为参考对照；
2.下述等渗预处理条件是指用0.9％NaCl重悬细菌预处理条件(此条件处理对细菌本身无损伤)
a.有抗生素存活率＝高渗预处理条件下有抗生素菌落存活数/无抗生素等渗预处理条件下菌落存活数；
b无抗生素存活率＝高渗预处理条件下无抗生素的存活菌落数/等渗预处理条件下无抗生素的存活菌落数；
c相对杀菌效率＝即高渗预处理条件下无抗生素的存活率×等渗预处理条件下有抗生素的存活率/高渗预处理条件下有抗生素的存活率。
实施例2
高渗甘油预处理提高氨基糖苷类抗生素杀灭铜绿假单胞菌的效率
1)将用20％的甘油保存于-80℃冰箱中的实验室用铜绿假单胞菌菌株(P.aeruginosa PAO1)保存液活化，在LB液体培养基中37℃摇床(250rpm)培养到平台期(约培养20小时)。重新稀释1：500倍后接种于20ml LB液体培养基中，37℃摇床(250rpm)培养到对数期(OD600＝0.6-0.7)。
2)取5个无菌的1.5ml EP管(分别标记为N1、N2、N3、N4、N5)，分别取步骤1)得到的菌液1ml，离心(10000g，2min)去上清。分别加入50μl 0.9％NaCl、0.3M甘油(等渗甘油)、1M甘油、2M甘油和3M甘油重悬(即浓缩20倍)。预处理5分钟后，从N1管中取出2份5μl浓缩的菌液，分别加入两个新的EP管中(对照组标记为D1，实验组标记为S1)。.N2、N3、N4、N5的操作同N1(对照组分别标记为D2、D3、D4、D5；实验组分别标记为S2、S3、S4、S5)。
向对照组(D1、D2、D3、D4、D5)的EP管中分别加入100μl 0.9％NaCl，充分混匀(其中，D1作为第一对照；D2、D3、D4、D5作为第二对照以检测甘油浓度对菌体本身死亡率是否有影响及影响程度。参见附图：图4)；向实验组(S1、S2、S3、S4、S5)的EP管中分别加入100μl0.9％NaCl配制的(以妥布霉素为例)抗生素，终浓度为25μg/ml(其他抗生素浓度以图2所写浓度为准)，充分混匀。将上述10个样品静置处理1分钟，加入1ml 10mM灭菌磷酸盐缓冲液(PBS)终止反应。
3)菌液离心(10000g，2min)，去除上清，用100μl 10mM灭菌磷酸盐缓冲液重悬菌体，洗涤两次，最终重悬于100μl 10mM磷酸盐缓冲液(与初始的的菌液等体积)。
4)将菌液按照每次10倍的梯度用10mM磷酸盐缓冲液依次稀释，每个稀释度取5μl菌液点滴在LB固体培养基六方格平板上，置于37℃温箱培养12-16小时后，检查细菌死亡，菌落计数，计算铜绿假单胞菌经处理后的存活率(各组铜绿假单胞菌试验结果参见下表2及附图2和图4)。
表2高渗甘油预处理后抗生素杀灭铜绿假单胞菌的相对杀菌效率
Figure BDA0001883334090000061
Figure BDA0001883334090000071
注：1.表2对0.3M甘油预处理(等渗甘油)各抗生素相对杀菌效率计算仅作为参考对照；
2.下述等渗预处理条件是指用0.9％NaCl重悬细菌预处理条件(此条件处理对细菌本身无损伤)
a.有抗生素存活率＝高渗预处理条件下有抗生素存活菌落数/无抗生素等渗预处理条件下存活菌落数；
b无抗生素存活率＝高渗预处理条件下无抗生素的存活菌落数/等渗预处理条件下无抗生素的存活菌落数；
c相对杀菌效率＝即高渗预处理条件下无抗生素的存活率×等渗预处理条件下有抗生素的存活率/高渗预处理条件下有抗生素的存活率。
结果显示，在加入妥布霉素灭菌之前，将铜绿假单胞菌菌液经高渗甘油(包括1M、2M、3M甘油)预处理与等渗(0.9％NaCl)预处理相比，铜绿假单胞菌的死亡率能分别提高3、4和5个以上数量级。类似的，采用其他氨基糖苷抗生素(庆大霉素,链霉素,卡那霉素)灭菌，将铜绿假单胞菌菌液经高渗甘油预处理后，其杀菌效率和等渗预处理相比，均有不同程度的提高。
如图4所示，在同样的渗透压下，铜绿假单胞菌菌液经高渗NaCl溶液及等渗甘油预处理后，并没有明显增强杀菌效果的作用。可见，本发明将细菌采用高渗甘油溶液预处理的方法可以大幅度提高氨基糖苷抗生素的杀菌效率，有效降低病原菌产生耐药的风险，同时在达到同样治疗效果的前提下，减少用药量和给药时间，降低其副作用。

Claims (5)

1.提高氨基糖苷类抗生素杀菌效率的菌液预处理方法，其特征在于：将待灭细菌或含有待灭细菌的液体采用浓度为1-3M的高渗甘油溶液进行预处理1-5min，得到预处理菌液，在所得预处理菌液中加入氨基糖苷类抗生素处理所述待灭细菌，处理时间为1-5min。
2.根据权利要求1所述的提高氨基糖苷类抗生素杀菌效率的菌液预处理方法，其特征在于：所述细菌为革兰氏阴性菌。
3.根据权利要求2所述的提高氨基糖苷类抗生素杀菌效率的菌液预处理方法，其特征在于：所述革兰氏阴性菌为大肠杆菌或铜绿假单胞菌。
4.根据权利要求1所述的提高氨基糖苷类抗生素杀菌效率的菌液预处理方法，其特征在于：所述氨基糖苷抗生素为妥布霉素、庆大霉素、链霉素、卡那霉素、新霉素、阿米卡星、安普霉素、达苄霉素、奈替米星或西索米星。
5.根据权利要求1所述的提高氨基糖苷类抗生素杀菌效率的菌液预处理方法，其特征在于：预处理菌液和氨基糖苷类抗生素的混合物中，所述氨基糖苷类抗生素的浓度为25-200 µg/ml。
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