CN109336948A - 新型有机磷多肽缩合剂在多肽合成中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新型有机磷多肽缩合剂在多肽合成中的应用，属于多肽合成技术领域。本发明的技术方案要点为：新型有机磷多肽缩合剂在多肽合成中的应用，该新型有机磷多肽缩合剂为1‑(二乙氧基磷酰氧基)‑1,2,3‑苯并三嗪‑4‑酮，其结构式为

Description

新型有机磷多肽缩合剂在多肽合成中的应用
技术领域
本发明属于多肽合成技术领域，具体涉及新型有机磷多肽缩合剂在多肽合成中的应用。
背景技术
蛋白质在细胞的发育、生长、代谢等过程中发挥着十分重要的作用。肽是蛋白质结构中重要的组成部分。相对于蛋白质，肽在生物体中的作用也很重要，它影响着生物体内许多重要的生理功能，比如可以作为神经递质、神经调节因子和激素，参与受体介导的信号传导。
多肽合成的方法分为酶促法和化学法。作为形成肽键的一种方法，酶促合成有其独特的优点。由于酶的专一性，对氨基酸的侧链官能团无需保护，酶促合成是立体专一性的，不会发生消旋的现象，酶促合成还具有可以在水溶液中进行的优点。但是，酶促法还不太成熟，尚未达到一般应用的程度，仍需进一步的研究。目前在多肽化学法合成中，主要采用羧基活化法来完成接肽反应，最早使用的是将氨基酸活化为酰氯、叠氮、对称酸酐以及混合酸酐的方法，但是由于这些条件下存在氨基酸消旋、反应试剂危险和制备复杂等缺点，逐渐被后来的肽缩合试剂法取代。
理想的多肽缩合剂应该具有制备方便、活性高、无消旋及副反应少等特点。目前使用的多肽缩合剂按照其结构可分为二亚胺型、磷正离子型和脲正离子型。第一个多肽缩合剂是于1955年开发出来的N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)(J.Am.Chem.Soc.,1955,77:1067.)。但是该多肽缩合剂在反应中生成的N,N'-二环己基脲(DCU)在大多数有机溶剂中溶解度很小，很难除尽。自1975年，Castro等人设计合成了第一个基于HOBt的磷正离子型缩合剂BOP以来，1-羟基苯并三唑HOBt为活化酯的磷正离子和碳正离子型肽缩合剂迅速发展，再后来这种以3-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮衍生化的碳正离子肽缩合剂N,N,N',N'-四甲基-O-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)脲四氟硼酸盐(TDBTU)(OrganicSynthesis,1-3,2013；WO2005007634；Tetrahedron Letters,1989,30(15),1927-1930.)也得到了制备和应用。2014年，专利(ZL 20141010745.2)报道了3-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮的同分异构体，1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮的制备方法，并应用在肽缩合中(ZL 201410107410.6)。有机磷缩合剂也是很重要的一种，基于3-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮的有机磷缩合剂主要有3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮和3-(2'-氧-1',3',2'-二氧杂磷杂环己烷基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮(DOPBT)。DOPBT的缺点是溶解性能差，只有在DMF中才能更好地溶解，限制了它的应用。目前，基于1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮的有机磷肽缩合剂合成及应用尚未见相关报道。
发明内容
本发明的目的是提供了新型有机磷多肽缩合剂在多肽合成中的应用。
本发明为实现上述目的采用如下技术方案，新型有机磷多肽缩合剂在多肽合成中的应用，其特征在于：该新型有机磷多肽缩合剂为1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮，其结构式为
本发明所述的新型有机磷多肽缩合剂在多肽合成中的应用，其特征在于具体过程为：在有机溶剂中加入N-端保护的氨基酸或多肽片段、C-端保护的氨基酸或多肽片段、有机碱和有机磷多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮，于-5～30℃搅拌反应合成目标产物多肽，其中有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺，有机碱为二异丙基乙胺、三乙胺、DBU或碳酸钾。
进一步优选，所述N-端保护的氨基酸或多肽片段为Cbz-Phe-OH、Cbz-Val-OH或Cbz-Ala-OH，所述C-端保护的氨基酸或多肽片段为H2N-Leu-OMe·HCl、H2N-Val-OMe·HCl、H2N-Ala-OMe·HCl、H2N-Phe-OMe·HCl或H2N-Gly-OEt·HCl。
进一步优选，所述N-端保护的氨基酸或多肽片段、C-端保护的氨基酸或多肽片段、有机碱与有机磷缩合剂的1:1:1-2:1-2。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果：使用新型有机磷多肽缩合剂合成的产物用Young test方法进行测试，没有观察到氨基酸的消旋，进一步表明新型有机磷多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮能够很好地抑制缩合过程中氨基酸的消旋。
具体实施方式
通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
以Cbz-Phe-OH和H2N-Leu-OMe·HCl缩合生成Z-Phe-Leu-OMe为例(实施例1～5)。
实施例1
Z-Phe-Leu-OMe的合成
取10mmol Cbz-Phe-OH和10mmol H2N-Leu-OMe·HCl置于250mL圆底烧瓶，再加入50mL二氯甲烷、10mmol二异丙基乙胺和10mmol有机磷多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮，于-5℃搅拌反应，反应结束后依次用水(100mL)、1mol/L的HCl溶液(100mL)、饱和Na2CO3溶液(100mL)和饱和食盐水溶液(100mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥过夜，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得到粗产品，精制后得白色固体4.26g，产率为95.1％，纯度为98.5％。MS(ESI,m/z):449.2[M+Na]+。
实施例2
Z-Phe-Leu-OMe的合成
取10mmol Cbz-Phe-OH和10mmol H2N-Leu-OMe·HCl置于250mL圆底烧瓶，再加入50mL三氯甲烷、20mmol二异丙基乙胺和20mmol有机磷多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮，于30℃搅拌反应，反应结束后依次用水(100mL)、1mol/L HCl溶液(100mL)、饱和Na2CO3溶液(100mL)和饱和食盐水溶液(100mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥过夜，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得到粗产品，粗品精制后得白色固体4.12g，产率为92.0％，纯度为99.0％。
实施例3
Z-Phe-Leu-OMe的合成
取10mmol Cbz-Phe-OH和10mmol H2N-Leu-OMe·HCl置于250mL圆底烧瓶，再加入50mL四氢呋喃、10mmol三乙胺和20mmol有机磷多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮，于0℃搅拌反应，反应结束后依次用水(100mL)、1mol/L HCl溶液(100mL)、饱和Na2CO3溶液(100mL)和饱和食盐水溶液(100mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥过夜，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得到粗产品，粗品精制后得白色固体4.29g，产率为95.8％，纯度为99.5％。
实施例4
Z-Phe-Leu-OMe的合成
取10mmol Cbz-Phe-OH和10mmol H2N-Leu-OMe·HCl置于250mL圆底烧瓶，再加入50mL N,N-二甲基甲酰胺、20mmol DBU和20mmol有机磷多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮，于0℃搅拌反应，反应结束后依次用水(100mL)、1mol/L HCl溶液(100mL)、饱和Na2CO3溶液(100mL)和饱和食盐水溶液(100mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥过夜，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得到粗产品，粗品精制后得白色固体4.15g，产率为92.6％，纯度为99.2％。
实施例5
Z-Phe-Leu-OMe的合成
取10mmol Cbz-Phe-OH和10mmol H2N-Leu-OMe·HCl置于250mL圆底烧瓶，再加入50mL二氯甲烷、15mmol碳酸钾和15mmol有机磷多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮，于3℃搅拌反应，反应结束后依次用水(100mL)、1mol/L HCl溶液(100mL)、饱和Na2CO3溶液(100mL)和饱和食盐水溶液(100mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥过夜，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得到粗产品，粗品精制后得白色固体4.30g，产率为96.0％，纯度为99.5％。
实施例6
Z-Val-Val-OMe
取5mmol Cbz-Val-OH和5mmol H2N-Val-OMe·HCl置于100mL圆底烧瓶，再加入25mL二氯甲烷、10mmol三乙胺和10mmol有机磷多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮，于0℃搅拌反应，反应结束后依次用水(10mL)、1mol/L HCl溶液(10mL)、饱和Na2CO3溶液(10mL)和饱和食盐水溶液(10mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥过夜，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得到粗产品，粗品精制后得白色固体1.9g，收率为98.0％，纯度为99.5％。MS(ESI,m/z):387.2[M+Na]+。
实施例7
Z-Ala-Ala-OMe
取2mmol Cbz-Ala-OH和2mmol H2N-Ala-OMe·HCl置于50mL圆底烧瓶，再加入50mL二氯甲烷、2mmol三乙胺和4mmol有机磷多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮，于0℃搅拌反应，反应结束后依次用水(10mL)、1mol/L HCl溶液(10mL)、饱和Na2CO3溶液(10mL)和饱和食盐水溶液(10mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥过夜，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得到粗产品，粗品精制后得白色固体0.63g，产率为96％，纯度为99.5％。MS(ESI,m/z):331.2(M+Na]十。
实施例8
Z-Ala-Phe-OMe
取5mmol Cbz-Ala-OH和5mmol H2N-Phe-OMe·HCl置于100mL圆底烧瓶，再加入25mL二氯甲烷、10mmol三乙胺和5mmol有机磷多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮，于0℃搅拌反应，反应结束后依次用水(10mL)、1mol/L HCl溶液(10mL)、饱和Na2CO3溶液(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥过夜，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得到粗产品，粗品精制后得白色固体1.98g，收率为97.5％，纯度为99.4％。MS(ESI):407.2[M+Na]十。
实施例9
Z-Ala-Val-OMe
取10mmol Cbz-Ala-OH和10mmol H2N-Val-OMe·HCl置于25mL圆底烧瓶，再加入50mL三氯甲烷、10mmol三乙胺，12mmol有机磷多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮，于0℃搅拌反应，反应结束后依次用水(10mL)、1mol/L HCl溶液(10mL)、饱和Na2CO3溶液(10mL)和饱和食盐水溶液(10mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥过夜，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得到粗产品，粗品精制后得白色固体3.40g，收率为95.0％，纯度为99.6％。MS(ESI):359.2[M+Na]十。
实施例10
Z-Ala-Gly-OEt
取5mmol Cbz-Ala-OH和5mmol H2N-Gly-OEt·HCl置于100mL圆底烧瓶，再加入50mL三氯甲烷、5mmol三乙胺和10mmol有机磷多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮，于0℃搅拌反应，反应结束后依次用水(10mL)、1mol/L HCl溶液(10mL)、饱和Na2CO3溶液(10mL)和饱和食盐水溶液(10mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥过夜，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得到粗产品，粗品精制后得白色固体1.62g，收率为98.0％，纯度为99.4％。MS(ESI):331.2[M+Na]+。
实施例11
Z-Phe-Gly-OEt
取10mmol Cbz-Phe-OH和10mmol H2N-Gly-OEt·HCl置于250mL圆底烧瓶，再加入50mL N,N-二甲基甲酰胺、20mmol DBU和20mmol有机磷多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮，于0℃搅拌反应，反应结束后依次用水(100mL)、1mol/L HCl溶液(100mL)、饱和Na2CO3溶液(100mL)和饱和食盐水溶液(100mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥过夜，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得到粗产品，粗品精制后得白色固体3.87g，收率为95.0％，纯度为99.3％。MS(ESI):407.2[M+Na]十。
实施例1～11中使用有机磷多肽缩合剂合成的目标产物用Young test方法进行测试，没有观察到氨基酸的消旋，进一步表明所使用的新型有机磷多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮能够很好地抑制缩合过程中氨基酸的消旋。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (4)

1.新型有机磷多肽缩合剂在多肽合成中的应用，其特征在于：该新型有机磷多肽缩合剂为1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮，其结构式为
2.根据权利要求1所述的新型有机磷多肽缩合剂在多肽合成中的应用，其特征在于具体过程为：在有机溶剂中加入N-端保护的氨基酸或多肽片段、C-端保护的氨基酸或多肽片段、有机碱和有机磷多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮，于-5～30℃搅拌反应合成目标产物多肽，其中有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺，有机碱为二异丙基乙胺、三乙胺、DBU或碳酸钾。
3.根据权利要求2所述的新型有机磷多肽缩合剂在多肽合成中的应用，其特征在于：所述N-端保护的氨基酸或多肽片段为Cbz-Phe-OH、Cbz-Val-OH或Cbz-Ala-OH，所述C-端保护的氨基酸或多肽片段为H2N-Leu-OMe·HCl、H2N-Val-OMe·HCl、H2N-Ala-OMe·HCl、H2N-Phe-OMe·HCl或H2N-Gly-OEt·HCl。
4.根据权利要求2所述的新型有机磷多肽缩合剂在多肽合成中的应用，其特征在于：所述N-端保护的氨基酸或多肽片段、C-端保护的氨基酸或多肽片段、有机碱与有机磷缩合剂的1:1:1-2:1-2。
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