CN109310778A - 生物相容性腹膜透析液 - Google Patents

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Abstract

本发明的生物相容性腹膜透析液是包含含有艾考糊精的酸性的第一液和含有pH调节剂的第二液、且经灭菌的生物相容性腹膜透析液，其中，将灭菌后的第一液和灭菌后的第二液混合后的pH为6.0～7.5。

Description

生物相容性腹膜透析液
技术领域
本发明涉及施予时的pH为中性、且含有艾考糊精、并具有优异的生物相容性的腹膜透析液。
背景技术
作为肾功能衰竭的对症疗法之一的腹膜透析疗法，与利用人工肾脏进行的透析疗法相比，装置和器械的规模不会很大，时间上的约束也少。因此，作为家庭医疗之一受到关注。目前所用的多数腹膜透析液使用葡萄糖作为渗透压物质。葡萄糖具有比较安全且廉价的优点。但是，由于分子量小，所以从腹膜被迅速吸收，无法获得持续的脱水效果。根据以上情况，对在长时间贮存时能够维持超滤的可代替葡萄糖的渗透压物质进行了探索。发现了作为葡萄糖聚合物的艾考糊精适合于腹膜透析液。
艾考糊精的分子量大，因此不会经由腹膜被迅速吸收。艾考糊精主要作为胶体渗透压物质发挥作用，能够在维持与血浆之间的浸透压的同时获得脱水效果。目前，为了防止艾考糊精的分解·着色，使用艾考糊精的腹膜透析液以使药液的pH在5.0～5.5范围内的方式进行配方。
根据最近的研究，有报道称，如上所述的pH的腹膜透析液会实质性地降低腹腔巨噬细胞的免疫防御机制，针对细菌的进入而使腹膜炎的危险性增大。另外，也有在连续腹膜透析疗法导入时发热·腹痛延绵不止、或在注射透析液时引起腹痛的报道。此外，还报道了pH为5.0～5.5的腹膜透析液对培养腹膜间皮细胞的抑制性明显较高。
然而，腹膜透析液的pH会对艾考糊精的稳定性造成较大影响。增大腹膜透析液的pH时，在制造时、保存时由艾考糊精生成葡萄糖。由于生成的葡萄糖的劣化而导致腹膜透析液着色，产品价值显著降低。也即，5-羟甲基糠醛(其为葡萄糖的主要分解产物)的指标即284nm的吸光度经时性增加。另外，增大腹膜透析液的pH时，3-脱氧葡糖醛酮(其为葡萄糖的主要分解产物)的指标即228nm的吸光度也依赖于pH而增加。
因此，作为保持抑制艾考糊精的分解·着色的状态而增大腹膜透析液的pH的方法，开发了直到使用时为止将艾考糊精和pH高的药液成分分开收纳、在即将使用前无菌混合的制剂(专利文献1：日本特开2010-150281(WO2004-058277))。
但是，近年来，对腹膜透析液的稳定性、腹膜透析液的安全性的要求越来越高，希望出现与迄今为止相比pH为更不易对人体造成不利影响的生理性pH、且对由艾考糊精生成的葡萄糖分解产物、着色进行更加良好地抑制、并且具有优异的生物相容性的腹膜透析液。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2010-150281(WO2004-058277)
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的课题在于，提供能够最大限度地提高艾考糊精在加热灭菌及其后的保存中的稳定性、且pH接近生理范围、具有优异的生物相容性的腹膜透析液。
用于解决课题的手段
上述课题通过以下的本发明实现。
本发明的生物相容性腹膜透析液是包含含有艾考糊精的酸性的第一液和含有pH调节剂的第二液、且经灭菌的生物相容性腹膜透析液，其中，将灭菌后的第一液和灭菌后的第二液混合后的pH为6.0～7.5，并且纤维化、血管生成、上皮间质转化的生物标志物的表达少。
附图说明
[图1]图1为收纳有本发明的透析液的医疗用袋体的主视图。
具体实施方式
以下，对本发明的腹膜透析液进行详细的说明。
本发明的腹膜透析液为二液型腹膜透析液，其包含主要含有艾考糊精的第一液、和不含艾考糊精、且为中性区域到碱性区域的第二液，在即将使用前将第一液及第二液临用混合。此外，对于腹膜透析液而言，第一液及第二液的混合后的pH为6.0～7.5，优选为6.2～6.8。
本发明的腹膜透析液中，第一液的艾考糊精的含量为76.0～94.0g/L，优选为84.0～94.0g/L。艾考糊精的含量小于76.0g/L的情况下，存在第一液与第二液混合后的腹膜透析中不发生脱水、无法期待适当的透析的可能性。另外，第一液中含有的艾考糊精的含量大于94.0g/L的情况下，由艾考糊精生成的葡萄糖分解产物的量增多，不优选。由此，能够适当地抑制加热灭菌及其后的保存中的由艾考糊精生成的葡萄糖分解产物，能够实现稳定且保存性优异的生物相容性腹膜透析液。
第一液的氯化钠的含量为1.89～2.37g/L，优选为2.00～2.37g/L。氯化钠是出于调节渗透压的目的而配合的，第一液中的氯化钠的含量大于2.37g/L时，由艾考糊精生成的葡萄糖分解产物的量增多、无法实现生物相容性优异的腹膜透析液，因而不优选。
本发明的腹膜透析液中，从抑制由艾考糊精生成的葡萄糖分解产物的观点考虑，第一液不含有乳酸、乳酸钠、氢氧化钠等pH调节剂。此外，第一液不含有钾及其盐、镁及其盐。
本发明的腹膜透析液中，灭菌后的第一液的pH为酸性区域，具体而言，优选为pH4.0～6.5的范围，更优选为pH4.0～6.0的范围。pH小于4.0的情况下，由艾考糊精生成的葡萄糖分解产物即5-羟甲基糠醛的量增多，因此无法实现生物相容性腹膜透析液，因而不优选。
本发明的腹膜透析液中，灭菌后的第二液为中性区域至碱性区域，具体而言，优选为pH6.0～8.0的范围，更优选为pH6.2～7.2的范围。pH小于6.0及大于8.0时，混合后的pH不会成为6.0～7.5，无法实现腹膜的纤维化、血管生成、上皮间质转化的生物标志物的表达量少的生物相容性腹膜透析液，因而不优选。
本发明的腹膜透析液中，灭菌后的第一液及灭菌后的第二液的混合后(混合液)的pH为6.0～7.5。混合后(混合液)的pH小于6.0时，存在巨噬细胞的免疫防御机制降低、对于腹膜间皮细胞的抑制性升高、腹膜的纤维化、血管生成、上皮间质转化的生物标志物的表达量增多的可能性。另外，混合后(混合液)的pH大于7.5时，担心会对生物体产生不利影响，无法实现生物相容性腹膜透析液，因而不优选。
本发明中，第二液含有pH调节剂。作为pH调节剂，可举出乳酸或乳酸盐。另外，作为乳酸盐，可举出乳酸钠等。
本发明中，第二液含有氯化钠、乳酸钠、氯化钙、及氯化镁中的至少一者。这些成分的量没有特别限定，含有与通常的腹膜透析液同样的量即可，优选的是，氯化钠为16.6～347.8g/L、乳酸钠为21.3～448.0g/L、氯化钙为1.22～25.7g/L、及氯化镁为0.24～5.10g/L。
本发明中，对于第二液而言，为了调节为碱性，也可在必要时使用氢氧化钠等碱性的pH调节剂进行pH调节。pH调节剂的添加量为将灭菌后的第一液及灭菌后的第二液混合后的腹膜透析液的pH调节为pH6.0～7.5的量。
从抑制由艾考糊精生成的葡萄糖分解产物的量的观点考虑，将上述成分配合到除了氯化钠以外不含艾考糊精的第二液中。
本发明的腹膜透析液中，将第一液和第二液分别填充·包装在聚丙烯制、聚氯乙烯制等的容器中，进行灭菌，在即将使用前将第一液和第二液无菌混合。
特别地，对于本发明的腹膜透析液而言，优选将第一液和第二液分开收纳在下述医疗用袋体内，所述医疗用袋体具有利用可打开的分隔机构将其内部分隔开而形成的第一室和第二室，所述第一室具有将医疗用袋体的内外连通的排出端口。此时，优选第一液收纳于第一室、第二液收纳于第二室。由此，即使在万一未将第一液和第二液混合而施予的情况下，也能够施予就渗透压而言比较安全的第一液。
另外，本发明的收纳有透析液的医疗用袋体(医疗用容器)1是包含软质袋体2和收纳于软质袋体2中的上述生物相容性腹膜透析液的、收纳有透析液的医疗用袋体。软质袋体2具有利用可打开的分隔机构将其内部分隔开而形成的第一室11和第二室12，第一室11具有将软质袋体2的内外连通的排出端口4，上述的第一液收纳于第一室11，上述的第二液收纳于第二室。
作为可打开的分隔机构，可举出在挤压第一室或第二室中的一者时、利用其收纳的第一液或第二液的液压而破裂的热封。由此，能够容易地进行第一液和第二液的混合。作为软质袋体2，具体而言，可举出Midpeliq(注册商标)(泰尔茂株式会社制)的容器。
本发明中，作为灭菌方法，可举出高压釜灭菌(高压蒸汽灭菌)，作为其条件，于110～130℃进行25～45分钟，优选于115～125℃进行30～40分钟。
本发明的腹膜透析液通常利用由聚丙烯-聚酰胺-聚丙烯形成的三层膜等透氧性的膜材料进行外包装。为了防止容器内的透析液变质，可以进一步利用非透氧性的膜材料进行外包装。
作为所述非透氧性的膜材料，可举出例如包含乙烯-乙烯醇共聚物膜、聚乙烯醇膜、聚偏二氯乙烯膜等作为中间层的三层层压膜(例如外层由聚酯膜、拉伸尼龙膜、拉伸聚丙烯膜等形成、内层由未拉伸聚丙烯膜形成的层压膜等)、包含铝层的层压膜(例如由聚酯膜-铝层-未拉伸聚丙烯膜形成的层压膜等)、包含无机质蒸镀膜的层压膜(例如由聚酯膜-硅蒸镀膜-未拉伸聚丙烯膜、拉伸尼龙膜-硅蒸镀膜-未拉伸聚丙烯膜、聚酯膜-铝蒸镀膜-未拉伸聚丙烯膜、氧化铝蒸镀聚酯膜-聚偏二氯乙烯膜-未拉伸聚丙烯膜形成的层压膜等)等。
作为收纳有透析液的医疗用袋体(医疗用容器)1，优选使用例如图1所示的医疗用袋体。
该实施例的医疗用袋体(医疗用容器)1具备软质袋体2，该软质袋体2中具备将内部划分成两部分的分隔机构(弱密封部)9。利用该分隔机构(弱密封部)9，将软质袋体2的内部划分成第一室11和第二室12。另外，医疗用袋体1具备与第一室11连通的排出端口4、和混注口3。此外，医疗用袋体1具备将软质袋体2的一个端部密封的第一密封部5(具体而言，形成于上部第一室11的上部的上部密封部5)、和将软质袋体2的另一端部密封的第二密封部6(具体而言，形成于第二室12的下部的下部密封部6)。另外，医疗用袋体1的侧部7及侧部8成为形成软质袋体2的片材的折返部。
另外，该实施例中，排出端口4设置在第一室11侧。同样地，混注口3也设置在第一室11侧。具体而言，排出端口4及混注口3固定于上部密封部5，从而能够与第一室11侧连通。另外，该实施例中，在排出端口4处液密地固定有端口部件41，所述端口部件41具备用于与管连接的连接部。另外，端口部件41具备可连通部件42，所述可连通部件42在非破裂状态下阻塞且通过破裂而连通。通过从医疗用袋体1的外侧将该可连通部件42折弯，端口部件41内与第一室11内连通，从而能够排出液体。并且，优选上述的第一液收纳于第一室11、上述的第二液收纳于第二室12。
分隔机构(弱密封部9)具备以下水平的密封强度：在液体填充于医疗用袋体1的状态下，通过用手指、手掌等挤压医疗用袋体1、或以拧绞一方的药剂室的方式握住医疗用袋体1等，从而能够将所述分隔机构剥离。通过将分隔机构(弱密封部9)开放(具体而言，剥离)，第一室11与第二室12连通，灭菌后的第一液及灭菌后的第二液得以混合。
软质袋体2由软质合成树脂形成。软质袋体2可使用例如通过吹胀成型法成型为筒状的软质袋体、利用T模法、吹塑成型法、干式层压法、热熔层压法、共挤出吹胀法、共挤出T模法、加热加压法等各种方法制造的软质袋体。
软质袋体2优选具有气体阻隔性。作为气体阻隔性的水平，水蒸气透过度优选为50g/m2·24hrs·40℃·90％RH以下，更优选为10g/m2·24hrs·40℃·90％RH以下，进一步优选为1g/m2·24hrs·40℃·90％RH以下。
以上，对本发明的腹膜透析液进行了详细的说明，但本发明并不限定于此，可以在不脱离本发明的主旨的范围内进行各种改良及变更。
实施例
以下，给出本发明的具体的实施例，更详细地说明本发明。需要说明的是，本发明并不限定于以下实施例。
(实施例1)
将150.0g的艾考糊精及3.745g的氯化钠溶解于1680mL的注射用水中，制备第一液。另外，将6.955g的氯化钠、8.960g的乳酸钠、0.5140g的氯化钙、及0.1016g的六水合氯化镁溶解于320mL的注射用水中，制备第二液。
作为软质袋体，准备聚丙烯制多室容器Midpeliq(注册商标)(泰尔茂株式会社制)。将第一液1680mL填充于上述多室容器的设置有排出端口的第一室，将第二液320mL填充于第二室。然后，将已填充液体的多室容器装入聚丙烯/尼龙/聚丙烯制的三边封袋(日文：三方袋)中，进行脱气包装。然后，用高压釜进行加热灭菌(121℃、30分钟)。
然后，测定灭菌后的第一液、第二液、及混合液(腹膜透析液)的pH。第一液的pH为4.9，第二液的pH为6.9，混合液的pH为6.5。将该混合液50mL供于实施腹膜的生物标志物定量的动物实验。
(实施例2)
将156.0g的艾考糊精及3.745g的氯化钠溶解于1680mL的注射用水中，制备第一液。另外，将6.955g的氯化钠、8.960g的乳酸钠、0.5140g的氯化钙、及0.1016g的六水合氯化镁溶解于320mL的注射用水中，制备第二液。在与实施例1同样的条件下，填充第一液840mL、第二液160mL，加热灭菌。测定灭菌后的第一液、第二液、及混合液(腹膜透析液)的pH。第一液的pH为4.8，第二液的pH为7.0，混合液的pH为6.4。
(实施例3)
将142.0g的艾考糊精及3.745g的氯化钠溶解于1680mL的注射用水中，制备第一液。另外，将6.955g的氯化钠、8.960g的乳酸钠、0.5140g的氯化钙、及0.1016g的六水合氯化镁溶解于320mL的注射用水中，制备第二液。在与实施例1同样的条件下，填充第一液1680mL、第二液320mL，加热灭菌。测定灭菌后的第一液、第二液、及混合液(腹膜透析液)的pH。第一液的pH为5.0，第二液的pH为6.9，混合液的pH为6.5。
(比较例1)
向实施例中第一液和第二液的混合液50mL中以95μL的比例添加1mol/L盐酸，制成溶液。这种情况下，pH为5.0。将该已调节为pH5.0的混合液供于实施腹膜的生物标志物定量的动物实验。
(比较例2)
将150.0g的艾考糊精及3.745g的氯化钠溶解于1680mL的注射用水中，用盐酸调节pH，制备第一液。另外，将6.955g的氯化钠、8.960g的乳酸钠、0.5140g的氯化钙、及0.1016g的六水合氯化镁溶解于320mL的注射用水中，制备第二液。在与实施例1同样的条件下，填充第一液1680mL、第二液320mL，加热灭菌。测定灭菌后的第一液、第二液、及混合液(腹膜透析液)的pH。第一液的pH为4.0，第二液的pH为7.0，混合液的pH为5.0。
(腹膜的生物标志物定量)
动物使用了大鼠(Crj：CD(SD)，7周龄，各组均为n＝4，雄性)。本实验中，向大鼠提供足量的饲料及水，并充分留心卫生环境，注意不引发由细菌感染导致的腹膜炎。将无菌制备的实施例或比较例的透析液预先加热至37℃，向腹腔内以每天1次、每次40mL/kg连续施予40天。在已麻醉的状态下施予透析液，注意不对大鼠造成痛苦。
各组均在施予开始后第41天采集壁侧腹膜，通过实时PCR(TaqMan probe法)进行腹膜的生物标志物表达量的定量。关于对象，选择CCN2/ctgf、TGF-β1、纤连蛋白、I型胶原蛋白作为纤维化的生物标志物，选择Tie2、VEGF作为血管生成的生物标志物，选择Snaill、Twistl作为上皮间质转化的生物标志物，选择GAPDH作为内源性对照的生物标志物，测定它们的表达量。
腹膜的各生物标志物的相对表达量(已利用作为内源性对照的生物标志物的GAPDH进行了校正)示于表1及表2。较之比较例1而言，实施例1的纤维化、血管生成、上皮间质转化的生物标志物的表达量少，生物相容性优异。这是无法根据以往技术预测的。
[表1]
[表2]
(经时变化试验)
对于实施例1、实施例2、实施例3及比较例2的第一液，测定了5-羟甲基糠醛(其为主要的葡萄糖分解产物)的指标即284nm的吸光度的经时性变化。将结果示于表3。需要说明的是，实施例1、实施例2、实施例3、及比较例2的腹膜透析液的保存在60℃的恒温槽中进行，并测定第一液的吸光度。
[表3]
天数 实施例1 实施例2 实施例3 比较例2
0天 0.162 0.172 0.152 0.185
7天 0.268 0.277 0.236 0.303
如表3所示的那样，比较例2的5-羟甲基糠醛(其为主要的葡萄糖分解产物)的指标即284nm的吸光度的经时性变化比实施例1、实施例2、及实施例3大。
本发明的腹膜透析液为包含酸性的第一液(其含有76.0～94.0g/L的艾考糊精及1.97～2.37g/L的氯化钠)和碱性的第二液(其含有碱性pH调节剂)、且经灭菌的腹膜透析液，其中，所述第一液不含pH调节剂，刚刚灭菌后的所述第一液的pH为4.0～6.5，灭菌后的所述第二液的pH为6.0～8.0，在灭菌后将第一液和第二液混合后的pH为6.0～7.5，通过以110～130℃、25～45分钟的灭菌条件进行灭菌，能够实现加热灭菌后、或者于60℃经过7天后5-羟甲基糠醛的生成仍然较少的生物相容性腹膜透析液。这是无法根据以往技术预测的。
产业上的可利用性
以上，如已详细说明的，本发明的腹膜透析液可作为生物相容性腹膜透析液在产业上进行利用，所述生物相容性腹膜透析液能使pH在生理范围内、并且最大限度地抑制加热灭菌及其后的保存中的由艾考糊精生成的葡萄糖分解产物、稳定性非常优异、腹膜的纤维化、血管生成、上皮间质转化的生物标志物的表达量少。
本发明的生物相容性腹膜透析液如下。
(1)生物相容性腹膜透析液，其特征在于，包含含有艾考糊精的酸性的第一液和含有pH调节剂的第二液、且经灭菌的生物相容性腹膜透析液，其中，将灭菌后的第一液和灭菌后的第二液混合后的pH为6.0～7.5，并且纤维化、血管生成、上皮间质转化的生物标志物的表达少。
本发明的腹膜透析液能够抑制腹膜透析液的228nm吸光度及经时性的284nm吸光度的增加，即，可大幅度抑制加热灭菌及其后的保存中的由艾考糊精生成的葡萄糖分解产物，稳定性优异，并且，腹膜的纤维化、血管生成、上皮间质转化的生物标志物的表达量少，生物相容性优异。
(2)如上述(1)所述的生物相容性腹膜透析液，其中，所述第一液含有76.0～94.0g/L的艾考糊精及1.89～2.37g/L的氯化钠、且不含pH调节剂，所述第二液含有pH调节剂，灭菌后的所述第一液的pH为4.0～6.5，灭菌后的所述第二液的pH为6.0～8.0，将灭菌后的第一液和灭菌后的第二液混合后的pH为6.0～7.5，所述第一液及所述第二液的灭菌的条件为110～130℃、25～45分钟的灭菌。
(3)如上述(1)或(2)所述的生物相容性腹膜透析，其中，所述第二液含有16.6～347.8g/L的氯化钠、21.3～448.0g/L的乳酸钠、1.22～25.7g/L的氯化钙、及0.24～5.10g/L的氯化镁中的至少一者。
收纳有本发明的透析液的医疗用袋体如下。
(4)收纳有透析液的医疗用袋体，其特征在于，其包含软质袋体、和收纳于所述软质袋体中的上述(1)至(3)中任一项所述的生物相容性腹膜透析液，其中，所述软质袋体具有利用可打开的分隔机构将其内部分隔开而形成的第一室和第二室，所述第一室具有将所述袋体的内外连通的排出端口，所述第一液收纳于所述第一室，所述第二液收纳于所述第二室。

Claims (4)

1.生物相容性腹膜透析液，其特征在于，其是包含含有艾考糊精的酸性的第一液和含有pH调节剂的第二液、且经灭菌的生物相容性腹膜透析液，其中，将灭菌后的第一液和灭菌后的第二液混合后的pH为6.0～7.5，并且纤维化、血管生成、上皮间质转化的生物标志物的表达少。
2.如权利要求1所述的生物相容性腹膜透析液，其中，所述第一液含有76.0～94.0g/L的艾考糊精及1.89～2.37g/L的氯化钠、且不含pH调节剂，所述第二液含有pH调节剂，灭菌后的所述第一液的pH为4.0～6.5，灭菌后的所述第二液的pH为6.0～8.0，将灭菌后的第一液和灭菌后的第二液混合后的pH为6.0～7.5，所述第一液及所述第二液的灭菌的条件为110～130℃、25～45分钟的灭菌。
3.如权利要求1或2所述的生物相容性腹膜透析液，其中，所述第二液含有16.6～347.8g/L的氯化钠、21.3～448.0g/L的乳酸钠、1.22～25.7g/L的氯化钙、及0.24～5.10g/L的氯化镁中的至少一者。
4.收纳有透析液的医疗用袋体，其特征在于，其包含软质袋体、和收纳于所述软质袋体中的权利要求1至3中任一项所述的生物相容性腹膜透析液，其中，所述软质袋体具有利用可打开的分隔机构将其内部分隔开而形成的第一室和第二室，所述第一室具有将所述软质袋体的内外连通的排出端口，所述第一液收纳于所述第一室，所述第二液收纳于所述第二室。
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