JPWO2017213256A1 - 生体適合性腹膜透析液 - Google Patents
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Abstract
本発明の生体適合性腹膜透析液は、イコデキストリンを含有する酸性の第１液と、ｐＨ調整剤を含有する第２液とからなる滅菌された生体適合性腹膜透析液であって、滅菌後の第１液と滅菌後の第２液を混合した後のｐＨが６．０〜７．５である。
Description
本発明は、投与時のｐＨが中性で、イコデキストリンを含有し、優れた生体適合性を有する腹膜透析液に関する。
腎不全の対症療法の１つである腹膜透析療法は、人工腎臓によって行われる透析療法に比して装置や器具が大がかりとならず、時間的な拘束も少ない。このため、在宅医療の一つとして注目されている。現在使用されている多くの腹膜透析液は、浸透圧物質としてブドウ糖を使用している。ブドウ糖は、比較的安全で、安価であるという利点を有する。しかし、分子量が小さいため、腹膜から急速に吸収され、持続的な除水効果が得られない。以上の状況から、長時間貯留時において限外濾過を維持できるブドウ糖に代わる浸透圧物質の探索が行われた。ブドウ糖ポリマーであるイコデキストリンが腹膜透析液に適することが見出されている。
イコデキストリンは、分子量が大きいため、腹膜を介して急速に吸収されることもない。イコデキストリンは、主として膠質浸透圧物質として作用し、血漿との浸透圧を維持しながら除水効果を得ることが可能である。現在、イコデキストリンを使用している腹膜透析液は、イコデキストリンの分解・着色を防止するため、薬液がｐＨ５．０〜５．５の範囲になるように処方される。
最近の研究によると、このようなｐＨの腹膜透析液は、腹腔マクロファージの免疫防御機構を実質的に低下させてしまい、細菌の進入に対して腹膜炎の危険性を増大させることが報告されている。また、連続腹膜透析療法導入時に発熱・腹痛が遷延したり、透析液の注液時に腹痛が起こるとの報告もある。さらに、ｐＨが５．０〜５．５の腹膜透析液は、培養腹膜中皮細胞への障害性が著しく高いことが報告されている。
しかしながら、腹膜透析液のｐＨは、イコデキストリンの安定性に大きな影響を与えている。腹膜透析液のｐＨを高くすると、製造時や保管時にイコデキストリンからブドウ糖が生じる。生じたブドウ糖の劣化により腹膜透析液が着色してしまい、製品価値が著しく低下してしまう。すなわち、ブドウ糖の主たる分解生成物である５−ヒドロキシメチルフルフラールの指標である２８４ｎｍの吸光度が、継時的に増加してしまう。また、腹膜透析液のｐＨを高くすると、ｐＨに依存してブドウ糖の主たる分解生成物である３−デオキシグルコソンの指標である２２８ｎｍの吸光度も増加してしまう。
そこで、イコデキストリンの分解・着色を抑制したまま、腹膜透析液のｐＨを高くする方法として、イコデキストリンと、ｐＨの高い薬液成分とを使用時まで別々に収容し、使用直前に無菌的に混合する製剤が開発されている（特許文献１：特開２０１０−１５０２８１（ＷＯ２００４−０５８２７７））。
しかしながら、腹膜透析液の安定性や、腹膜透析液の安全性に対する要求は、近年、ますます高次元になっており、これまでより人体に悪影響を与えない生理的なｐＨで、かつ、これまでよりイコデキストリンから生じるブドウ糖分解生成物や着色を好適に抑制し、優れた生体適合性を有する腹膜透析液の出現が望まれている。
本発明は、加熱滅菌およびその後の保管中のイコデキストリンの安定性を最大限に向上し、かつ、ｐＨが生理的な領域に近く、優れた生体適合性を有する腹膜透析液を提供することにある。
上記の課題は、以下の本発明により達成される。
本発明の生体適合性腹膜透析液は、イコデキストリンを含有する酸性の第１液と、ｐＨ調整剤を含有する第２液とからなる滅菌された生体適合性腹膜透析液であって、滅菌された第１液と滅菌された第２液を混合した後のｐＨが６．０〜７．５であり、線維化、血管新生、上皮間葉転換のバイオマーカーの発現が少ない生体適合性腹膜透析液である。
本発明の生体適合性腹膜透析液は、イコデキストリンを含有する酸性の第１液と、ｐＨ調整剤を含有する第２液とからなる滅菌された生体適合性腹膜透析液であって、滅菌された第１液と滅菌された第２液を混合した後のｐＨが６．０〜７．５であり、線維化、血管新生、上皮間葉転換のバイオマーカーの発現が少ない生体適合性腹膜透析液である。
以下、本発明の腹膜透析液について、詳細に説明する。
本発明の腹膜透析液は、主としてイコデキストリンを含有する第１液と、イコデキストリンを含有せず、中性領域からアルカリ性領域の第２液とからなり、使用直前に第１液および第２液を用事混合する２液型の腹膜透析液である。さらに、第１液および第２液の混合後のｐＨが６．０〜７．５、好ましくは６．２〜６．８の腹膜透析液である。
本発明の腹膜透析液は、主としてイコデキストリンを含有する第１液と、イコデキストリンを含有せず、中性領域からアルカリ性領域の第２液とからなり、使用直前に第１液および第２液を用事混合する２液型の腹膜透析液である。さらに、第１液および第２液の混合後のｐＨが６．０〜７．５、好ましくは６．２〜６．８の腹膜透析液である。
本発明の腹膜透析液において、第１液のイコデキストリンの含有量は、７６．０〜９４．０ｇ／Ｌ、好ましくは、８４．０〜９４．０ｇ／Ｌである。イコデキストリンの含有量が７６．０ｇ／Ｌ未満の場合、第１液と第２液を混合した後の腹膜透析において、除水が起きず適切な透析が期待できない可能性がある。また、第１液に含まれるイコデキストリンの含有量が９４．０ｇ／Ｌを超える場合、イコデキストリンから生じるブドウ糖分解生成物の量が多くなり好ましくない。これにより、加熱滅菌およびその後の保管中のイコデキストリンから生じるブドウ糖分解生成物を好適に抑制することができ、安定で保存性に優れた生体適合性腹膜透析液が実現できる。
第１液の塩化ナトリウムの含有量は、１．８９〜２．３７ｇ／Ｌ、好ましくは、２．００〜２．３７ｇ／Ｌである。塩化ナトリウムは、浸透圧を調整する目的で配合され、第１液の塩化ナトリウムの含有量が２．３７ｇ／Ｌを超えると、イコデキストリンから生じるブドウ糖分解生成物の量が多くなり、生体適合性に優れる腹膜透析液が実現できないため、好ましくない。
本発明の腹膜透析液において、第１液は、イコデキストリンから生じるブドウ糖分解生成物を抑制する観点から、乳酸、乳酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどのｐＨ調整剤を含まないものとなっている。さらに、第１液は、カリウムおよびその塩、マグネシウムおよびその塩を含まないものとなっている。
本発明の腹膜透析液において、滅菌後の第１液のｐＨは、酸性領域であり、具体的には、ｐＨ４．０〜６．５の範囲が好ましく、ｐＨ４．０〜６．０の範囲がより好ましい。ｐＨが４．０未満の場合、イコデキストリンから生じるブドウ糖分解生成物である５−ヒドロキシメチルフルフラールの量が多くなるため、生体適合性腹膜透析液が実現できないため、好ましくない。
本発明の腹膜透析液において、滅菌後の第２液は、中性領域からアルカリ性領域であり、具体的には、ｐＨ６．０〜８．０の範囲が好ましく、ｐＨ６．２〜７．２の範囲がより好ましい。ｐＨが６．０未満および８．０を超えると、混合後のｐＨが６．０〜７．５にならず、腹膜における線維化、血管新生、上皮間葉転換のバイオマーカーの発現量が少ない生体適合性腹膜透析液が実現できないため、好ましくない。
本発明の腹膜透析液において、滅菌後の第１液および滅菌後の第２液の混合後（混合液）のｐＨが６．０〜７．５となっている。混合後（混合液）のｐＨが６．０未満では、マクロファージの免疫防御機構の低下や、腹膜中皮細胞への障害性が高く、腹膜における線維化、血管新生、上皮間葉転換のバイオマーカーの発現量が増える可能性がある。また、混合後（混合液）のｐＨが、７．５を超えると、生体に対する悪影響が懸念され、生体適合性腹膜透析液が実現できないため、好ましくない。
本発明において、第２液は、ｐＨ調整剤を含有する。ｐＨ調整剤としては、乳酸又は乳酸塩があげられる。また、乳酸塩としては、乳酸ナトリウムなどがあげられる。
本発明において、第２液は、塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化カルシウム、および塩化マグネシウムの少なくとも一つを含有する。これらの成分の量は、特に限定はなく、通常の腹膜透析液と同様の量が含まれていればよく、好ましくは、塩化ナトリウムが１６．６〜３４７．８ｇ／Ｌ、乳酸ナトリウムが２１．３〜４４８．０ｇ／Ｌ、塩化カルシウムが１．２２〜２５．７ｇ／Ｌ、および塩化マグネシウムが０．２４〜５．１０ｇ／Ｌである。
本発明において、第２液は、アルカリ性に調整するため、必要があれば水酸化ナトリウム等のアルカリ性のｐＨ調整剤を用いてｐＨ調製を行っても良い。ｐＨ調整剤の添加量は、滅菌後の第１液および滅菌後の第２液を混合した後腹膜透析液のｐＨをｐＨ６．０〜７．５に調整する量である。
これらの成分は、イコデキストリンから生じるブドウ糖分解生成物の量を抑制する観点から、塩化ナトリウム以外はイコデキストリンを含まない第２液に配合する。
これらの成分は、イコデキストリンから生じるブドウ糖分解生成物の量を抑制する観点から、塩化ナトリウム以外はイコデキストリンを含まない第２液に配合する。
本発明の腹膜透析液は、第１液と第２液とが、別々に、ポリプロピレン製やポリ塩化ビニル製等の容器に充填・包装され、滅菌され、使用直前に、第１液と第２液とが無菌的に混合される。
特に、本発明の腹膜透析液は、医療用袋体であって、その内部を開放可能な仕切手段によって分離されることにより形成される第１室と第２室とを有し、第１室には医療用袋体の内外を連通する排出ポートを有するものに、第１液と第２液とを分離して収納されることが好ましい。このとき、第１液は第１室に、第２液は第２室に収納することが好ましい。これによって、万が一、第１液と第２液とを混合せずに投与してしまった場合にも、浸透圧的に比較的安全な第１液の投与を投与することができる。
また、本発明の透析液を収納した医療用袋体（医療用容器）１は、軟質袋体２と、軟質袋体２に収納された上述の生体適合性腹膜透析液とからなる透析液を収納した医療用袋体である。軟質袋体２は、その内部を開放可能な仕切手段によって分離されることにより形成された第１室１１と第２室１２とを有し、第１室１１は、軟質袋体２の内外を連通する排出ポート４を有し、上述の第１液は第１室１１に、上述の第２液は第２室に収納されている。
開放可能な仕切手段としては、第１室または第２室の一方を押圧した際に、その収納されている第１液または第２液の液圧で破断できるヒート・シールが挙げられる。これにより、第１液と第２液との混合を容易に行うことができる。軟質袋体２としては、具体的には、ミッドペリック（登録商標）（テルモ株式会社製）の容器があげられる。
本発明において、滅菌方法としては、オートクレーブ滅菌（高圧蒸気滅菌）が挙げられ、その条件としては、１１０〜１３０℃で２５〜４５分間、好ましくは、１１５〜１２５℃、３０〜４０分である。
本発明の腹膜透析液は、通常、ポリプロピレン−ポリアミド−ポリプロピレンからなる三層フィルムなどの酸素透過性の膜材で外包装される。容器内の透析液の変質を防止するために、さらに酸素非透過性の膜材で外包装してもよい。
前記酸素非透過性の膜材としては、たとえば、エチレン−ビニルアルコール共重合体フィルム、ポリビニルアルコールフィルム、ポリ塩化ビニリデンフィルムなどを中間層として含む３層ラミネートフィルム（たとえば外層がポリエステルフィルム、延伸ナイロンフィルム、延伸ポリプロピレンフィルムなどからなり、内層が未延伸ポリプロピレンフィルムからなるラミネートフィルムなど）、アルミニウム層を含むラミネートフィルム（たとえばポリエステルフィルム−アルミニウム層−未延伸ポリプロピレンフィルムからなるラミネートフィルムなど）、無機質蒸着フィルムを含むラミネートフィルム（たとえばポリエステルフィルム−ケイ素蒸着フィルム−未延伸ポリプロピレンフィルム、延伸ナイロンフィルム−ケイ素蒸着フィルム−未延伸ポリプロピレンフィルム、ポリエステルフィルム−アルミニウム蒸着フィルム−未延伸ポリプロピレンフィルム、アルミナ蒸着ポリエステルフィルム−ポリ塩化ビニリデンフィルム−未延伸ポリプロピレンフィルムからなるラミネートフィルムなど）などが挙げられる。
透析液を収納した医療用袋体（医療用容器）１としては、例えば、図１に示すようなものが好適に使用できる。
この実施例の医療用袋体（医療用容器）１は、軟質袋体２を備え、この軟質袋体２には、内部を２つに区画する仕切手段（弱シール部）９を備える。この仕切手段（弱シール部）９により、軟質袋体２の内部は、第１室１１と第２室１２に区画されている。また、医療用袋体１は、第１室１１と連通する排出ポート４と、混注口３を備えている。さらに、医療用袋体１は、軟質袋体２の一端部をシールする第１のシール部５（具体的には、上部第１室１１の上部に形成された上部シール部５）と、軟質袋体２の他端部をシールする第２のシール部６（具体的には、第２室１２の下部に形成された下部シール部６）を備える。また、医療用袋体１の側部７および側部８は、軟質袋体２を形成するシートの折り返し部となっている。
この実施例の医療用袋体（医療用容器）１は、軟質袋体２を備え、この軟質袋体２には、内部を２つに区画する仕切手段（弱シール部）９を備える。この仕切手段（弱シール部）９により、軟質袋体２の内部は、第１室１１と第２室１２に区画されている。また、医療用袋体１は、第１室１１と連通する排出ポート４と、混注口３を備えている。さらに、医療用袋体１は、軟質袋体２の一端部をシールする第１のシール部５（具体的には、上部第１室１１の上部に形成された上部シール部５）と、軟質袋体２の他端部をシールする第２のシール部６（具体的には、第２室１２の下部に形成された下部シール部６）を備える。また、医療用袋体１の側部７および側部８は、軟質袋体２を形成するシートの折り返し部となっている。
また、この実施例では、排出ポート４は、第１室１１側に設けられている。同様に、混注口３も第１室１１側に設けられている。具体的には、排出ポート４および混注口３は、上部シール部５に固定されており、第１室１１側と連通可能なものとなっている。また、この実施例では、排出ポート４には、チューブとの接続用コネクター部を備えるポート部材４１が液密に固定されている。また、ポート部材４１は、非破断状態では閉塞しており、破断により連通する連通可能部材４２を備えている。医療用袋体１の外側よりこの連通可能部材４２を折り曲げることにより、ポート部材４１内と第１室１１内が連通し、液体を排出可能となる。そして、上述した第１液は第１室１１に、上述した第２液は第２室１２に収納することが好ましい。
仕切手段（弱シール部９）は、医療用袋体１に液体が充填された状態において、医療用袋体１を指や掌等で押圧あるいは一方の薬剤室を絞るように掴んだりすること等により、剥離可能な程度のシール強度を備える。仕切手段（弱シール部９）を開放（具体的には、剥離）することにより、第１室１１と第２室１２は、連通し、滅菌後の第１液および滅菌後の第２液は、混合される。
軟質袋体２は、軟質合成樹脂により形成されている。軟質袋体２は、例えば、インフレーション成形法により筒状に成形されたもの、Ｔダイ法、ブロー成形法、ドライラミネート法、ホットメルトラミネート法、共押出インフレーション法、共押出Ｔダイ法、ホットプレス法等の種々の方法により製造されたものが使用できる。
軟質袋体２は、ガスバリヤー性を有することが好ましい。ガスバリヤー性の程度としては、水蒸気透過度が、５０ｇ／ｍ２・２４ｈｒｓ・４０℃・９０％ＲＨ以下であることが好ましく、より好ましくは１０ｇ／ｍ２・２４ｈｒｓ・４０℃・９０％ＲＨ以下であり、さらに好ましくは１ｇ／ｍ２・２４ｈｒｓ・４０℃・９０％ＲＨ以下である。
軟質袋体２は、ガスバリヤー性を有することが好ましい。ガスバリヤー性の程度としては、水蒸気透過度が、５０ｇ／ｍ２・２４ｈｒｓ・４０℃・９０％ＲＨ以下であることが好ましく、より好ましくは１０ｇ／ｍ２・２４ｈｒｓ・４０℃・９０％ＲＨ以下であり、さらに好ましくは１ｇ／ｍ２・２４ｈｒｓ・４０℃・９０％ＲＨ以下である。
以上、本発明の腹膜透析液について詳細に説明したが、本発明は、これに限定はされず、本発明の要旨を逸脱しない範囲において、各種の改良および変更を行ってもよい。
以下、本発明の具体的実施例を挙げ、本発明をより詳細に説明する。なお、本発明は、以下の実施例に限定されるものではない。
（実施例１）
１５０．０ｇのイコデキストリンおよび３．７４５ｇの塩化ナトリウムを１６８０ｍＬの注射用水に溶解し、第１液を調製した。また、６．９５５ｇの塩化ナトリウム、８．９６０ｇの乳酸ナトリウム、０．５１４０ｇの塩化カルシウム、および０．１０１６ｇの塩化マグネシウム・六水塩を３２０ｍＬの注射用水に溶解し、第２液を調製した。
１５０．０ｇのイコデキストリンおよび３．７４５ｇの塩化ナトリウムを１６８０ｍＬの注射用水に溶解し、第１液を調製した。また、６．９５５ｇの塩化ナトリウム、８．９６０ｇの乳酸ナトリウム、０．５１４０ｇの塩化カルシウム、および０．１０１６ｇの塩化マグネシウム・六水塩を３２０ｍＬの注射用水に溶解し、第２液を調製した。
軟質袋体として、ポリプロピレン製複室容器[ミッドペリック（登録商標）（テルモ株式会社製）を準備した。第１液１６８０ｍＬを、上記複室容器の排出ポートが設けられている第１室に充填し、第２液３２０ｍＬを第２室に充填した。そして、液体が充填された複室容器をポリプロピレン／ナイロン／ポリプロピレン製の三方袋に入れ、脱気包装した。その後、オートクレーブを用いて加熱滅菌（１２１℃、３０分）を行った。
そして、滅菌後の第１液、第２液、および混合液（腹膜透析液）のｐＨを測定した。第１液のｐＨは４．９、第２液のｐＨは６．９、混合液のｐＨは６．５であった。この混合液５０ｍＬを腹膜におけるバイオマーカー定量を実施する動物実験に供した。
（実施例２）
１５６．０ｇのイコデキストリンおよび３．７４５ｇの塩化ナトリウムを１６８０ｍＬの注射用水に溶解し、第１液を調製した。また、６．９５５ｇの塩化ナトリウム、８．９６０ｇの乳酸ナトリウム、０．５１４０ｇの塩化カルシウム、および０．１０１６ｇの塩化マグネシウム・六水塩を３２０ｍＬの注射用水に溶解し、第２液を調製した。第１液８４０ｍＬ、第２液１６０ｍＬを、実施例１と同様の条件で、充填、加熱滅菌した。滅菌後の第１液、第２液、および混合液（腹膜透析液）のｐＨを測定した。第１液のｐＨは４．８、第２液のｐＨは７．０、混合液のｐＨは６．４であった。
１５６．０ｇのイコデキストリンおよび３．７４５ｇの塩化ナトリウムを１６８０ｍＬの注射用水に溶解し、第１液を調製した。また、６．９５５ｇの塩化ナトリウム、８．９６０ｇの乳酸ナトリウム、０．５１４０ｇの塩化カルシウム、および０．１０１６ｇの塩化マグネシウム・六水塩を３２０ｍＬの注射用水に溶解し、第２液を調製した。第１液８４０ｍＬ、第２液１６０ｍＬを、実施例１と同様の条件で、充填、加熱滅菌した。滅菌後の第１液、第２液、および混合液（腹膜透析液）のｐＨを測定した。第１液のｐＨは４．８、第２液のｐＨは７．０、混合液のｐＨは６．４であった。
（実施例３）
１４２．０ｇのイコデキストリンおよび３．７４５ｇの塩化ナトリウムを１６８０ｍＬの注射用水に溶解し、第１液を調製した。また、６．９５５ｇの塩化ナトリウム、８．９６０ｇの乳酸ナトリウム、０．５１４０ｇの塩化カルシウム、および０．１０１６ｇの塩化マグネシウム・六水塩を３２０ｍＬの注射用水に溶解し、第２液を調製した。第１液１６８０ｍＬ、第２液３２０ｍＬを、実施例１と同様の条件で、充填、加熱滅菌した。滅菌後の第１液、第２液、および混合液（腹膜透析液）のｐＨを測定した。第１液のｐＨは５．０、第２液のｐＨは６．９、混合液のｐＨは６．５であった。
１４２．０ｇのイコデキストリンおよび３．７４５ｇの塩化ナトリウムを１６８０ｍＬの注射用水に溶解し、第１液を調製した。また、６．９５５ｇの塩化ナトリウム、８．９６０ｇの乳酸ナトリウム、０．５１４０ｇの塩化カルシウム、および０．１０１６ｇの塩化マグネシウム・六水塩を３２０ｍＬの注射用水に溶解し、第２液を調製した。第１液１６８０ｍＬ、第２液３２０ｍＬを、実施例１と同様の条件で、充填、加熱滅菌した。滅菌後の第１液、第２液、および混合液（腹膜透析液）のｐＨを測定した。第１液のｐＨは５．０、第２液のｐＨは６．９、混合液のｐＨは６．５であった。
（比較例１）
実施例において、第１液と第２液の混合液５０ｍＬに１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を９５μＬの割合で添加した溶液とした。この場合、ｐＨ５．０であった。このｐＨ５．０に調整した混合液を腹膜におけるバイオマーカー定量を実施する動物実験に供した。
実施例において、第１液と第２液の混合液５０ｍＬに１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を９５μＬの割合で添加した溶液とした。この場合、ｐＨ５．０であった。このｐＨ５．０に調整した混合液を腹膜におけるバイオマーカー定量を実施する動物実験に供した。
（比較例２）
１５０．０ｇのイコデキストリンおよび３．７４５ｇの塩化ナトリウムを１６８０ｍＬの注射用水に溶解し、塩酸でｐＨを調製し、第１液を調製した。また、６．９５５ｇの塩化ナトリウム、８．９６０ｇの乳酸ナトリウム、０．５１４０ｇの塩化カルシウム、および０．１０１６ｇの塩化マグネシウム・六水塩を３２０ｍＬの注射用水に溶解し、第２液を調製した。第１液１６８０ｍＬ、第２液３２０ｍＬを、実施例１と同様の条件で、充填、加熱滅菌した。滅菌後の第１液、第２液、および混合液（腹膜透析液）のｐＨを測定した。第１液のｐＨは４．０、第２液のｐＨは７．０、混合液のｐＨは５．０であった。
１５０．０ｇのイコデキストリンおよび３．７４５ｇの塩化ナトリウムを１６８０ｍＬの注射用水に溶解し、塩酸でｐＨを調製し、第１液を調製した。また、６．９５５ｇの塩化ナトリウム、８．９６０ｇの乳酸ナトリウム、０．５１４０ｇの塩化カルシウム、および０．１０１６ｇの塩化マグネシウム・六水塩を３２０ｍＬの注射用水に溶解し、第２液を調製した。第１液１６８０ｍＬ、第２液３２０ｍＬを、実施例１と同様の条件で、充填、加熱滅菌した。滅菌後の第１液、第２液、および混合液（腹膜透析液）のｐＨを測定した。第１液のｐＨは４．０、第２液のｐＨは７．０、混合液のｐＨは５．０であった。
（腹膜におけるバイオマーカー定量）
動物はラット（Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）、７週齡、各群ともｎ＝４、オス）を用いた。本実験中、ラットには餌および水を十分量供給し、衛生環境にも十分留意し、細菌感染による腹膜炎が起きないように注意した。無菌的に調製した実施例または比較例の透析液を、予め３７℃に加温して、１日１回、４０ｍＬ／ｋｇずつ腹腔内に４０日間連続で投与した。透析液の投与は麻酔させた状態で行い、ラットに苦痛を与えない様に配慮した。
動物はラット（Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）、７週齡、各群ともｎ＝４、オス）を用いた。本実験中、ラットには餌および水を十分量供給し、衛生環境にも十分留意し、細菌感染による腹膜炎が起きないように注意した。無菌的に調製した実施例または比較例の透析液を、予め３７℃に加温して、１日１回、４０ｍＬ／ｋｇずつ腹腔内に４０日間連続で投与した。透析液の投与は麻酔させた状態で行い、ラットに苦痛を与えない様に配慮した。
各群ともに投与開始後４１日目に壁側腹膜を採取し、リアルタイムＰＣＲ（ＴａｑＭａｎ ｐｒｏｂｅ法）にて、腹膜のバイオマーカー発現量の定量を行った。対象は、線維化のバイオマーカーとしてＣＣＮ２／ｃｔｇｆ、ＴＧＦ−β１、フィブロネクチン、コラーゲンＩ、血管新生のバイオマーカーとして、Ｔｉｅ２、ＶＥＧＦ、上皮間葉転換のバイオマーカーとしてＳｎａｉｌ１、Ｔｗｉｓｔ１、内在性コントロールのバイオマーカーとしてＧＡＰＤＨを選択して、その発現量を測定した。
内在性コントロールのバイオマーカーであるＧＡＰＤＨによって補正された腹膜における各バイオマーカーの相対発現量を表１及び表２に示した。実施例１は、比較例１より線維化、血管新生、上皮間葉転換のバイオマーカーの発現量が少なく、生体適合性に優れていた。このことは従来技術からは予測なし得なかったことである。
（経時変化試験）
実施例１、実施例２、実施例３および比較例２の第１液について、主たるブドウ糖分解生成物である５−ヒドロキシメチルフルフラールの指標である２８４ｎｍの吸光度の経時的な変化を測定した。結果を表３に示す。なお、実施例１、実施例２、実施例３、および比較例２の腹膜透析液の保管は６０℃の恒温槽中で行い、第１液の吸光度の測定を行った。
実施例１、実施例２、実施例３および比較例２の第１液について、主たるブドウ糖分解生成物である５−ヒドロキシメチルフルフラールの指標である２８４ｎｍの吸光度の経時的な変化を測定した。結果を表３に示す。なお、実施例１、実施例２、実施例３、および比較例２の腹膜透析液の保管は６０℃の恒温槽中で行い、第１液の吸光度の測定を行った。
表３に示されるように、比較例２は、主たるブドウ糖分解生成物である５−ヒドロキシメチルフルフラールの指標である２８４ｎｍの吸光度の経時的な変化が実施例１、実施例２、および実施例３より大きかった。
本発明の腹膜透析液は、７６．０〜９４．０ｇ／Ｌのイコデキストリンおよび１．９７〜２．３７ｇ／Ｌの塩化ナトリウムを含有する酸性の第１液と、アルカリ性ｐＨ調整剤を含有するアルカリ性の第２液とからなる滅菌された腹膜透析液であって、前記第１液には、ｐＨ調整剤を含有せず、滅菌直後の前記第１液のｐＨが４．０〜６．５、滅菌後の前記第２液のｐＨが６．０〜８．０、滅菌後に第１液と第２液を混合した後のｐＨが６．０〜７．５である、滅菌条件１１０〜１３０℃、２５〜４５分で滅菌されることによって、加熱滅菌後、あるいは６０℃で７日経過後も５−ヒドロキシメチルフルフラールの生成が少ない生体適合性腹膜透析液を実現することができる。このことは従来技術からは予測なし得なかったことである。
以上、詳細に説明したように、本発明の腹膜透析液は、ｐＨを生理的な領域にできると共に、加熱滅菌およびその後の保管中のイコデキストリンから生じるブドウ糖分解生成物を最大限に抑制し、非常に安定性に優れ、腹膜における線維化、血管新生、上皮間葉転換のバイオマーカーの発現量が少ない生体適合性腹膜透析液として産業上利用することができる。
本発明の生体適合性腹膜透析液は、以下のものである。
（１） イコデキストリンを含有する酸性の第１液と、ｐＨ調整剤を含有する第２液とからなる滅菌された生体適合性腹膜透析液であって、滅菌後の第１液と滅菌後の第２液とを混合した後のｐＨが６．０〜７．５であり、線維化、血管新生、上皮間葉転換のバイオマーカーの発現が少ないことを特徴とする生体適合性腹膜透析液。
（１） イコデキストリンを含有する酸性の第１液と、ｐＨ調整剤を含有する第２液とからなる滅菌された生体適合性腹膜透析液であって、滅菌後の第１液と滅菌後の第２液とを混合した後のｐＨが６．０〜７．５であり、線維化、血管新生、上皮間葉転換のバイオマーカーの発現が少ないことを特徴とする生体適合性腹膜透析液。
本発明の腹膜透析液は、腹膜透析液の２２８ｎｍおよび経時的な２８４ｎｍの吸光度の増加を抑制できること、すなわち、加熱滅菌およびその後の保管中のイコデキストリンから生じるブドウ糖分解生成物を大幅に抑制し、安定性に優れ、かつ、腹膜における線維化、血管新生、上皮間葉転換のバイオマーカーの発現量が少なく、生体適合性に優れている。
（２） 前記第１液は、７６．０〜９４．０ｇ／Ｌのイコデキストリンおよび１．８９〜２．３７ｇ／Ｌの塩化ナトリウムを含有し、ｐＨ調整剤を含有しないものであり、前記第２液は、ｐＨ調整剤を含有するものであって、滅菌後の前記第１液のｐＨが４．０〜６．５であり、滅菌後の前記第２液のｐＨが６．０〜８．０であって、滅菌後の第１液と滅菌後の第２液を混合した後のｐＨが６．０〜７．５であり、前記第１液および前記第２液の滅菌の条件が１１０〜１３０℃、２５〜４５分での滅菌である上記（１）に記載の生体適合性腹膜透析液。
（３） 前記第２液は、１６．６〜３４７．８ｇ／Ｌの塩化ナトリウム、２１．３〜４４８．０ｇ／Ｌの乳酸ナトリウム、１．２２〜２５．７ｇ／Ｌの塩化カルシウム、および０．２４〜５．１０ｇ／Ｌの塩化マグネシウムの少なくとも一つを含有している上記（１）または（２）に記載の生体適合性腹膜透析液。
本発明の透析液を収納した医療用袋体は、以下のものである。
（４） 軟質袋体と、前記軟質袋体に収納された上記（１）から（３）のいずれかに記載された生体適合性腹膜透析液とからなる透析液を収納した医療用袋体であって、前記軟質袋体は、その内部を開放可能な仕切手段によって分離されることにより形成された第１室と第２室とを有し、前記第１室は前記袋体の内外を連通する排出ポートを有し、前記第１液は前記第１室に、前記第２液は前記第２室に収納されていることを特徴とする透析液を収納した医療用袋体。
（４） 軟質袋体と、前記軟質袋体に収納された上記（１）から（３）のいずれかに記載された生体適合性腹膜透析液とからなる透析液を収納した医療用袋体であって、前記軟質袋体は、その内部を開放可能な仕切手段によって分離されることにより形成された第１室と第２室とを有し、前記第１室は前記袋体の内外を連通する排出ポートを有し、前記第１液は前記第１室に、前記第２液は前記第２室に収納されていることを特徴とする透析液を収納した医療用袋体。
Claims (4)
- イコデキストリンを含有する酸性の第１液と、ｐＨ調整剤を含有する第２液とからなる滅菌された生体適合性腹膜透析液であって、滅菌後の第１液と滅菌後の第２液とを混合した後のｐＨが６．０〜７．５であり、線維化、血管新生、上皮間葉転換のバイオマーカーの発現が少ないことを特徴とする生体適合性腹膜透析液。
- 前記第１液は、７６．０〜９４．０ｇ／Ｌのイコデキストリンおよび１．８９〜２．３７ｇ／Ｌの塩化ナトリウムを含有し、ｐＨ調整剤を含有しないものであり、前記第２液は、ｐＨ調整剤を含有するものであって、滅菌後の前記第１液のｐＨが４．０〜６．５であり、滅菌後の前記第２液のｐＨが６．０〜８．０であって、滅菌後の第１液と滅菌後の第２液を混合した後のｐＨが６．０〜７．５であり、前記第１液および前記第２液の滅菌の条件が１１０〜１３０℃、２５〜４５分での滅菌である請求項１に記載の生体適合性腹膜透析液。
- 前記第２液は、１６．６〜３４７．８ｇ／Ｌの塩化ナトリウム、２１．３〜４４８．０ｇ／Ｌの乳酸ナトリウム、１．２２〜２５．７ｇ／Ｌの塩化カルシウム、および０．２４〜５．１０ｇ／Ｌの塩化マグネシウムの少なくとも一つを含有している請求項１または２に記載の生体適合性腹膜透析液。
- 軟質袋体と、前記軟質袋体に収納された請求項１から３のいずれかに記載された生体適合性腹膜透析液とからなる透析液を収納した医療用袋体であって、前記軟質袋体は、その内部を開放可能な仕切手段によって分離されることにより形成された第１室と第２室とを有し、前記第１室は前記軟質袋体の内外を連通する排出ポートを有し、前記第１液は前記第１室に、前記第２液は前記第２室に収納されていることを特徴とする透析液を収納した医療用袋体。
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