CN109293765A - 一种高pH响应的聚苯胺-BSA及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高pH响应的聚苯胺‑BSA及其制备和应用，所述的聚苯胺‑BSA主要用于制备肿瘤光热诊疗剂等，其制备方法为以功能白蛋白(BSA)为生物模板及利用BSA对pH的敏感性，通过形成BSA‑过渡金属离子Fe3+配合物来调控合成配位聚合，同时加入HCl酸化的苯胺单体，BSA‑Fe3+充当氧化剂，利用化学氧化法，在4℃的冰浴环境下反应6小时，冰箱静置12小时后，超滤水洗多次，得到高pH响应的聚苯胺‑BSA纳米粒子。与现有技术相比，本发明具有灵敏的触发性，良好的生物相容性以及聚苯胺和BSA结合能够在相对高的pH环境下进行掺杂，改善了聚苯胺以往需要在pH<3才能由本征态变为掺杂态的这个条件，使其能够很好的运用在肿瘤的诊疗一体化，扩大了聚苯胺的运用范围。
Description
技术领域
本发明属于纳米材料技术领域，涉及一种高pH响应的聚苯胺-BSA及其制备和应用。
背景技术
目前恶性肿瘤是造成全世界人类死亡的主要原因之一，已经成为严重危害人类生命健康、制约社会经济发展的一类重大疾病。近红外光热治疗是当前肿瘤治疗研究的热点，与传统治疗方式相比，近红外诊疗一体化具有非侵入性、副作用小等诸多优点。但目前该技术对于肿瘤的治疗仍面临着诸多挑战，如肿瘤病灶的精确定位、早期诊断、实时监测以及治疗有效性的提高等。将近红外光热治疗技术和肿瘤诊断技术有机地集成起来的近红外光热诊疗一体化可以很好的解决这些问题。近红外光热诊疗一体化既可以对肿瘤进行可视化检测，又可以动态评估肿瘤的光热治疗效果，实现针对肿瘤差异的个体化治疗。虽然已经取得了很大的成就，但由于光热剂(尤其是血管，肝脏和脾脏)的不可控分布，沿着光路到肿瘤的外来损伤是不可避免的，因此仍然无法实现高水平的选择性。
因此，为了最小化对正常组织的非特异性热损伤并在肿瘤区域发挥最大治疗效果，迫切需要一种在正常组织中具有很小光毒性同时对靶癌细胞产生致死作用的光热诊疗剂。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种高pH响应的聚苯胺-BSA及其制备和应用。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
本发明的目的之一在于提供了一种高pH响应的聚苯胺-BSA的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取BSA溶于去离子水中，再加入FeCl3·6H2O，反应，得到一次反应溶液；
(2)再取浓盐酸与苯胺溶于去离子水中，超声后加入步骤(1)所得的一次反应溶液中，继续在冰浴环境下反应，静置，超滤水洗，得到的纳米粒子即为高pH响应的聚苯胺-BSA。
进一步的，步骤(1)中，BSA与FeCl3·6H2O的质量比为1:1，反应时间为30min。
进一步的，步骤(2)中，浓盐酸的浓度为36％～38％，浓盐酸与苯胺的加入体积比为1:1，且BSA与苯胺的添加比为66.6mg：96μL。
进一步的，步骤(2)中，冰浴环境的温度为4℃，反应时间为6h。
本发明的目的之二在于提供了一种采用上述方法制备得到高pH响应的聚苯胺-BSA。
本发明的目的之三在于提供了一种高pH响应的聚苯胺-BSA在制备肿瘤光热诊疗剂上的应用。
进一步的，所述的肿瘤光热诊疗剂为乳腺癌肿瘤光热诊疗剂。
本发明选用了易制备且光热转换效率高的聚苯胺，根据聚苯胺纳米粒子在遇到质子酸后会有本征态转化为掺杂态，从而在近红外具有强吸收这一特点，将此设计为pH响应性的功能化纳米粒子，应用于肿瘤光声成像及光热治疗。研究表明，肿瘤微环境pH～6.5，然而，PANI从翠绿亚胺盐(EB)到翠绿亚胺碱(ES)转变所需的pH值太低(pH<3)在肿瘤微环境中难以实现。因此，本发明采用酸性基团引入PANI链以阻止其翠绿亚胺盐形式的去质子化的方法来提高PANI由EB转换为ES的pH值。
BSA是一种牛血清蛋白，因为蛋白质类有机物为两性物质，其分子式中既含有羧基官能团，又含有氨基酸官能团。在不同的pH值条件下，羧基及氨基官能团去质子/质子化的程度并不相同，导致蛋白质分子表面净电荷量会随着pH值的变化而变化。因此BSA具有高度的pH敏感性以及优良的生物相容性。实验结果也表明了聚苯胺-BSA在pH＝6.5的吸收峰红移到800nm，相对于pH＝7.4时吸收峰在600nm。这也就表明了由于BSA对pH的敏感性确实有益于提高PANI掺杂所需的pH值，展示出高pH响应的优良特点。同时，BSA优良的生物相容性提高聚苯胺-BSA的水溶性，符合运用到生物体中的研究的条件，因此能够运用于肿瘤的光声成像及光热治疗。将聚苯胺-BSA在注入肿瘤后，由于聚苯胺-BSA的高pH响应之后，使得聚苯胺-BSA在pH＝6.5的吸收发生红移，从而在800nm处有吸收，光声信号明显增强，提高材料光热转换效率，导致材料的肿瘤诊疗效果显著提高。因此，聚苯胺-BSA是肿瘤治疗研究中具有巨大潜力的一种纳米粒子，也可以应用到制备生物的肿瘤治疗剂上。
与现有技术相比，本发明利用聚苯胺-BSA两者均对pH敏感的特点，使聚苯胺的吸收发生红移且改变聚苯胺掺杂所需的pH值<3这一条件的约束，扩大了聚苯胺在生物肿瘤组织上的运用。同时因为聚苯胺的翠绿亚胺盐(ES)形式在近红外有强吸收，能够应用于肿瘤光声检测及光热治疗。材料制备简单，水溶性好，响应灵敏度高，光热转换效率高，在肿瘤处成像信噪比高。
附图说明
图1为实施例1制备得到的聚苯胺-BSA的不同分辨率的TEM图；
图2为实施例1制备得到的聚苯胺-BSA的不同分辨率的SEM图；
图3为实施例2制备得到的聚苯胺-BSA在不同pH环境的溶液紫外吸收变化；
图4-1和图4-2均为实施例3制备得到的聚苯胺-BSA在不同pH环境的溶液光声测试图；
图5-1和图5-2均为实施例4制备得到的聚苯胺-BSA在不同pH环境的溶液光热测试图；
图6-1和图6-2均为实施例5制备得到的聚苯胺-BSA在活体肿瘤中光声信号变化的追踪效果图；
图7-1和图7-2为实施例6制备得到的聚苯胺-BSA在活体肿瘤中光热升温及光热成像图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。本实施例以本发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
以下各实施例中，若无特别说明，则表明所采用的试剂均为常规市售商品或采用本领域常规技术制备得到。
实施例1聚苯胺-BSA的制备
称取66.6mg BSA溶于9mL去离子水中，搅拌溶解；然后取666μL FeCl3·6H2O(0.1g/mL)于BSA溶液中，反应30min；在BSA-FeCl3反应时，同时取96μL HCl和96μL An溶于1mL去离子水，放置在超声机中超声30min；将HCl-An超声30min后，加入到BSA-FeCl3中。冰浴4℃环境下反应6h；静置在冰箱中12h，超滤离心，得到聚苯胺-BSA。
图1和图2分别为对本实施例所制备得到的聚苯胺-BSA的TEM图和SEM图，从图中可以看出，从图1的TEM图谱中发现，聚苯胺-BSA纳米粒子呈单分散方形纳米颗粒，平均直径约为118nm。从图2的SEM图中发现，聚苯胺-BSA纳米粒子呈单分散方形纳米颗粒，平均直径约为118nm，与图1显示的结果一致。
实施例2
取一定量实施例1制得的聚苯胺-BSA分散于去离子水中并配置得到不同pH的溶液，检测其紫外吸收曲线。
图3为聚苯胺-BSA在不同pH环境的溶液紫外吸收变化图，由图中可知，当聚苯胺-BSA置于pH＝7.4的缓冲溶液中，吸收峰出现在600nm附近，而当聚苯胺-BSA分散在pH＝6.5和5.4的缓冲溶液中时，吸收峰均红移到800nm，这是由于原本处于中性环境的聚苯胺-BSA由本征态转变为掺杂态，吸收峰发生红移。而单独的聚苯胺吸收红移到800nm则需要在pH<3的环境下，因此，从紫外吸收图中也可以体现出聚苯胺-BSA能够在高pH环境下发生吸收峰的红移，从而体现出高pH响应的特点。
实施例3
取一定量实施例1制得的聚苯胺-BSA分散于去离子水中并配置得到不同pH的溶液，检测其光声信号的变化。
图4-1和图4-2为聚苯胺-BSA在不同pH环境的溶液中的溶液光声测试图，由图中可知，图4-1是溶液的光声成像效果图，从图上我们可以直观的看出pH由7.4变化到5.4，同一浓度会随着酸性增加，光声信号增加，光声成像效果越加明显。同样，图4-2的光声信号强度图中可以看出，确实如效果图一样，当溶液为中性环境下，即pH＝7.4，浓度从0mg/mL升到4.0mg/mL，其光声信号增强的不多，即使是最大浓度4.0mg/mL，其光声信号也比较弱。而pH＝6.5下的溶液浓度由0mg/mL升到4.0mg/mL时，最大浓度4.0mg/mL光声信号是pH＝7.4最大浓度(4.0mg/mL)的两倍，当然，pH＝5.4的光声信号则更强，相当于pH＝7.4的3倍。同样为4.0mg/mL，当处于pH＝5.4的环境下时，随着浓度由0mg/mL升到4.0mg/mL时，光声信号逐次增加，最大浓度光声信号为中性环境下的3倍。我们分析其光声信号强度会根据pH的不同而不同的原因：当酸性增加时，聚苯胺-BSA的近红外吸收发生红移，吸收峰由600nm移到800nm处，而pH为7.4在800nm处吸收很弱，pH＝5.4和6.5的吸收峰就出现在800nm处，根据光声成像的原理，吸收强度和光声信号成相关。这也就是造成了pH＝5.4和6.5处的光声信号强而pH＝7.4的光声信号弱的原因。同时，这也体现出作为高pH响应的聚苯胺-BSA具有明显的光声成像效果。
实施例4
取一定量实施例1制得的聚苯胺-BSA分散于去离子水中并配置得到不同pH的溶液，检测其光声升温效果，光热实验是用808nm激光照射15min(1W/cm2)。
图5-1和图5-2为聚苯胺-BSA在不同pH环境的溶液中的溶液光热测试图，由图中可知，在808nm激光(1W/cm2)照射15min后，从图中我们可以看出也是随着pH从7.4变化到5.4时，浓度为2.0mg/mL，pH＝5.4，温度升高了22℃，pH＝6.5温度升高了16℃，而pH＝7.4的升温效果不明显，这也就证明了确实H+浓度增加的时候，该纳米粒子吸收峰发生了红移，在800nm有最强的吸收峰，所以当吸收峰处于800nm的聚苯胺-BSA有很强的光热升温效果，而相比于pH＝7.4环境，在800nm处的吸收并不强，因此其光热效果也不强，这些现象我们都可以在光热成像图图中直观的看出来。同时也体现出聚苯胺-BSA的高pH响应下，光热升温效果优异。
实施例5
在小鼠身上建立乳腺癌肿瘤模型，在肿瘤长到直径5mm，确保没有结痂的情况下进行光声测试，在导入光谱后，进行小鼠空白扫描，随后注射一定量的材料，进行活体光声检测，追踪光声信号在1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h的变化并获取此时的光声成像图。
图6-1和图6-2为聚苯胺-BSA在活体肿瘤中光声信号变化的追踪，由图中可知，从图6光声信号数据图中我们可以得出，随着时间的增加，肿瘤处的光声信号是在逐渐增加的，当达到12h时，肿瘤处的光声信号最强，这说明此时材料大部分聚集在肿瘤处，才会导致信号增强。但是12h到24h这一段时间，小鼠肿瘤处的光声信号在减弱，这是由于材料会随着小鼠体内的代谢而排出体外，从而减少后续材料对小鼠的伤害。同时，从小鼠光声成像效果图中也能够直观的看出，肿瘤处的信号明显比其他任何地方都要强，这是由于肿瘤微环境pH～6.5，而作为高pH响应的聚苯胺-BSA在肿瘤处体现出明显的光声信号增强，从而增加了肿瘤处的光声信噪比，有利于肿瘤的光声成像的运用。
实施例6
在小鼠身上建立乳腺癌肿瘤模型，在肿瘤长到直径5mm，确保没有结痂的情况下进行体内肿瘤的光热升温，将两只小鼠麻醉后，随后分别给两只老鼠注射100μL(2.0mg/mL)的材料和100μL的生理盐水，用808nm激光(1W/cm2)照射5min后，获得活体的光热升温数据及光热成像图。
图7-1和图7-2为聚苯胺-BSA在活体肿瘤中光热升温及光热成像，由图中可知，从图7-2中发现注射聚苯胺-BSA纳米材料的小鼠，肿瘤部位经激光(1W/cm2、808nm)照射5min后，温度较为快速的升高约22℃，而对比之下注射生理盐水的小鼠肿瘤部位经激光照射后温度没有发生大的变化。图7-1为对应小鼠热成像图片，由热成像图片可直观看出，对照组与纳米材料组肿瘤温度差异很大。证明了高pH响应后的聚苯胺-BSA纳米材料具有优良的光热治疗性能。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种高pH响应的聚苯胺-BSA的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)称取BSA溶于去离子水中，再加入FeCl3·6H2O，反应，得到一次反应溶液；
(2)再取浓盐酸与苯胺溶于去离子水中，超声后加入步骤(1)所得的一次反应溶液中，继续在冰浴环境下反应，静置，超滤水洗，得到的纳米粒子即为高pH响应的聚苯胺-BSA。
2.根据权利要求1所述的一种高pH响应的聚苯胺-BSA的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，BSA与FeCl3·6H2O的质量比为1:1，反应时间为30min。
3.根据权利要求1所述的一种高pH响应的聚苯胺-BSA的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，浓盐酸的浓度为36％～38％，浓盐酸与苯胺的加入体积比为1:1，且BSA与苯胺的添加比为66.6mg：96μL。
4.根据权利要求1所述的一种高pH响应的聚苯胺-BSA的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，冰浴环境的温度为4℃，反应时间为6h。
5.一种高pH响应的聚苯胺-BSA，其采用如权利要求1-4任一所述的制备方法制备得到。
6.如权利要求5所述的高pH响应的聚苯胺-BSA在制备肿瘤光热诊疗剂上的应用。
7.根据权利要求6所述的高pH响应的聚苯胺-BSA的应用，其特征在于，所述的肿瘤光热诊疗剂为乳腺癌肿瘤光热诊疗剂。
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