CN103212056B - 一种基于金、银及金银混合物与谷胱甘肽/壳聚糖制剂及其应用 - Google Patents

一种基于金、银及金银混合物与谷胱甘肽/壳聚糖制剂及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于金、银及金银混合物与谷胱甘肽/壳聚糖制剂及其应用。本发明通过靶向病变细胞/组织的原位生物合成所制得的贵金属金、银等纳米药物制剂具有优良的生物相容性、渗透性好、靶向性强，可以实现对肿瘤等病灶部位的高时空分辨准确定位并且促进肿瘤细胞凋亡；本发明的相关贵金属制剂可在生物体中靶向某些病变位点如肿瘤细胞/组织，有效地促进肿瘤细胞凋亡和肿瘤组织消融，可作为肿瘤早期治疗的潜在药物制剂应用于临床；本发明相关制剂及其应用简便易行、靶向治疗效果好、毒性低、结果直观，可同时进行多形态与多模态的实时动态临床监测与治疗，具有广阔的医学临床应用价值和前景。

Description

一种基于金、银及金银混合物与谷胱甘肽/壳聚糖制剂及其应用
技术领域
本发明涉及贵金属金、银离子与谷胱甘肽/壳聚糖的制剂的合成及其肿瘤等疾病靶向治疗方法，具体涉及贵金属金、银及金银混合物与谷胱甘肽和壳聚糖的制剂的合成方法及其在活体肿瘤等疾病治疗中的应用。
背景技术
众所周知，若能早期发现癌变位点并及时对其进行靶向治疗是癌症最有效的治疗方法之一。但由于癌症早期症状不明显，很难被及时发现，且现行的常规组织病理学诊断方法很难检测病变组织，细胞早期所发生的生化和分子异常，因此寻找方便，快捷，准确的癌症早期诊断方法意义重大，所以研究更先进的诊断方法及制剂，来实现准确、及时的癌症早期诊断及治疗一直是人们努力的方向之一。
纳米材料因为其自身具备的一些特殊性质在癌症治疗的研究中备受瞩目。在生物医学治疗中的应用：肿瘤等疾病早期诊断，在体内对肿瘤的演化过程进行分析或分子显像；提高药物治疗的靶向性，避开体内的生物或生理学屏障；还可以对治疗效果进行实时监测。
对于已经发生的癌症而言，如何通过有效的手段，来提高癌症的治愈率非常重要。应用纳米技术进行恶性肿瘤治疗的研究，在世界范围内已全面展开。本发明发现，贵金属金、银等离子和谷胱甘肽/壳聚糖合成制剂其具有良好的促肿瘤细胞凋亡的独特作用，为生物医学中癌症靶向治疗提供优良的手段和方法; 金、银等贵金属制剂能够对恶性肿瘤细胞/组织进行准确定位和靶向治疗，是及早预防和治疗癌症的重要方向，为临床上癌症等重大疾病的治疗提供了新的方法和依据。
发明内容
发明目的：本发明提供了一种基于金、银及金银混合物与谷胱甘肽/壳聚糖制剂及其应用。
技术方案：针对目前现有技术的缺陷，本发明提供了一种基于金、银及金银混合物与谷胱甘肽/壳聚糖制剂及其应用。
一种基于金、银及金银混合物与谷胱甘肽/壳聚糖制剂，其特征在于由如下步骤制得：
A、将浓度为0.05-5.0 mmol/L的金试剂与浓度为0.1-100mmol/L的谷胱甘肽/壳聚糖的混合溶液，逐滴滴加进行络合，直到溶液恰好澄清为止；其中谷胱甘肽/壳聚糖的混合溶液为谷胱甘肽和壳聚糖按体积比1：1混合获得；
或
B、0.01-1.0 mmol/L银试剂与浓度为0.1-100mmol/L的谷胱甘肽/壳聚糖的混合溶液，逐滴滴加进行络合，直到溶液恰好澄清为止；其中谷胱甘肽/壳聚糖的混合溶液为谷胱甘肽和壳聚糖按体积比1：1混合获得；
或
C、将浓度为0.05-5.0 mmol/L 的金试剂和0.01-1.0 mmol/L 银试剂按体积比4:1-1:4比例混合后，与浓度为0.1-100mmol的谷胱甘肽/壳聚糖的混合溶，逐滴滴加进行络合，直到溶液恰好澄清为止；其中谷胱甘肽/壳聚糖的混合溶液为谷胱甘肽和壳聚糖按体积比1：1混合获得；
所述金试剂是氯金酸、八氯化四金、氯化金、三氯化金、一氯化金中的一种或者任意二种的混合溶液；所述银试剂是银氨溶液、硝酸银、银氰化钾、氯酸银溶液中的一种或者任意二种的混合溶液。
所述的一种基于金、银及金银混合物与谷胱甘肽/壳聚糖制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
原理说明：谷胱甘肽是含巯基的分子，其负责维持细胞的氧化还原平衡稳态。谷胱甘肽水平的改变，可以作为监测指示细胞氧化应激的重要指标。细胞的癌变可以引起谷胱甘肽浓度的改变，而用谷胱甘肽络合，壳聚糖作为保护剂的金、银离子络合制剂可以靶向癌变细胞，并且谷胱甘肽可以还原金、银离子生成金、银纳米簇。金、银纳米簇可以促进癌变细胞的凋亡，因此金、银离子与谷胱甘肽/壳聚糖的制剂可以作为肿瘤药物应用。
有益效果：
(1) 将一定浓度的金试剂和银试剂混合溶液与谷胱甘肽/壳聚糖的混合溶液相络合，将合成的贵金属制剂通过注射方法，在移植肿瘤裸鼠等动物模型上实现了靶向治疗。本发明发现和研制了贵金属金、银与谷胱甘肽/壳聚糖的制剂，实现了活体肿瘤部位的准确靶向治疗。由于该方法具有操作简便、 结果直观、 灵敏度高、靶向性强等优点，可以对肿瘤进行治疗，也可以应用在深部肿瘤、大动物等活体肿瘤治疗研究中，具有潜在的临床治疗的应用价值。
由于贵金属金、银离子和谷胱甘肽/壳聚糖制剂为本研究组在动物活体内首次用于肿瘤靶向治疗，国内外专利及其他文献没有涉及该发明的有关报道。
该发明可实现无损伤、原位、实时动态肿瘤靶向治疗，进一步结合荧光、拉曼、超声、CT和核磁等，可进行多形态与多模态的同步诊断及准确靶向定位与治疗，具有广阔的医学应用前景。
附图说明
图1是本发明实施例11实验组MTT结果图；
图2是本发明实施例12实验组MTT结果图；
图3-4是实验组局部注射对肿瘤诊治对比图；
图5-6是实验组尾静脉注射对肿瘤诊治对比图。
具体实施方式
实施例1
0.01-1.0 mmol/L银试剂与浓度为0.1-100mmol/L的谷胱甘肽/壳聚糖的混合溶液，逐滴滴加进行络合，直到溶液恰好澄清为止；其中谷胱甘肽/壳聚糖的混合溶液为谷胱甘肽和壳聚糖按体积比1：1混合获得；
所述的银试剂为硝酸银。
实施例2
0.01-1.0 mmol/L银试剂与浓度为0.1-100mmol/L的谷胱甘肽/壳聚糖的混合溶液，逐滴滴加进行络合，直到溶液恰好澄清为止；其中谷胱甘肽/壳聚糖的混合溶液为谷胱甘肽和壳聚糖按体积比1：1混合获得；
所述的银试剂为银氨溶液。
实施例3
将浓度为0.05-5.0 mmol/L的金试剂与浓度为0.1-100mmol/L的谷胱甘肽/壳聚糖的混合溶液，逐滴滴加进行络合，直到溶液恰好澄清为止；其中谷胱甘肽/壳聚糖的混合溶液为谷胱甘肽和壳聚糖按体积比1：1混合获得；
所述金试剂是氯金酸。
实施例4
将浓度为0.05-5.0 mmol/L的金试剂与浓度为0.1-100mmol/L的谷胱甘肽/壳聚糖的混合溶液，逐滴滴加进行络合，直到溶液恰好澄清为止；其中谷胱甘肽/壳聚糖的混合溶液为谷胱甘肽和壳聚糖按体积比1：1混合获得；
所述金试剂是八氯化四金。
实施例5
将浓度为0.05-5.0 mmol/L的金试剂与浓度为0.1-100mmol/L的谷胱甘肽/壳聚糖的混合溶液，逐滴滴加进行络合，直到溶液恰好澄清为止；其中谷胱甘肽/壳聚糖的混合溶液为谷胱甘肽和壳聚糖按体积比1：1混合获得；
所述金试剂是氯化金。
实施例6
将浓度为0.05-5.0 mmol/L的金试剂与浓度为0.1-100mmol/L的谷胱甘肽/壳聚糖的混合溶液，逐滴滴加进行络合，直到溶液恰好澄清为止；其中谷胱甘肽/壳聚糖的混合溶液为谷胱甘肽和壳聚糖按体积比1：1混合获得；
所述金试剂是三氯化金。
    实施例7
将浓度为0.05-5.0 mmol/L的金试剂与浓度为0.1-100mmol/L的谷胱甘肽/壳聚糖的混合溶液，逐滴滴加进行络合，直到溶液恰好澄清为止；其中谷胱甘肽/壳聚糖的混合溶液为谷胱甘肽和壳聚糖按体积比1：1混合获得；
所述金试剂是一氯化金。
实施例8
将浓度为0.05-5.0 mmol/L 的金试剂和0.01-1.0 mmol/L 银试剂按体积比4:1-1:4比例混合后，与浓度为0.1-100mmol的谷胱甘肽/壳聚糖的混合溶，逐滴滴加进行络合，直到溶液恰好澄清为止；其中谷胱甘肽/壳聚糖的混合溶液为谷胱甘肽和壳聚糖按体积比1：1混合获得；
所述金试剂是氯金酸；所述银试剂是银氨溶液。
实施例9
将浓度为0.05-5.0 mmol/L 的金试剂和0.01-1.0 mmol/L 银试剂按体积比4:1-1:4比例混合后，与浓度为0.1-100mmol的谷胱甘肽/壳聚糖的混合溶，逐滴滴加进行络合，直到溶液恰好澄清为止；其中谷胱甘肽/壳聚糖的混合溶液为谷胱甘肽和壳聚糖按体积比1：1混合获得；
所述金试剂是八氯化四金；所述银试剂是硝酸银。
实施例10
将浓度为0.05-5.0 mmol/L 的金试剂和0.01-1.0 mmol/L 银试剂按体积比1：1比例混合后，与浓度为0.1-100mmol的谷胱甘肽/壳聚糖的混合溶，逐滴滴加进行络合，直到溶液恰好澄清为止；其中谷胱甘肽/壳聚糖的混合溶液为谷胱甘肽和壳聚糖按体积比1：1混合获得；
所述金试剂是氯金酸；所述银试剂是硝酸银。
实施例11
MTT毒性浓度测试
1）收集对数期Hela细胞（购自中国科学院上海生化与细胞研究所），调整细胞悬液浓度，每孔加入100ul，铺板使待测细胞调密度至1000-10000孔，（边缘孔用无菌PBS填充）。
2）5%CO2，37℃孵育，至细胞单层铺满孔底（96孔平底板）,各加入浓度梯度为1 ug/mL，4 ug/mL，7 ug/mL，10 ug/mL，13 ug/mL，16 ug/ml的硝酸银、银纳米簇、实施例1获得的硝酸银与谷胱甘肽/壳聚糖络合溶液，各设5个复孔。
3.）5%CO2，37℃孵育24小时，每孔加入20ul MTT溶液（5mg/ml，即0.5%MTT），继续培养4h。终止培养，小心吸去孔内培养液。
4）每孔加入150ul二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪OD 490nm处测量各孔的吸光值。
实验结果如图1所示，纳米簇和相关贵金属离子溶液具有较大毒性，谷胱甘肽和壳聚糖与硝酸银的络合溶液毒性低可用于静脉注射。
   其中银纳米簇的制备方法为，按申请号201310015357.2制备，具体如下：将含有0.1-100μmol/L含银溶液的培养液与培养24h的细胞于细胞培养箱中共同孵育10-72小时，培养液中可形成银纳米簇，将培养液中的银纳米簇经超声分散仪超声分散后，分离提纯可得到银纳米簇。
实施例12
MTT毒性时间参数测试，包括以下步骤：
1）收集对数期Hela细胞，调整细胞悬液浓度，每孔加入100ul，铺板使待测细胞调密度至1000-10000孔，（边缘孔用无菌PBS填充）。
2）5%CO2，37℃孵育，至细胞单层铺满孔底（96孔平底板）,各孔加入浓度梯度为16 ug/ml的硝酸银、银纳米簇、实施例1获得硝酸银与谷胱甘肽/壳聚糖络合溶液，各设5个复孔。
3.）分别5%CO2，37℃孵育12、24、36、48、72小时，每孔加入20ul MTT溶液（5mg/ml，即0.5%MTT），继续培养4h。终止培养，小心吸去孔内培养液。
4）每孔加入150ul二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪OD 490nm处测量各孔的吸光值。
实验结果如图2所示，实施例1获得硝酸银与谷胱甘肽/壳聚糖络合溶液在24小时内毒性低，24小时后谷胱甘肽还原银离子生成银纳米簇，可以促肿瘤细胞凋亡。
其中银纳米簇的制备方法为，按申请号201310015357.2制备，具体如下：将含有0.1-100μmol/L含银溶液的培养液与培养24h的细胞于细胞培养箱中共同孵育10-72小时，培养液中可形成银纳米簇，将培养液中的银纳米簇经超声分散仪超声分散后，分离提纯可得到银纳米簇。
实施例13
构建裸鼠皮下接种宫颈癌肿瘤模型，向裸鼠体内通过局部注射方法直接注射实施例1获得硝酸银与谷胱甘肽/壳聚糖络合溶液96小时后，对裸鼠肿瘤部位进行观察拍照，发现肿瘤减小并逐渐消失。结果如图3—4所示，结果表明实施例1获得硝酸银与谷胱甘肽/壳聚糖络合溶液对肿瘤具有良好的靶向治疗效果。
实施例14
构建裸鼠皮下接种宫颈癌肿瘤模型，向裸鼠体内通过尾静脉注射方法注射实施例1获得硝酸银与谷胱甘肽/壳聚糖络合溶液96小时后，对裸鼠肿瘤部位进行观察拍照，发现肿瘤减小并逐渐消失。结果如图5—6所示，实施例1获得硝酸银与谷胱甘肽/壳聚糖络合溶液对肿瘤具有准确靶向性以及良好的治疗效果。
实施例15
构建裸鼠皮下接种宫颈癌肿瘤模型，向裸鼠体内通过尾静脉注射方法注射实施例10获得的络合物，96小时后，对裸鼠肿瘤部位进行观察拍照，发现肿瘤减小并逐渐消失。结果表明实施例10获得的氯金酸、硝酸银的混合溶液与谷胱甘肽、壳聚糖的络合制剂对肿瘤具有准确靶向性以及良好的治疗效果。
实施例16
构建裸鼠皮下接种肺癌模型，向裸鼠体内通过尾静脉注射方法注射实施例10获得的络合物96小时后，对裸鼠肿瘤部位进行观察拍照，发现肿瘤减小并逐渐消失。结果表明氯金酸、硝酸银的混合溶液与谷胱甘肽以及壳聚糖的络合制剂对肿瘤具有准确靶向性以及良好的治疗效果。
由以上具体实例结果表明：金、银以及金银混合溶液与谷胱甘肽/壳聚糖络合制备的制剂对不同的肿瘤具有良好的靶向性及治疗效果。
本发明为一种贵金属金、银及金银混合物与谷胱甘肽和壳聚糖的制剂及其纳米簇的生物合成方法及其在活体肿瘤靶向治疗中的应用。该制剂是首次在肿瘤治疗中应用，病灶部位原位生物合成制得的纳米簇可以在近红外区域有较强荧光，所以能制成高灵敏的近红外荧光成像造影剂并且可以作为肿瘤治疗的靶向制剂。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种基于金、银及金银混合物与谷胱甘肽/壳聚糖制剂，其特征在于由如下步骤制得：
A、将浓度为0.05-5.0 mmol/L的金试剂与浓度为0.1-100mmol/L的谷胱甘肽/壳聚糖的混合溶液，逐滴滴加进行络合，直到溶液恰好澄清为止；其中谷胱甘肽/壳聚糖的混合溶液为谷胱甘肽和壳聚糖按体积比1：1混合获得；
或
B、0.01-1.0 mmol/L银试剂与浓度为0.1-100mmol/L的谷胱甘肽/壳聚糖的混合溶液，逐滴滴加进行络合，直到溶液恰好澄清为止；其中谷胱甘肽/壳聚糖的混合溶液为谷胱甘肽和壳聚糖按体积比1：1混合获得；
或
C、将浓度为0.05-5.0 mmol/L 的金试剂和0.01-1.0 mmol/L 银试剂按体积比4:1-1:4比例混合后，与浓度为0.1-100mmol的谷胱甘肽/壳聚糖的混合溶，逐滴滴加进行络合，直到溶液恰好澄清为止；其中谷胱甘肽/壳聚糖的混合溶液为谷胱甘肽和壳聚糖按体积比1：1混合获得；
所述金试剂是氯金酸、八氯化四金、氯化金、三氯化金、一氯化金中的一种或者任意二种的混合溶液；所述银试剂是银氨溶液、硝酸银溶液中的一种或者二种的混合溶液。
2.根据权利要求1所述的一种基于金、银及金银混合物与谷胱甘肽/壳聚糖制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
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