CN109289084A - 一种创面用抗菌液体敷料及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本申请属于抗菌用药品技术领域，具体涉及一种创面用抗菌液体敷料产品。以质量百分比计，该产品包括：3~6.5%的成膜剂、0.1~0.3的抗菌物，其余为挥发剂；优选组成中，还包括0.55~3.2%的止疼剂、0.5~1.5%的增塑剂、0.5~2%的保湿剂；所述成膜剂为硝化纤维素；所述抗菌物为壳寡糖与奥替尼啶盐酸盐包埋物。具体制备时，包括：制备抗菌物壳寡糖与奥替尼啶盐酸盐包埋物、制备抗菌物壳聚糖与奥替尼啶盐酸盐包埋物等步骤。总体而言，本申请所提供创面用抗菌液体敷料产品，具有较好长效抗菌作用，可以适应不同部位、不同面积的创面使用，同时由于相关制备方法较为成熟，因而具有较好的实用价值和推广应用意义。

Description

一种创面用抗菌液体敷料及其制备方法

技术领域

本申请属于抗菌用药品技术领域，具体涉及一种创面用抗菌液体敷料及其制备方法专利申请事宜。

背景技术

现有技术中，针对小面积创伤，创可贴是一种使用最为广泛和常用的创面防护产品，由于其成分中含有一定抗菌成分，因此其主要作用用于预防创面可能面临的感染。由于具有体积小、使用简单、携带方便等优势，因此其也是家庭必备医疗用品之一。

随着创可贴类产品使用范围的扩大，人们发现这类产品在使用时也存在一定局限性，主要表现是：现有常规创可贴产品，主要是利用医用胶带方式粘贴于皮肤表面，但部分人群皮肤由于对于胶带成分过敏，因此无法使用；常规创可贴产品的规格较为统一，针对创面面积较小，针对稍大创面使用时需要使用多个，不够便捷；常规创可贴产品无法适应不同部位（例如关节部位）的创面。针对这些缺陷，人们也开努力开发新的创面用防护产品。

现有技术中，为克服常规创可贴类使用方式的局限性，开发设计了一种液体型创可贴，其使用时可以直接涂抹在创面上通过成膜以对创面进行防护。例如：专利CN105797202.A公开了一种液体创可贴的制备工艺，其主要成分是：聚丙烯酸树脂、丙二醇、乙醇、薄荷脑、邻苯二甲酸酯等成分。该技术路线主要是利用聚丙烯酸酯类材料具有成膜性的特点，加入挥发性的乙醇溶剂溶解，使用邻苯二甲酸酯类和甘油作为增塑剂，加强膜的塑形，添加薄荷脑具有清凉，镇痛的作用。

但针对现有液体型创可贴类产品研究后发现，现有产品存在一些较为明显的技术缺陷，主要是：（1）以聚丙烯酸树脂作为成膜剂时，丙烯酸酯类材料本身十分粘稠，涂抹于伤口后粘性大，触感较差，另外干燥时间较长（大于5min），而未充分干燥时容易造成衣物污染、粘连，，且不不易清洁；（2）而以PVB（聚乙烯醇缩丁醛）和PVP（聚乙烯吡咯烷酮）材料作为成膜剂时，所形成的护膜具有水溶性，遇水后会被溶解，进而失去防护作用，同时成膜时间较久（大于10min）；（3）受限于成膜类成分限制，很多具有抗菌作用的成分无法添加到产品中，使得这类产品不具有长效的抗菌作用，限制了应用效果提升，另外，现有液体型创可贴类产品一般主要用于预防感染，不具有促进伤口愈合的作用，伤口的愈合仍然依靠人体自身的修复作用，因此使得这类产品的应用效果尚有进一步提升空间。由于这些缺陷的存在，因而针对液体型创面用防护类产品仍有进一步改进的必要性。

发明内容

本申请主要目的在于提供一种抗菌液体敷料产品，该产品能够部分程度上克服和解决现有创面用液体型创可贴产品的产品缺陷，从而更好满足人们医疗防护需求。

本申请所采取的技术方案如下。

一种创面用抗菌液体敷料产品，以质量百分比计，该产品包括：3~6.5%的成膜剂、0.1~0.3的抗菌物，其余为挥发剂；

优选组成中，还包括0.55~3.2%的止疼剂、0.5~1.5%的增塑剂、0.5~2%的保湿剂；

所述成膜剂为硝化纤维素；

所述抗菌物为壳聚糖与奥替尼啶盐酸盐包埋物，所述壳聚糖应为水溶性壳聚糖，具体例如为羧化壳聚糖、壳聚糖寡糖、类透明质酸壳聚糖等；

所述止疼剂为：苯甲醇、薄荷油中一种或两种任意比例混合物；

所述增塑剂为：蓖麻油、乙酰柠檬酸三丁酯、聚乙烯醇缩丁醛中一种或几种任意比例混合物；

所述保湿剂为：甘油、丙二醇、山梨醇中一种或几种任意比例混合物；

所述挥发剂为：异丙醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙醚中一种或几种任意比例混合物；优选为异丙醇与乙酸乙酯混合物，具体为：42~58%的异丙醇和28.5~53.35%的乙酸乙酯。

所述创面用抗菌液体敷料产品，以质量百分比计，产品具体配方设计为：

3%成膜剂硝化纤维素，0.1%抗菌物壳聚糖与奥替尼啶盐酸盐包埋物，0.55%止疼剂苯甲醇，0.5%的增塑剂蓖麻油，0.5%的保湿剂甘油；

以42%的异丙醇和53.35%的乙酸乙酯共同作为挥发剂；

或者为：

6.5%成膜剂硝化纤维素，0.3%抗菌物壳聚糖与奥替尼啶盐酸盐包埋物，3.2%止疼剂苯甲醇，1.5%的增塑剂蓖麻油，2.0%的保湿剂甘油；

以58%的异丙醇和28.5%的乙酸乙酯共同作为挥发剂；

或者为：

4.5%成膜剂硝化纤维素，0.2%抗菌物壳聚糖与奥替尼啶盐酸盐包埋物，2.0%止疼剂苯甲醇，1.0%的增塑剂蓖麻油，1.5%的保湿剂甘油；

以50%的异丙醇和40.8%的乙酸乙酯共同作为挥发剂。

所述创面用抗菌液体敷料产品的制备方法，具体包括如下步骤：

（一）制备奥替尼啶盐酸盐载药微球（壳聚糖与奥替尼啶盐酸盐包埋物）

（1）将3.0~5.0g壳寡糖溶于500ml纯化水中，再分别加入3.0~5.0g西黄蓍胶、8.0~10.0g吐温80、0.3~0.5g奥替尼啶盐酸盐，10000rpm均质乳化10min；

（2）将步骤（1）中均质乳化后溶液滴加到壳聚糖醋酸溶液中（0.5g壳聚糖溶于50ml的1.0%质量浓度醋酸溶液中）；

（3）调节步骤（2）中混合液pH=4.0~6.0，50~60℃搅拌反应30min，然后加入交联剂0.1~0.3g交联固化1h~8h，交联固化完成后，调节pH至7.0左右，继续搅拌3h；

所述交联剂为碳化二亚胺盐酸盐（EDC）、二异丙基碳二亚胺（DIC）、二环己基碳二亚胺（DCC）、香草醛等交联材料；

（4）将步骤（3）中反应结束后溶液5000rpm离心30min，使用蒸馏水清洗沉淀，并进行真空冷冻干燥处理，所得即为奥替尼啶盐酸盐载药微球——壳聚糖与奥替尼啶盐酸盐包埋物，包埋物中，壳聚糖与奥替尼啶盐酸盐的质量比例为：1:0.5~1

（二）制备抗菌液体敷料

（1）在搅拌罐中，加入挥发剂（如采用止疼剂，一并加入），然后加入成膜剂，混合均匀并溶胀5~16h左右，确保溶胀充分，

（2）在步骤（1）溶胀后物料中抗菌物（如采用增塑剂、保湿剂，一并加入），50rpm搅拌1~3h，确保混合均匀，最后密封在负压0.06~0.08MPA下抽真空30min，得到无气泡、透明无色粘稠液体即为本申请所提供创面用抗菌液体敷料产品。

与现有技术相比，本申请的主要技术优点体现在如下几个方面：

（1）与现有常规成膜材料相比，本申请以硝化纤维素作为成膜材料，具有易于涂抹、无粘性、成膜速度快（小于1min）等优点，同时所形成的护膜具有牢固、耐水等优点，可对创面形成持久保护；

（2）本申请通过壳聚糖负载替尼啶盐酸盐方式，使得抗菌成分可以缓慢、匀速、长久释放，从而可以达到长效抗菌目的；

（3）壳聚糖作为自然界广泛存在一种多糖类物质，本身即具有促进凝血和伤口愈合的作用；另一方面，伤口自然愈合过程中的渗出液会含有一定生长因子，而通过壳聚糖对这些渗出液的吸收，可以加快促进伤口的愈合。

总体而言，本申请所提供创面用抗菌液体敷料产品，具有较好长效抗菌作用，可以适应不同部位、不同面积的创面使用，同时由于相关制备方法较为成熟，因而具有较好的实用价值和推广应用意义。

具体实施方式

下面结合实施例就本申请所技术方案详细解释如下。在介绍具体实施例前，就下述实施例中所涉及部分物料情况简要介绍说明如下。

实验原料：

硝化纤维素（CAS号：9004-70-0），化学纯（>99%）；山东西亚试剂；

异丙醇（CAS号：67-63-0），医药级；乙酸乙酯（CAS号：141-78-6，医药级；苯甲醇（CAS号：100-51-6），医药级；均为江西阿尔法高科药业有限公司产品；

蓖麻油（CAS号：8001-79-4），医药级；湖南尔康制药股份有限公司；

甘油（CAS号：56-81-5），医药级；江苏泰柯棕化医药公司；

奥替尼啶盐酸盐（CAS号：70775-75-6），医药级；武汉桀升生物科技有限公司；

壳寡糖，又名低聚壳聚糖，是将壳聚糖经过特殊的生物酶技术降解得到的一种聚合度在2-20之间的寡糖产品，分子量≤3200Da，是水溶性较好、自然界中唯一一种带正电荷阳离子碱性氨基低聚糖；下述实施例中所采用壳寡糖为山东卫康生物医药科技有限公司产品。

实施例1

本实施例就本申请所提供创面用抗菌液体敷料产品中所涉及的抗菌物壳聚糖与奥替尼啶盐酸盐包埋物的制备方法简要介绍如下。

（1）将4.0g壳寡糖溶于500ml纯化水中，再分别加入4.0g西黄蓍胶、9.0g吐温80、0.4g奥替尼啶盐酸盐，10000rpm均质乳化10min；

（2）将步骤（1）中均质乳化后溶液滴加到壳聚糖醋酸溶液中（0.5g壳聚糖溶于50ml1.0%醋酸溶液中）；

（3）利用5%醋酸溶液调节步骤（2）中混合液pH=5.0左右，55℃搅拌反应30min，然后加入交联剂0.2g交联固化4h，交联固化完成后，调节pH至7.0左右，继续搅拌3h；

所述交联剂为碳化二亚胺盐酸盐（EDC）；

（4）将步骤（3）中反应结束后溶液5000rpm离心30min，使用蒸馏水清洗沉淀，并进行真空冷冻干燥处理，所得即为奥替尼啶盐酸盐载药微球——壳聚糖与奥替尼啶盐酸盐包埋物，包埋物中，壳聚糖与奥替尼啶盐酸盐的质量比例为1:1。

实施例2~3

以实施例所制备抗菌物为基础，发明人制备了不同配比的创面用抗菌液体敷料产品，具体制备方法简介如下。

（1）在搅拌罐中，加入挥发剂、止疼剂，然后加入成膜剂，混合均匀并溶胀6h左右，确保溶胀充分，

（2）在步骤（1）溶胀后物料中抗菌物、增塑剂、保湿剂，50rpm搅拌2h，确保混合均匀，最后密封在负压0.08MPA下抽真空30min，得到无气泡、透明无色粘稠液体即为本申请所提供创面用抗菌液体敷料产品。

实施例2中，各物料具体配比为：

3%成膜剂硝化纤维素，0.1%抗菌物壳聚糖与奥替尼啶盐酸盐包埋物，0.55%止疼剂苯甲醇，0.5%的增塑剂蓖麻油，0.5%的保湿剂甘油；

以42%的异丙醇和53.35%的乙酸乙酯共同作为挥发剂。

实施例3中，各物料具体配比为：

6.5%成膜剂硝化纤维素，0.3%抗菌物壳聚糖与奥替尼啶盐酸盐包埋物，3.2%止疼剂苯甲醇，1.5%的增塑剂蓖麻油，2.0%的保湿剂甘油；

以58%的异丙醇和28.5%的乙酸乙酯共同作为挥发剂。

实施例4

本实施例所提供创面用抗菌液体敷料产品的制备方法同实施例2仅调整各物料具体配比为：

4.5%成膜剂硝化纤维素，0.2%抗菌物壳聚糖与奥替尼啶盐酸盐包埋物，2.0%止疼剂苯甲醇，1.0%的增塑剂蓖麻油，1.5%的保湿剂甘油；

以50%的异丙醇和40.8%的乙酸乙酯共同作为挥发剂。

对本实施例所提供创面用抗菌液体敷料产品的各项理化性质进行检测，具体检测指标、检测方法及结果如下表所示：

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对上表结果进行分析可以看出：该创面用抗菌液体敷料产品对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌四种菌作用1min时，抑菌率即可达到99%以上，表现出较为迅速的抗菌作用；另一方面，该产品对革兰氏阳性菌、阴性菌和真菌都有很好的抗菌活性，具有较宽泛的抗菌谱，并且不受干扰物（如血液、粘液）影响，因此可较好适用于皮肤黏膜、或者机械系损伤等开放性伤口的抑菌保护；更为重要的是，该创面用抗菌液体敷料产品具有长效抗菌作用（7天），能够持续性防止创面微生物增殖，因而可大幅减少药品更换次数；同时，由于壳聚糖本身具有促进血液凝固的作用，并且通过吸附内源性的生长因子，因此可有效的促进伤口的生长、加速伤口的愈合。

实施例5

在实施例4基础上，为进一步确定抗菌物较优添加比例以及壳聚糖是否包埋奥替尼啶盐酸盐对抗菌持久性是否具有影响，发明人进行了进一步的实验验证，相关实验简要介绍如下。

（一）抗菌物添加比例的确定

参考实施例4中创面用抗菌液体敷料产品的制备方法及比例，分别调整不同抗菌物用量，然后进行抑菌实验。

抗菌物（壳聚糖与奥替尼啶盐酸盐包埋物）添加比例分别（对应调整挥发剂异丙醇用量即可）为：0.01%、0.05%、0.1%、0.2%、0.3%，不同添加量情况下的抑菌结果（成膜7天后进行检测）如下表所示：

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从上表数据可以看出，较低用量情况下不能较好满足持续性抑菌需求，但过高用量情况下也有可能造成耐药性问题，同时也会造成产品成本的提高。综合而言，抗菌物（壳聚糖与奥替尼啶盐酸盐包埋物）浓度为0.2±0.1%是一个较优添加用量。

（二）奥替尼啶盐酸盐是否包埋对抗菌长效性影响

一般而言，随着使用时间的推移，抗菌剂的抗菌作用会逐渐下降。传统的长效抗菌材料，如银离子、纳米银等，不仅抗菌效果较弱，同时由于在用于创面时可能进入到血液循环中，因此在临床中应用范围较为有限。也因此，本申请以奥替尼啶盐酸盐作为主要抗菌成分。但为考察壳聚糖包埋后对其抗菌性能是否具有显著影响，因而仍有必要进行进一步的实验探讨。

参考实施例4的检测方法及创面用抗菌液体敷料产品制备方法，分别以壳聚糖包埋前奥替尼啶盐酸盐和包埋后奥替尼啶盐酸盐作为有效成分（奥替尼啶盐酸盐有效含量相当），对其抗菌长效性进行了检测对比。具体检测结果如下表所示：

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从上表数据可以看出，奥替尼啶盐酸盐包埋前在48h内能够维持50%以上的抑菌效果，但是超过48h后，抑菌效果直线下降，在第五天的时候抑菌没有抑菌作用，分析其主要原因是环境中各种生物或非生物因子逐渐将奥替尼啶盐酸盐进行了代谢降解，从而使其失去抑菌性能；而经过包埋后的奥替尼啶盐酸盐在第七天对四种常见的试验菌种的抑菌率仍为100%，能够达到长效抗菌的目的，分析其主要原因在于，壳聚糖的包埋抵消了部分生物或非生物因子的降解作用，同时使得奥替尼啶盐酸盐形成了一种缓释作用，因而可有效延长其药效时间。

Claims (6)

1.一种创面用抗菌液体敷料产品，其特征在于，以质量百分比计，该产品包括：3~6.5%的成膜剂、0.1~0.3的抗菌物，其余为挥发剂；

所述成膜剂为硝化纤维素；

所述抗菌物为壳聚糖与奥替尼啶盐酸盐包埋物；

所述挥发剂为：异丙醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙醚中一种或几种任意比例混合物。

2.如权利要求1所述创面用抗菌液体敷料产品，其特征在于，该产品组成为：3~6.5%的成膜剂、0.1~0.3的抗菌物，0.55~3.2%的止疼剂、0.5~1.5%的增塑剂、0.5~2%的保湿剂，其余为挥发剂；

所述止疼剂为：苯甲醇、薄荷油中一种或两种任意比例混合物；

所述增塑剂为：蓖麻油、乙酰柠檬酸三丁酯、聚乙烯醇缩丁醛中一种或几种任意比例混合物；

所述保湿剂为：甘油、丙二醇、山梨醇中一种或几种任意比例混合物。

3.如权利要求2所述创面用抗菌液体敷料产品，其特征在于，所述挥发剂为异丙醇与乙酸乙酯混合物，具体为：42~58%的异丙醇和28.5~53.35%的乙酸乙酯。

4.如权利要求3所述创面用抗菌液体敷料产品，其特征在于，以质量百分比计，产品具体配方设计为：

3%成膜剂硝化纤维素，0.1%抗菌物壳聚糖与奥替尼啶盐酸盐包埋物，0.55%止疼剂苯甲醇，0.5%的增塑剂蓖麻油，0.5%的保湿剂甘油；

以42%的异丙醇和53.35%的乙酸乙酯共同作为挥发剂；

或者为：

6.5%成膜剂硝化纤维素，0.3%抗菌物壳聚糖与奥替尼啶盐酸盐包埋物，3.2%止疼剂苯甲醇，1.5%的增塑剂蓖麻油，2.0%的保湿剂甘油；

以58%的异丙醇和28.5%的乙酸乙酯共同作为挥发剂；

或者为：

4.5%成膜剂硝化纤维素，0.2%抗菌物壳聚糖与奥替尼啶盐酸盐包埋物，2.0%止疼剂苯甲醇，1.0%的增塑剂蓖麻油，1.5%的保湿剂甘油；

以50%的异丙醇和40.8%的乙酸乙酯共同作为挥发剂。

5.权利要求1~4任一项所述创面用抗菌液体敷料产品的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：

（一）制备抗菌物壳聚糖与奥替尼啶盐酸盐包埋物

（1）将3.0~5.0g壳寡糖溶于500ml纯化水中，再分别加入3.0~5.0g西黄蓍胶、8.0~10.0g吐温80、0.3~0.5g奥替尼啶盐酸盐，均质乳化；

（2）将步骤（1）中均质乳化后溶液滴加到壳聚糖醋酸溶液中；

（3）调节步骤（2）中混合液pH=4.0~6.0，50~60℃搅拌反应，然后加入交联剂0.1~0.3g交联固化1h~8h；

（4）将步骤（3）中反应结束后溶液离心，清洗沉淀，并进行干燥处理，所得即为奥替尼啶盐酸盐载药微球——壳聚糖与奥替尼啶盐酸盐包埋物，包埋物中，壳聚糖与奥替尼啶盐酸盐的质量比例为：1:0.5~1；

（二）制备抗菌液体敷料

（1）在搅拌罐中，加入挥发剂或者挥发剂和止疼剂，然后加入成膜剂，充分溶胀，

（2）在步骤（1）溶胀后物料中加入抗菌物或者抗菌物、增塑剂和保湿剂，搅拌混合均匀，最后密封抽真空，得到无气泡、透明无色粘稠液体即为本申请所提供创面用抗菌液体敷料产品。

6.如权利要求5所述创面用抗菌液体敷料产品的制备方法，其特征在于，步骤（一）的步骤（3）中，所述交联剂为碳化二亚胺盐酸盐、二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺或香草醛。