CN109280678B - 一种添加硝酸钠提高β-聚苹果酸产量的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种添加硝酸钠提高β‑聚苹果酸产量的制备方法，将出芽短梗霉经种子培养后接种于含有硝酸钠的发酵培养基中发酵培养生产β‑聚苹果酸，发酵培养基中硝酸钠的含量为2‑25g/L；出芽短梗霉(Aureobasidium pullulans)，已保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，菌种编号CGMCC3337。本发明的发酵培养基中增加了硝酸钠，在生产成本没有较大的提高的情况下，使聚苹果酸产量大量提高。

Description

一种添加硝酸钠提高β-聚苹果酸产量的制备方法
技术领域
本发明属于生物发酵工程技术领域，具体涉及一种添加硝酸钠提高β-聚苹果酸产量的制备方法。
背景技术
自高分子材料领域迅速发展以来，到目前已经有半个世纪多的发展历程，实践证明研究高分子材料对科学的进步有巨大的影响，尤其体现在实用价值领域。但是，在当今环境日益恶化的背景下，人们的环保意识逐渐加强，人工合成的高分子材料当中有很大一部分是不能自然降解的，因而不能适应当今社会发展的环保性特点。因此人们开始考虑到高分子材料的降解问题以及对环境污染问题，材料的可降解性成为评定高分子材料能否研发应用的重要指标。人们开始研究新型的可生物降解的高分子材料。功能高分子材料应运而生，它是高分子材料需要在某种特殊的环境中才能发挥作用或者是具有某种特殊的功能。比如，生物医用高分子材料。生物医用高分子材料指的是用在生理系统疾病的诊断、治疗、修复或者代替组织或器官等特殊环境中，用于加强或者恢复生理功能的高分子材料。对于应用到医疗器械领域的生物高分子材料，人们对其性能的要求更加苛刻，要求具有生物相容性、生物功能性以及无毒性。国外对高分子材料应用到医学方面，已有一定的研究成果，如在高效缓释高分子药物、制备医疗用品、人工器官和整形材料等方面都取得了重要成果和巨大的效益。
聚苹果酸（Poly malic acid 或Poly malate,简称为PMLA）是由为唯一单体L—苹果酸聚合形成的水溶性脂肪族聚酯高分子化合物，是出芽短梗霉的主要代谢产物之一。PMLA 有三种结构： α-PMLA、β-PMLA 和 γ-PMLA型，只有β-PMLA存在于生物体内。聚苹果酸作为一种新型生物高分子材料，其具有特殊的立体结构，主链上带有酯键。在聚苹果酸结构中悬挂有可修饰的羧基，可以对其进行修饰或改良得到具有特定功能的衍生物。
研究发现PMLA具有很多良好的性能，例如：生物相容性、高度的水溶性、生物可吸收性、可化学衍生性、可降解性和无免疫原性等，所以这是一种极具应用前景的物质。由PMLA降解得到的小分子L-苹果酸可以参与人体的代谢同时对人体没有任何伤害。PMLA在生物医药领域和生物材料领域都潜在巨大的应用前景，使其成为工业上研究的热点，如苹果酸参与TCA途径；PMLA分子的侧链带有的羧基可修饰性强，可把一些药物分子通过官能团反应引入其聚合物链上，手术中经常用到的缝合线，可以直接用于人体而对人体没有任何毒害作用。聚苹果酸和磺酸基及仲丁基构成的三聚体能够和结合了生长因子的乙酰肝素相结合，这种聚合材料能够刺激骨骼的修复。PMLA作为药物载体用于脑肿瘤及心血管方面的研究已经目前成为热门的研究课题，由于聚苹果酸具有高自发降解速率、无免疫原性及相对较高的溶解性等优良特性，与多糖及多肽类生物高分子材料相比，聚苹果酸作为药物载体更加具有优势。聚苹果酸及其衍生物作为药物载体时，可以通过悬挂羧基或共聚等反应进行调节其结构或组成而实现药物可控释放的目的，因此它们被认为是可以用于生产体内非肠胃部分药物的可控释放的生物高分子载体材料。此外还可用于制备具有生物活性的渗析袋、高分子胶束以及用于受损骨骼的修复等；由于其具有较大的水溶性和保湿性，也可用于化妆产品或者食品包装等行业，同时也可作为吸水的材料使用。随着人们研究的深入，聚苹果酸将会以其巨大的潜力在医药、化妆品、环境治理以及香精香料等领域拥有更广阔的应用前景。
目前，聚苹果酸的生产主要有两种，分别是化学合成法和微生物发酵法，生物途径制备的聚苹果酸主要是通过微生物发酵合成，生物合成聚苹果酸具有突出的优点，通过微生物发酵，产物均为β型、产物分子量高、生产条件温和、生成产物纯度较高。到目前为止，出芽短梗霉发酵生产PMLA时，由于发酵成本较高、产率较低、发酵周期长等，影响了PMLA的开发与利用。
发明内容
本发明是针对现有技术中的发酵成本较高、产率较低不足，提供一种添加硝酸钠提高β-聚苹果酸产量的制备方法。本发明的发酵培养基中增加了硝酸钠，在生产成本没有较大的提高的情况下，使聚苹果酸产量大量提高。
为解决上述问题，本发明采用如下技术方案：
一种添加硝酸钠提高β-聚苹果酸产量的制备方法，将出芽短梗霉经种子培养后接种于含有硝酸钠的发酵培养基中发酵培养生产β-聚苹果酸，所述发酵培养基中硝酸钠的含量为2-25g/L；所述出芽短梗霉(Aureobasidium pullulans)，已保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，菌种编号CGMCC3337。
进一步地，所述发酵培养基组成如下：蔗糖140~180g/L，蛋白胨30~35g/L，KH2PO40.1g/L，MgSO4 0.3g/L，KCl 0.5g/L，MnSO4 0.05g/L，CaCO310~20g/L，NaNO32~30g/L，余量为蒸馏水。
进一步地所述发酵培养基组成如下：蔗糖140~180g/L，蛋白胨30~35g/L，KH2PO40.1g/L，MgSO4 0.3g/L，KCl 0.5g/L，MnSO4 0.05g/L，CaCO310~20g/L，NaNO32g/L。
进一步地所述发酵培养基组成如下：蔗糖140~180g/L，蛋白胨30~35g/L，KH2PO40.1g/L，MgSO4 0.3g/L，KCl 0.5g/L， MnSO4 0.05g/L，CaCO310~20g/L，NaNO310g/L。
进一步地所述发酵培养基组成如下：蔗糖140~180g/L，蛋白胨30~35g/L，KH2PO40.1g/L，MgSO4 0.3g/L，KCl 0.5g/L， MnSO4 0.05g/L，CaCO310~20g/L，NaNO315g/L。
进一步地所述发酵培养基组成如下：蔗糖140~180g/L，蛋白胨30~35g/L，KH2PO4 0.1g/L，MgSO4 0.3g/L，KCl 0.5g/L， MnSO4 0.05g/L，CaCO310~20g/L，NaNO320g/L。
进一步地所述发酵培养基组成如下：蔗糖140~180g/L，蛋白胨30~35g/L，KH2PO40.1g/L，MgSO4 0.3g/L，KCl 0.5g/L， MnSO4 0.05g/L，CaCO310~20g/L，NaNO325g/L。
进一步地所述的种子培养是将出芽短梗霉菌株活化2~3h，然后用无菌生理盐水洗下斜面菌株的孢子，制备孢子悬浮液，按照5%的接种量将孢子悬液转接到含有100ml种子培养基的500ml的挡板瓶中进行培养，培养温度25℃，摇床转速为200r/min，培养时间为40h。
所述种子培养基组成为：蔗糖 120~140g/L，酵母膏3g/L，硫酸铵1g/L，丁二酸2g/L，玉米浆 0.1v/v，K2CO3 0.4g/L，MgSO4 0.1g/L，KH2PO4 0.1g/L，ZnSO4 0.05g/L，其余为蒸馏水。
进一步地所述发酵培养是指接种口在火焰保护下，将所得种子液以10%(v/v)的量接于装有100mL发酵液的500mL挡板瓶中进行发酵培养，发酵周期为144h。
无机氮源相对于有机氮源分子结构简单，质量较稳定，并且可被菌体快速利用。在实验过程中发现有机氮源牛肉膏、酵母膏、胰蛋白胨等有机氮源对出芽短梗霉发酵生产聚苹果酸促进作用不如蛋白胨，在现有的发酵培养基中有机氮源为蛋白胨，有机氮源充分，可以满足菌体对有机氮源的需求。然而无机氮源相对较少，在本发明中通过添加无机氮源硝酸钠使发酵培养基中有足够的无机氮源满足菌体生长所需的合适碳氮比支持菌体的生长代谢，使菌体快速利用，促进菌体生长旺盛。
在本发明中采取的是摇床发酵，不需要考虑在发酵过程中发酵PH、通风量、罐压等发酵因素；且对于结果的分析不仅局限于产量的提高，更注重单位菌体产酸率，在结果中可以看出添加硝酸钠后菌体干重未见大量提高，但聚苹果酸产量提高较多，说明在发酵培养基中添加硝酸钠更有利于菌体的代谢，增强了菌体的代谢途径，促进了菌体大量生产聚苹果酸。
有益效果
1）发酵培养基中加入硝酸钠，聚苹果酸产量大量提高，但生产成本没有较大的提高；
2）通过增加不同浓度硝酸钠，单位菌体产酸率大大提高，产量有了很大的提高。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
（1）种子培养
将出芽短梗霉菌株活化2~3h，然后用无菌生理盐水洗下斜面菌株的孢子，制备孢子悬液。按照5%的接种量将孢子悬液转接到含有100ml种子培养基的500ml的挡板瓶中进行培养，培养温度25℃，摇床转速为200r/min，培养时间为40h。
种子培养基组成为：蔗糖140g/L，酵母膏 3g/L，硫酸铵 1g/L，丁二酸 2g/L，玉米浆 0.1v/v，K2CO3 0.4g/L，MgSO4 0.1g/L，KH2PO41g/L，ZnSO4 0.05g/L，其余为蒸馏水。
（2）发酵培养
接种口在火焰保护下，将所得种子液以10%(v/v)的量接于装有100mL发酵液的500mL挡板瓶中进行发酵培养。转速200r/min，培养温度为25℃，发酵周期为144h。
发酵培养基为：蔗糖180g/L，蛋白胨35g/L，KH2PO40.1g/L，NaNO32g/L，MgSO4 0.3g/L，KCl 0.5g/L，MnSO40.05g/L，其余为蒸馏水。
（3）聚苹果酸的测定
本专利使用高效液相色谱法进行聚苹果酸的含量测定，首先将含有聚苹果酸且去除菌体的发酵液水解，用高效液相色谱法测定其中苹果酸的含量，从而得出聚苹果酸的产量为39.54g/L,菌体干重为40g/L，单位菌体产酸率为0.99g/g。
另外，本申请在发酵过程中由于是摇床发酵，不需要考虑发酵液PH、罐压以及含氧量等发酵因素，只考虑发酵转速、培养温度以及培养周期。
实施例2
（1）种子培养
同实施例1
（2）发酵培养
接种口在火焰保护下，将所得种子液以10%(v/v)的量接于装有100mL发酵液的500mL挡板瓶中进行发酵培养。转速200r/min，培养温度为25℃，发酵周期为144h。
发酵培养基为：蔗糖180g/L，蛋白胨 35g/L，KH2PO4 0.1g/L，NaNO3 10g/L，MgSO40.3g/L，KCl 0.5g/L，MnSO4 0.05g/L，其余为蒸馏水。
（3）聚苹果酸的检测
使用高效液相色谱法进行聚苹果酸的含量测定，测得聚苹果酸的产量为76.86g/L，较实施例1提高94.4%,菌体干重为48.5g/L，单位菌体产酸率为1.58g/g。
实施例3
（1）种子培养
同实施例1
（2）发酵培养
接种口在火焰保护下，将所得种子液以10%(v/v)的量接于装有100mL发酵液的500mL挡板瓶中进行发酵培养。转速200r/min，培养温度为25℃，发酵周期为144h。
发酵培养基为：蔗糖180g/L，蛋白胨 35g/L，KH2PO40.1g/L，NaNO315g/L，MgSO40.3g/L，KCl 0.5g/L，MnSO40.05g/L，其余为蒸馏水。
（3）聚苹果酸的检测
使用高效液相色谱法进行聚苹果酸的含量测定，测得聚苹果酸的产量为104.64g/L，较实施例1提高164.64%，菌体干重为48g/L，单位菌体产酸率为2.18g/g。
实施例4
（1）种子培养
同实施例1
（2）发酵培养
接种口在火焰保护下，将所得种子液以10%(v/v)的量接于装有100mL发酵液的500mL挡板瓶中进行发酵培养。转速200r/min，培养温度为25℃，发酵周期为144h。
发酵培养基为：蔗糖 180g/L，蛋白胨 35g/L，KH2PO4 0.1g/L，NaNO320g/L，MgSO40.3g/L，KCl 0.5g/L，MnSO4 0.05g/L，其余为蒸馏水。
（3）聚苹果酸的检测
使用高效液相色谱法进行聚苹果酸的含量测定，测得聚苹果酸的产量为94.24g/L，较实施例1提高138%，菌体干重为39.5g/L，单位菌体产酸率为2.39g/g。
实施例5
（1）种子培养
同实施例1
（2）发酵培养
接种口在火焰保护下，将所得种子液以10%(v/v)的量接于装有100mL发酵液的500mL挡板瓶中进行发酵培养。转速200r/min，培养温度为25℃，发酵周期为144h。
发酵培养基为：蔗糖 180g/L，蛋白胨35g/L，KH2PO4 0.1g/L，NaNO3 25g/L，MgSO40.3g/L，KCl 0.5g/L，MnSO4 0.05g/L，其余为蒸馏水。
使用高效液相色谱法进行聚苹果酸的含量测定，测得聚苹果酸的产量为53.24g/L，较实施例1提高34.6%，菌体干重为43.5g/L，单位菌体产酸率为1.22g/g。
实施例6
（1）种子培养
同实施例1
（2）发酵培养
接种口在火焰保护下，将所得种子液以10%(v/v)的量接于装有100mL发酵液的500mL挡板瓶中进行发酵培养。转速200r/min，培养温度为25℃，发酵周期为144h。
发酵培养基为：蔗糖180g/L，蛋白胨35g/L，KH2PO40.1g/L，NaNO330g/L，MgSO40.3g/L，KCl 0.5g/L，MnSO40.05g/L，其余为蒸馏水。
使用高效液相色谱法进行聚苹果酸的含量测定，测得聚苹果酸的产量为31.46g/L，较实施例1降低了20.43%，菌体干重为36g/L，单位菌体产酸率为0.87g/g。

Claims (7)

1.一种添加硝酸钠提高β-聚苹果酸产量的方法，其特征是：将出芽短梗霉经种子培养后接种于含有硝酸钠的发酵培养基中发酵培养生产β-聚苹果酸，所述出芽短梗霉(Aureobasidium pullulans)，已保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，菌种编号CGMCC3337；所述发酵培养基组成如下：蔗糖140~180g/L，蛋白胨30~35g/L，KH2PO40.1g/L，MgSO4 0.3g/L，KCl 0.5g/L，MnSO4 0.05g/L，CaCO3 10~20g/L，NaNO3 10~25g/L，余量为蒸馏水。
2.根据权利要求1所述的一种添加硝酸钠提高β-聚苹果酸产量的方法，其特征在于，所述发酵培养基组成如下：蔗糖140~180g/L，蛋白胨30~35g/L，KH2PO4 0.1g/L，MgSO4 0.3g/L，KCl 0.5g/L， MnSO4 0.05g/L，CaCO3 10~20g/L，NaNO310g/L。
3.根据权利要求1所述的一种添加硝酸钠提高β-聚苹果酸产量的方法，其特征在于，所述发酵培养基组成如下：蔗糖140~180g/L，蛋白胨30~35g/L，KH2PO4 0.1g/L，MgSO4 0.3g/L，KCl 0.5g/L， MnSO4 0.05g/L，CaCO3 10~20g/L，NaNO315g/L。
4.根据权利要求1所述的一种添加硝酸钠提高β-聚苹果酸产量的方法，其特征在于，所述发酵培养基组成如下：蔗糖140~180g/L，蛋白胨30~35g/L，KH2PO4 0.1g/L，MgSO4 0.3g/L，KCl 0.5g/L， MnSO4 0.05g/L，CaCO3 10~20g/L，NaNO320g/L。
5.根据权利要求1所述的一种添加硝酸钠提高β-聚苹果酸产量的方法，其特征在于，所述发酵培养基组成如下：蔗糖140~180g/L，蛋白胨30~35g/L，KH2PO4 0.1g/L，MgSO4 0.3g/L，KCl 0.5g/L， MnSO4 0.05g/L，CaCO3 10~20g/L，NaNO3 25g/L。
6.根据权利要求1所述的一种添加硝酸钠提高β-聚苹果酸产量的方法，其特征在于，所述种子培养是将出芽短梗霉菌株活化2~3h，然后用无菌生理盐水洗下斜面菌株的孢子，制备孢子悬浮液，按照5%的接种量将孢子悬液转接到含有100ml种子培养基的500ml的挡板瓶中进行培养，培养温度25℃，摇床转速为200r/min，培养时间为40h；
所述种子培养基组成为：蔗糖 120~140g/L，酵母膏3g/L，硫酸铵1g/L，丁二酸2g/L，玉米浆 0.1v/v，K2CO3 0.4g/L，MgSO40.1g/L，KH2PO4 0.1g/L，ZnSO4 0.05g/L，其余为蒸馏水。
7.根据权利要求1所述的一种添加硝酸钠提高β-聚苹果酸产量的方法，其特征在于，所述发酵培养是指接种口在火焰保护下，将所得种子液以10%(v/v)的量接于装有100mL发酵液的500mL挡板瓶中进行发酵培养，发酵周期为144h。
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