CN109233836B - 量子点荧光微球及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及量子点荧光微球及其制备方法。该制备方法包括以下步骤：采用将油溶性量子点通过配体交换或者包覆双亲性聚合物的方法或者直接在水相中合成的方法制备表面修饰有活性基团的水相量子点；将微球活化，得到具有与活性量子点表面活性基团反应的基团的活性微球；将表面修饰有活性基团的水相量子点和活性微球发生共价键合反应，得到所述量子点荧光微球；其中，所述活性微球具有与所述活性基团反应的基团。上述制备方法通过活性基团与活性微球发生共价键合反应，大大提高了量子点与微球之间的连接稳定性，提高了荧光强度及荧光强度的稳定性，长期保证其满足检测的需求。

Description

量子点荧光微球及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物分子标记技术领域，特别是涉及一种量子点荧光微球及其制备方法。
背景技术
基于荧光微球的液态悬浮芯片技术具有对同一种样品中的多种蛋白、细胞因子等进行同时筛选和定量的能力，在疾病诊断领域具有很高的研究和应用价值。液态悬浮芯片技术的核心是在检测过程具有独特标记信号的编码微球，为了使荧光编码微球能够应用于高通量的多指标检测体系，这要求制备的荧光微球具有高荧光强度、尺寸均一、表面易于功能化、生物相容性好等特点。
目前荧光微球主要使用有机荧光染料制备得到的，该制备方法是将荧光染料通过溶胀进入聚苯乙烯等高分子微球载体，亦或者将有机染料标记在各种微球表面而获得。但有机荧光染料本身易降解、光漂白等缺点，这使得有机荧光染料远远不能满足生物检测的需求。相比于其他发光材料，量子点因具有宽激发谱、窄发射谱、发射波长可通过尺寸调节等优点而被认为是理想的荧光编码材料。现阶段的量子点荧光微球主要将量子点溶胀进入聚合物微球制备得到，但量子点容易从微球内部泄露出来，造成微球自身荧光强弱的变化，也使得溶胀方式制备的量子点荧光微球无法实际运用于生物检测。
发明内容
鉴于上述技术的缺陷，本发明提供一种量子点与微球之间通过共价键合的方式结合在一起，优点在于量子点可以牢靠的固定在微球表面，不会从微球上脱离，从而保证制备的量子点荧光微球自身荧光信号不会发生变化，使得制备的量子点荧光微球具有高荧光强度、高荧光强度稳定性。
也就是说，基于此，有必要提供一种具有高荧光强度、高荧光强度稳定性的量子点荧光微球及其制备方法。
一种量子点荧光微球的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：采用将油溶性量子点通过配体交换或者包覆双亲性聚合物的方法或者直接在水相中合成的方法制备表面修饰有活性基团的水相量子点；
步骤二：将微球活化，得到具有与活性量子点表面活性基团反应的基团的活性微球；
步骤三：将所述表面修饰有活性基团的水相量子点和所述活性微球于溶剂中发生共价键合反应，得到所述量子点荧光微球，其中，所述活性微球具有与所述活性基团反应的基团。
上述制备方法及制得的量子点荧光微球，通过量子点表面活性基团与活性微球发生共价键合反应，大大提高了量子点与微球之间的连接稳定性；量子点可以牢靠的固定在微球表面，不会从微球上脱离，从而保证制备的量子点荧光微球自身荧光信号不会发生变化，使得制备的量子点荧光微球具有高荧光强度、高荧光强度稳定性。
本发明通过研究发现，相比传统的溶胀法荧光微球的制备方法，该制备方法制得的量子点荧光微球具有标记的荧光强度高等优点，非常便于进行荧光编码，避免了传统制备方法制得的荧光编码微球的荧光强度无法满足要求的缺点。
在其中一个实施例中，所述水相量子点表面修饰有羧基、氨基和羟基中的至少一种活性基团；所述活性微球具有羧基、氨基、氯基、环氧基、异氰酸、丁二酸酐基或氯磺酰苯基。
在其中一个实施例中，所述步骤二具体为：将微球与硅烷试剂及溶剂混合进行活化，得到活性微球。
在其中一个实施例中，所述微球为具有磁性或不具磁性的高分子聚合微球、二氧化硅微球。
在其中一个实施例中，所述溶剂为水或盐溶液。
在其中一个实施例中，所述共价键合反应中的所述水相量子点的种类为多种，制得的所述量子点荧光微球为具有多色荧光的量子点荧光微球。
在其中一个实施例中，控制加入的每种活性量子点的质量体积比浓度呈梯度变化，制得的所述量子点荧光微球为具有不同强度的单色或多色荧光的量子点荧光编码微球。
在其中一个实施例中，在所述共价键合反应的步骤之后，还包括进行二氧化硅表面包覆的步骤，制得的所述量子点荧光微球为二氧化硅表面包覆的量子点荧光微球。
针对传统的荧光微球制备方法中荧光淬灭的问题，本发明还提供一种量子点荧光微球的二氧化硅包覆方法，创造性地在荧光微球或荧光编码微球的表面包覆二氧化硅作为保护层，避免量子点暴露在生物、水溶液等样品中而造成荧光淬灭，进一步提高了量子点荧光强度的稳定性，长期保证其满足检测的需求。此外，还有利于再在二氧化硅表面修饰活化，进一步用于不同生物样品的标记。
一种量子点荧光微球的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：采用将油溶性量子点通过配体交换或者包覆双亲性聚合物的方法或者直接在水相中合成的方法制备表面修饰有活性基团的水相量子点；
步骤二：将具有荧光的微球进行二氧化硅包覆后，再进行活化，得到具有与活性量子点表面活性基团反应的基团及荧光的活性荧光微球；
步骤三：将所述表面修饰有活性基团的水相量子点和所述活性荧光微球于溶剂中发生共价键合反应，得到所述量子点荧光微球。
在其中一个实施例中，在所述共价键合反应的步骤之后，还包括进行二氧化硅表面包覆的步骤，制得的所述量子点荧光微球为二氧化硅表面包覆的量子点荧光微球。
一种量子点荧光微球，采用上述任一项所述的量子点荧光微球的制备方法制得。
附图说明
图1为采用实施例26制得的二氧化硅包覆的量子点荧光微球在流式细胞仪中的检测结果。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明一实施方式提供了一种量子点荧光微球及其制备方法。具体地，该量子点荧光微球的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：采用将油溶性量子点通过配体交换或者包覆双亲性聚合物的方法或者直接在水相中合成的方法制备表面修饰有活性基团的水相量子点；
步骤二：将微球活化，得到具有与活性量子点表面活性基团反应的基团的活性微球；
步骤三：将表面修饰有活性基团的水相量子点和活性微球于溶剂中发生共价键合反应，得到所述量子点荧光微球；
其中，活性微球具有与活性基团反应的基团。
上述制备方法制得的量子点荧光微球包括具有活性基团的水相量子点、活性微球，水相量子点通过其表面修饰的活性基团与活性微球共价键合。
上述制备方法及制得的量子点荧光微球，通过活性基团与活性微球发生共价键合反应，大大提高了量子点与微球之间的连接稳定性，提高了荧光强度。量子点可以牢靠的固定在微球表面，不会从微球上脱离，从而保证制备的量子点荧光微球自身荧光信号不会发生变化，使得制备的量子点荧光微球具有高荧光强度、高荧光强度稳定性。
进一步地，水相量子点表面修饰有羧基、氨基和羟基中的至少一种活性基团；活性微球具有羧基、氨基、环氧基团、氯基、异氰酸基、丁二酸酐基、氯磺酰苯基。可理解，当水相量子点表面修饰有羧基时，活性微球具有与活性基团反应的基团，例如氨基、环氧基团，而不为羧基。需要说明的是，常见的能发生共价键合的基团有羧基与氨基、氯基与羟基、氯基与氨基、环氧基与羧基、环氧基与氨基等。
在其中一个实施例中，表面修饰有活性基团的水相量子点中的量子点为球形或类球形的半导体(通常由IIB～VIA或IIIA～VA族元素组成)纳米粒子，包括CdSe、CdS、CdTe、ZnSe、ZnS、ZnTe、CdSe/ZnS、CdSe/CdS、CdSeS/CdS、CdSeS/ZnS、CdZnS/ZnS、CdZnSe/ZnS、CdZnS/CdS、CdZnSe/CdS、CdTe/ZnS、CdTe/CdS、CdSe/CdS/ZnS、CdZnS/CdS/ZnS、CdZnSe/CdS/ZnS、CdSeS/CdS/ZnS、InP、CuInS、InP/ZnS、CuInS/ZnS。其中，优选CdSe/ZnS，荧光发射峰分别为525nm和585nm。
进一步地，表面修饰有活性基团的水相量子点中的量子点为CdSe/ZnS。
可理解，表面修饰有活性基团的水相量子点可通过外购，也可通过自行制备，制备方法有如下多种选择。
在其中一个实施例中，表面修饰有活性基团的水相量子点的制备步骤如下：
将具有羧基、氨基和羟基中的至少一种活性基团及巯基端的亲水性配体与油溶性量子点混合反应进行配体交换，得到表面修饰有活性基团的水相量子点。如此制得的表面修饰有活性基团的水相量子点中的活性基团通过巯基与其量子点的金属原子结合，活性基团暴露在量子点表面，以用于与活性微球共价键合。
进一步地，上述亲水性配体与油溶性量子点混合反应在氯仿和水的混合溶剂中进行。具体地，先将油溶性量子点和氯仿混合摇匀，再依次加入水和亲水性配体，摇匀得到乳液状液体；静置分层，吸出底部无色的氯仿层，保留上清液，根据需要选择是否在上清液中加入氢氧化钠溶液以提高溶解度，得到澄清的溶液，即为上述表面修饰有活性基团的水相量子点。
在另一个实施例中，当水相量子点表面修饰有羧基和羟基中的至少一种活性基团时，表面修饰有活性基团的水相量子点的制备步骤如下：
将具有酸酐的双亲性聚合物或具有酸酐的双亲性聚合物和氨基乙醇两者与油溶性量子点混合反应以进行双亲性聚合物包覆，得到表面修饰有活性基团的水相量子点。
可理解，当不加入氨基乙醇时，制得的是羧基修饰的水相量子点；当同时加入具有酸酐的双亲性聚合物和氨基乙醇两者，制得的是羧基和羟基共同修饰的水相量子点。
进一步地，上述双亲性聚合物或双亲性聚合物和氨基乙醇两者与油溶性量子点混合反应在氯仿有机溶剂中进行。具体地，当不加入氨基乙醇时，可在反应过程中加入氢氧化钠溶液等可溶性氢氧化物，以促进双亲聚合物的酸酐开环，露出羧基；而在加入氨基乙醇时，氨基乙醇同时具有打开酸酐和在水相量子点上引入羟基的作用。
具体地，将双亲性聚合物、油溶性量子点和氯仿混合摇匀，摇匀得到乳液状液体；静置分层，吸出底部无色的氯仿层，保留上清液，即得上述表面修饰有活性基团的水相量子点。
其中，具有酸酐的双亲性聚合物可选自聚马来酸酐或其任意的高级脂肪类聚合物或芳香类聚合物，如聚(苯乙烯-co-马来酸酐)、聚(马来酸酐-alt-1-十八碳烯)、聚马来酸酐十八醇酯、聚马来酸酐十六醇酯、聚马来酸酐十四醇酯、聚马来酸酐十八醇醚、聚马来酸酐十六醇醚、聚马来酸酐十四醇醚、聚马来酸酐十六碳烯、聚马来酸酐十四碳烯、聚(马来酸酐-alt-乙烯)、聚(苯乙烯-alt-马来酸酐)、聚(乙烯基甲醚-co-马来酸酐)、聚(异丁烯-alt-马来酸酐)、聚(乙烯-co-乙酸乙酯)-graft-马来酸酐。其中，优选自聚(苯乙烯-co-马来酸酐)或聚(马来酸酐-alt-1-十八碳烯)。
其中前述的油溶性量子点的配体均可选自油胺、油酸、三辛基氧膦、辛胺、三丁基氧膦、正己基磷酸酯、十四烷基磷酸酯，也包括其他具有氨基或羧基的饱和或不饱和脂肪链、具有磷酸酯基的饱和或不饱和脂肪链。可理解，油溶性量子点可通过自制或外购获得。
在又一个实施例中，表面修饰有活性基团的水相量子点的制备步骤如下：
在水相合成量子点的过程中加入具有羧基、氨基和羟基中的至少一种活性基团及巯基端的亲水性配体，得到表面修饰有活性基团的水相量子点。
进一步地，前述亲水性配体均可选自巯基丙酸、巯基乙酸、巯基丁二酸、巯基乙胺或巯基乙醇中的至少一种。
例如采用水相合成法合成碲化镉量子点，可在氯化镉溶液加入上述亲水性配体，再用氢氧化钠溶液等可溶性氢氧化物调节pH值至9.8，继续搅拌加入碲氢化钠和硼氢钠，然后于100℃采用油浴加热回流7h，即得上述表面修饰有活性基团的水相量子点。
进一步地，微球可为无磁性微球或有磁性微球。进一步地，微球为高分子聚合微球或二氧化硅微球。具体地，高分子聚合微球为聚苯乙烯微球、聚甲基丙烯酸甲酯微球或聚乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚微球。具体地，磁性微球为四氧化三铁微球或三氧化二铁磁性微球。微球的直径为大于1微米，微球可以是单一尺寸，也可以是多个不同尺寸的微球。
可理解，活性微球可以通过自行制备或外购。具体地，可将微球与硅烷试剂及溶剂混合进行活化，得到活性微球；其中，硅烷试剂为羧基硅烷试剂、氨基硅烷试剂、环氧基团硅烷试剂、氯基硅烷试剂、异氰酸基硅烷试剂、丁二酸酐基硅烷试剂、氯磺酰苯基硅烷试剂中的至少一种。
在其中一个实施例中，步骤二活性微球的步骤包括：将微球与硅烷试剂及溶剂混合进行活化，得到活性微球。
进一步地，步骤二中的硅烷试剂具有甲氧基硅烷结构、乙氧基硅烷结构或硅羟基结构。进一步地，该硅烷试剂可为羧基硅烷试剂、氨基硅烷试剂、环氧基硅烷试剂、氯代硅烷试剂、异氰酸硅烷试剂、丁二酸酐基硅烷试剂及氯磺酰苯基硅烷试剂中的至少一种。
更进一步地，羧基硅烷试剂为羧基乙基硅烷三醇钠，氨基硅烷试剂为3-氨基丙基三乙氧基硅烷，环氧基硅烷试剂为3-缩水甘油醚氧基丙基三乙氧基硅烷；氯代硅烷试剂为3-氯丙基三乙氧基硅烷；异氰酸硅烷试剂为异氰酸丙基三乙氧基硅烷；丁二酸酐基硅烷试剂为二氢-3-[3-(三乙氧基硅基)丙基]呋喃-2,5-二酮；氯磺酰苯基硅烷试剂为2-(4-氯磺酰苯基)乙基三甲氧基硅烷。采用上述硅烷试剂无需酸性或碱性条件催化，可在中性条件直接与微球作用活性微球，并在微球表面形成羧基、氨基、环氧基、氯基团、异氰酸基、丁二酸酐基或氯磺酰苯基，此外也避免了这些基团在酸性或碱性条件下开环或水解导致活化效果不佳的问题。
在其中一个实施例中，步骤二中的微球为具有磁性或不具磁性的高分子聚合微球、二氧化硅微球。具体地，高分子聚合微球为聚苯乙烯微球、聚甲基丙烯酸甲酯微球或聚乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚微球。具体地，磁性微球为四氧化三铁微球或三氧化二铁磁性微球。微球可为直径大于1微米的微球。
进一步地，将表面修饰有活性基团的水相量子点和活性微球发生共价键合反应的步骤中的溶剂为水或盐溶液。具体地，该盐溶液可为PB磷酸盐缓冲液、PBS缓冲液、氯化钠、硫酸铵等够解离自由离子的盐溶液。具体地，在一些实施例中可根据需要加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)。
在其中一个实施例中，共价键合反应中的水相量子点的种类为多种，制得的量子点荧光微球为具有多色荧光的量子点荧光微球。
在其中一个实施例中，控制加入的每种活性量子点的质量体积比浓度呈梯度变化，制得的量子点荧光微球为具有不同强度的单色或多色荧光的量子点荧光编码微球。
在其中一个实施例中，在共价键合反应的步骤之后，还包括进行二氧化硅表面包覆的步骤，制得的量子点荧光微球为二氧化硅表面包覆的量子点荧光微球。具体地，进行二氧化硅包覆的步骤包括如下步骤：将表面修饰有活性基团的水相量子点和活性微球发生共价键合反应后的未包覆的量子点荧光微球和乙醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)于20～70℃搅拌0.5～48h后，并加入正硅酸乙酯(TEOS)于20～70℃搅拌0.5～48h，即得到二氧化硅包覆的量子点荧光微球。PVP作为表面活性剂，与二氧化硅和量子点均具有很好的亲和力，有利于二氧化硅包覆。
优选地，二氧化硅包覆反应的温度为30～50℃，搅拌2～4h后，并加入正硅酸乙酯和氨水于30～50℃搅拌2～4h，即得二氧化硅包覆的量子点荧光微球。
针对传统的荧光微球制备方法中荧光淬灭的问题，进一步配合二氧化硅保护，在连接有量子点的微球表面形成保护层，避免量子点暴露在生物、水溶液等样品中而造成荧光减弱，进一步提高了荧光强度及荧光强度的稳定性，长期保证其满足检测的需求。此外，该制备方法还有利于在二氧化硅表面进一步修饰活化，从而进一步用于不同生物样品的标记。上述制备方法简单易操作，无污染成本低，克服了现有荧光染料的制备方法污染严重且成本高的缺点。
本发明还提供了一实施方式的量子点荧光微球的制备方法，与上述制备方法基本相同，不同之处在于步骤二中所采用的微球为具有荧光的微球，这种具有荧光的微球可为上述制备方法制得的量子点荧光微球，也可为通过其他方法制得的具有荧光的微球。然后对该具有荧光的微球二氧化硅包覆后，再进行活化，得到具有与活性量子点表面活性基团反应的基团及荧光的活性荧光微球。接着采用与上述制备方法相同的方法与前述活性荧光微球于溶剂中发生共价键合反应，得到量子点荧光微球。
该制备方法与前述制备方法基本相同，例如，共价键合反应中的水相量子点的种类为多种，制得的量子点荧光微球为具有多色荧光的量子点荧光微球。又如，控制加入的每种活性量子点的质量体积比浓度呈梯度变化，制得的量子点荧光微球为具有不同强度的单色或多色荧光的量子点荧光编码微球。还可在共价键合反应后进一步进行二氧化硅表面包覆，得到更稳定的一种或多种荧光的不同强度编码的量子点荧光编码微球。
本发明还提供了一实施方式的量子点荧光微球，采用上述任一项的量子点荧光微球的制备方法制得。
以下为具体实施例。
实施例1～7为具有活化基团的水相量子点的制备实施例。其中，实施例1～6油溶性量子点CdSe/ZnS发射峰为525nm，实施例7水相合成的CdTe量子点发射峰为585nm。
实施例1
量子点配体交换：在15mL离心管中加入5mg油溶性量子点CdSe/ZnS和2mL氯仿摇匀，然后加入2mL水，最后加入2mL巯基丙酸，涡旋摇匀得到乳液状液体，静置至分层，吸出底部无色的氯仿层，上清加入1M氢氧化钠溶液，直至溶液澄清，即得表面羧基修饰的水相量子点。其中，油溶性量子点是配体为油胺的量子点。
实施例2
量子点配体交换：在15mL离心管中加入5mg油溶性量子点CdSe/ZnS和2mL氯仿摇匀，然后加入2mL水，最后加入2mL巯基乙胺，涡旋摇匀得到乳液状液体，静置至分层，吸出底部无色的氯仿层，即得表面氨基修饰的水相量子点。其中，油溶性量子点是配体为油酸的量子点。
实施例3
量子点配体交换：在15mL离心管中加入5mg油溶性量子点CdSe/ZnS和2mL氯仿摇匀，然后加入2mL水，最后加入2mL巯基乙醇，涡旋摇匀得到乳液状液体，静置至分层，吸出底部无色的氯仿层，即得表面羟基修饰的水相量子点。其中，油溶性量子点是配体为三丁基氧膦的量子点。
实施例4
双亲性聚合物包覆量子点：在15mL离心管中加入5mg油溶性量子点CdSe/ZnS、30mg聚(苯乙烯-co-马来酸酐)(PSMA)和2mL氯仿摇匀，然后加入1M氢氧化钠溶液2mL，涡旋摇匀得到乳液状液体，静置至分层，吸出底部无色的氯仿层，即得表面羧基修饰的水相量子点。其中，油溶性量子点是配体为十四烷基磷酸酯的量子点。
实施例5
双亲性聚合物包覆量子点：在15mL离心管中加入5mg油溶性量子点CdSe/ZnS、30mg聚(苯乙烯-co-马来酸酐)(PSMA)和2mL氯仿摇匀，然后加入2mL氨基乙醇，涡旋摇匀得到乳液状液体，静置至分层，吸出底部无色的氯仿层，即得表面羧基和羟基共同修饰的水相量子点。其中，油溶性量子点是配体为三辛基氧膦的量子点。
实施例6
双亲性聚合物包覆量子点：在15mL离心管中加入5mg油溶性量子点CdSe/ZnS、30mg聚(马来酸酐-alt-1-十八碳烯)(PMAO)和2mL氯仿摇匀，然后加入1M氢氧化钠溶液2mL，涡旋摇匀得到乳液状液体，静置至分层，吸出底部无色的氯仿层，即得表面羧基修饰的水相量子点。其中，油溶性量子点是配体为三辛基氧膦的量子点。
实施例7
水相合成量子点：在2L的三口瓶中加入1500mL 20mM的氯化镉溶液，在不断搅拌下加入6.43g的巯基丁二酸，用5M氢氧化钠将pH值调到9.8，搅拌30min然后加入0.33g的Na2TeO3超声溶解后加入1.50g的NaBH4，搅拌10min，最后在100℃油浴加热回流7个小时，即得表面羧基修饰的水相量子点CdTe。
实施例8～14为制备活性微球的实施例。
实施例8
微球表面活化：在250mL三口烧瓶中加入30mL去离子水、1mL的20mg/mL四氧化三铁磁性微球溶液及1mL羧基硅烷试剂(羧基乙基硅烷三醇钠)，于200rpm的转速和50℃下搅拌24h，即得到羧基修饰的活性微球。四氧化三铁磁性微球的粒径为5微米。
实施例9
微球表面活化：在250mL三口烧瓶中加入30mL去离子水、1mL的20mg/mL四氧化三铁磁性微球溶液及1mL氨基硅烷试剂(3-氨基丙基三乙氧基硅烷)，于200rpm的转速和50℃下搅拌24h，即得到氨基修饰的活性微球。四氧化三铁磁性微球的粒径为5微米。
实施例10
微球表面活化：在250mL三口烧瓶中加入30mL去离子水、1mL的20mg/mL四氧化三铁磁性微球溶液及1mL环氧基硅烷试剂(3-缩水甘油醚氧基丙基三乙氧基硅烷)，于200rpm的转速和50℃下搅拌24h，即得到环氧基修饰的活性微球。四氧化三铁磁性微球的粒径为5微米。
实施例11
微球表面活化：在250mL三口烧瓶中加入30mL去离子水、1mL的20mg/mL四氧化三铁磁性微球溶液及1mL氯基硅烷试剂(3-氯丙基三乙氧基硅烷)，于200rpm的转速和50℃下搅拌24h，即得到氯基修饰的活性微球。四氧化三铁磁性微球的粒径为5微米。
实施例12
微球表面活化：在250mL三口烧瓶中加入30mL去离子水、1mL的20mg/mL四氧化三铁磁性微球溶液及1mL异氰酸基硅烷试剂(异氰酸丙基三乙氧基硅烷)，于200rpm的转速和50℃下搅拌24h，即得到异氰酸基修饰的活性微球。四氧化三铁磁性微球的粒径为5微米。
实施例13
微球表面活化：在250mL三口烧瓶中加入30mL去离子水、1mL的20mg/mL四氧化三铁磁性微球溶液及1mL丁二酸酐基硅烷试剂(二氢-3-[3-(三乙氧基硅基)丙基]呋喃-2,5-二酮)，于200rpm的转速和50℃下搅拌24h，即得到丁二酸酐基修饰的活性微球。四氧化三铁磁性微球的粒径为5微米。
实施例14
微球表面活化：在250mL三口烧瓶中加入30mL去离子水、1mL的20mg/mL四氧化三铁磁性微球溶液及1mL氯磺酰苯基硅烷试剂(2-(4-氯磺酰苯基)乙基三甲氧基硅烷)，于200rpm的转速和50℃下搅拌24h，即得到氯磺酰苯基修饰的活性微球。四氧化三铁磁性微球的粒径为5微米。
实施例15～26为具有活化基团的水相量子点(简称活性量子点)与活性微球共价键合形成未包覆二氧化硅的量子点荧光微球的实施例。其中，具有羧基、氨基、环氧基、氯基、异氰酸基、丁二酸酐基、氯磺酰苯基团得到活性微球分别简称为羧基微球、氨基微球、环氧微球、氯化微球、异氰酸基微球、丁二酸酐基微球、氯磺酰苯基微球。
实施例15
活性量子点与活性微球共价键合：在50mL烧瓶中加入10mL 10mM氯化钠溶液、10mg羧基微球、10mg 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、1mg N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，200rpm，30℃下搅拌1～12h，加入实施例2制得的10mL表面氨基修饰的水相量子点溶液，30℃下在200rpm的转速下搅拌1～12h，即得未包覆二氧化硅的量子点荧光微球。
实施例16
活性量子点与活性微球共价键合：在多个50mL烧瓶中各加入10mL 10mM氯化钠溶液、10mg氨基微球、10mg 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、1mg N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，200rpm，30℃下搅拌1～12h，在各个烧瓶中分别加入实施例1、实施例4～7制得的表面羧基修饰的水相量子点溶液10mL，30℃下在200rpm的转速下搅拌1～12h，即得未包覆二氧化硅的量子点荧光微球。
实施例17
活性量子点与活性微球共价键合：在多个50mL烧瓶中各加入10mL 10mM氯化钠溶液、10mg环氧微球、分别加入实施例1、实施例4～7制得的表面羧基修饰的水相量子点溶液10mL，30℃下在200rpm的转速下搅拌1～12h，即得未包覆二氧化硅的量子点荧光微球。
实施例18
活性量子点与活性微球共价键合：在多个50mL烧瓶中各加入10mL 10mM氯化钠溶液、10mg环氧微球，再在各个烧瓶中分别加入实施例2制得的表面氨基修饰的水相量子点溶液10mL，30℃下在200rpm的转速下搅拌1～12h，即得未包覆二氧化硅的量子点荧光微球。
实施例19
活性量子点与活性微球共价键合：在多个50mL烧瓶中各加入10mL 10mM氯化钠溶液、10mg环氧微球，再在各个烧瓶中分别加入实施例3和实施例5制得的表面羟基修饰的水相量子点溶液10mL，30℃下在200rpm的转速下搅拌1～12h，即得未包覆二氧化硅的量子点荧光微球。
实施例20
活性量子点与活性微球共价键合：在多个50mL烧瓶中各加入10mL 10mM氯化钠溶液、10mg环氧微球，再在各个烧瓶中分别加入实施例3和实施例5制得的表面羟基修饰的水相量子点溶液10mL，30℃下在200rpm的转速下搅拌1～12h，即得未包覆二氧化硅的量子点荧光微球。
实施例21
活性量子点与活性微球共价键合：在多个50mL烧瓶中各加入10mL 10mM氯化钠溶液和10mg氯代微球，再在各个烧瓶中分别加入实施例3和实施例5制得的表面羟基修饰的水相量子点溶液10mL，30℃下在200rpm的转速下搅拌1～12h，即得未包覆二氧化硅的量子点荧光微球。
实施例22
活性量子点与活性微球共价键合：在50mL烧瓶中各加入10mL 10mM氯化钠溶液、10mg氯代微球，再在烧瓶中加入实施例2制得的表面氨基修饰的水相量子点溶液10mL，30℃下在200rpm的转速下搅拌1～12h，即得未包覆二氧化硅的量子点荧光微球。
实施例23
活性量子点与活性微球共价键合：在50mL烧瓶中各加入10mL 10mM氯化钠溶液、10mg异氰酸基微球，再在烧瓶中加入实施例2制得的表面氨基修饰的水相量子点溶液10mL，30℃下在200rpm的转速下搅拌1～12h，即得未包覆二氧化硅的量子点荧光微球。
实施例24
活性量子点与活性微球共价键合：在50mL烧瓶中各加入10mL 10mM氯化钠溶液、10mg丁二酸酐基微球，再在烧瓶中加入实施例2制得的表面氨基修饰的水相量子点溶液10mL，30℃下在200rpm的转速下搅拌1～12h，即得未包覆二氧化硅的量子点荧光微球。
实施例25
活性量子点与活性微球共价键合：在50mL烧瓶中各加入10mL 10mM氯化钠溶液、10mg氯磺酰苯基微球，再在烧瓶中加入实施例2制得的表面氨基修饰的水相量子点溶液10mL，30℃下在200rpm的转速下搅拌1～12h，即得未包覆二氧化硅的量子点荧光微球。
实施例26
活性量子点与活性微球共价键合：在50mL烧瓶中各加入10mL 10mM氯化钠溶液、10mg环氧基微球，再在烧瓶中分别加入实施例1和实施例7制得的表面羧基修饰的水相量子点溶液，30℃下在200rpm的转速下搅拌1～12h，即得同时具有525nm和585nm两种荧光发射峰的未包覆二氧化硅的量子点荧光微球。实施例1和实施例7水相量子点按照不同质量组合，得到525nm和585nm荧光强度不同的编码微球。不同质量体积比组合的525nm和585nm量子点的配比如下：
525nm和585nm量子点按照(8,9)、(7,10)、(10,10)、(80,80)、(8,10)、(6,8)、(4,8)、(3,8)、(6,6)、(10,6)、(10,5)、(8,5)、(6,4)、(7,4)、(6,3)和(5,5)组合，其中525nm和585nm量子点按照(6,6)是指加，525nm量子点溶液ml，加入585nm量子点溶液6ml。
实施例27和实施例28为二氧化硅包覆的量子点荧光微球的制备实施例。
实施例27
包覆二氧化硅：将上述实施例10～15制得的各未包覆二氧化硅的量子点荧光微球分别加入250mL三口烧瓶中，再加入30mL乙醇及10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，于30℃下搅拌2h，并加入1mL正硅酸乙酯TEOS，于200rpm的转速和30℃下搅拌2h，即得到对应的二氧化硅包覆的量子点荧光微球。
实施例28
包覆二氧化硅：将上述实施例10～15制得的各未包覆二氧化硅的量子点荧光微球分别加入250mL三口烧瓶中，再加入30mL正丁醇及10mg聚乙烯亚胺(PEI)，于30℃下搅拌2h，并加入1mL正硅酸乙酯TEOS，于200rpm的转速和30℃下搅拌2h，即得到对应的二氧化硅包覆的量子点荧光微球。
实施例29是将实施例27～28得到的二氧化硅包覆的荧光微球进行表面活化，活化过程参考实施例8～14。
实施例30是将实施例29得到的表面活化的荧光微球与实施例1～7的活性水相量子点进行共价键合，共价键合过程参考实施例15～26。
性能测试
将采用实施例27制得的二氧化硅包覆的量子点荧光微球在流式细胞仪中进行检测，检测结果如附图1所示。
图1的a、c中的横坐标FSC是指待测试微球在流式细胞仪中的前向散射(ForwardScattering)，其直接和微球粒径的相对大小相关，纵坐标FITC或PE表示的是待测试微球通过流式细胞仪采用的通道为FITC或PE，相应测得的对应荧光强度。图1的b、d中的横坐标FITC或PE表示的是待测试微球通过流式细胞仪采用的FITC或PE通道测得的对应荧光强度，纵坐标Count表示的待测微球的分布。
可以看出通过本发明所制得的量子点荧光微球，和已知的溶胀法相比，团簇非常聚集，荧光强度均匀，可用来编码荧光空间较大。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (11)

1.一种量子点荧光微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：采用将油溶性量子点通过配体交换或者包覆双亲性聚合物的方法制备表面修饰有活性基团的水相量子点；
步骤二：将微球活化，得到具有与活性量子点表面活性基团反应的基团的活性微球；
步骤三：将所述表面修饰有活性基团的水相量子点和所述活性微球于溶剂中发生共价键合反应，得到所述量子点荧光微球，其中，所述活性微球具有与所述活性基团反应的基团；
所述水相量子点表面修饰有羧基、氨基和羟基中的至少一种活性基团；所述活性微球具有氯基、环氧基、异氰酸或氯磺酰苯基。
2.如权利要求1所述的量子点荧光微球的制备方法，其特征在于，所述步骤二具体为：将微球与硅烷试剂及溶剂混合进行活化，得到活性微球。
3.如权利要求1所述的量子点荧光微球的制备方法，其特征在于，所述微球为高分子聚合微球或二氧化硅微球。
4.如权利要求1所述的量子点荧光微球的制备方法，其特征在于，所述溶剂为水或盐溶液。
5.如权利要求4所述的量子点荧光微球的制备方法，其特征在于，所述盐溶液为PB磷酸盐缓冲液、PBS缓冲液、氯化钠或硫酸铵。
6.如权利要求1所述的量子点荧光微球的制备方法，其特征在于，所述共价键合反应中的所述水相量子点的种类为多种，制得的所述量子点荧光微球为具有多色荧光的量子点荧光微球。
7.如权利要求1～6任一项所述的量子点荧光微球的制备方法，其特征在于，控制加入的每种活性量子点的质量体积比浓度呈梯度变化，制得的所述量子点荧光微球为具有不同强度的单色或多色荧光的量子点荧光编码微球。
8.如权利要求7所述的量子点荧光微球的制备方法，其特征在于，在所述共价键合反应的步骤之后，还包括进行二氧化硅表面包覆的步骤，制得的所述量子点荧光微球为二氧化硅表面包覆的量子点荧光微球。
9.一种量子点荧光微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：采用将油溶性量子点通过配体交换或者包覆双亲性聚合物的方法制备表面修饰有活性基团的水相量子点；
步骤二：将具有荧光的微球进行二氧化硅包覆后，再进行活化，得到具有与活性量子点表面活性基团反应的基团及荧光的活性荧光微球；
步骤三：将所述表面修饰有活性基团的水相量子点和所述活性荧光微球于溶剂中发生共价键合反应，得到所述量子点荧光微球；
所述水相量子点表面修饰有羧基、氨基和羟基中的至少一种活性基团；所述活性微球具有氯基、环氧基、异氰酸或氯磺酰苯基。
10.如权利要求9所述的量子点荧光微球的制备方法，其特征在于，在所述共价键合反应的步骤之后，还包括进行二氧化硅表面包覆的步骤，制得的所述量子点荧光微球为二氧化硅表面包覆的量子点荧光微球。
11.一种量子点荧光微球，其特征在于，采用权利要求1～8任一项所述的量子点荧光微球的制备方法或权利要求9～10任一项所述的量子点荧光微球的制备方法制得。
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